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Aula 5 – FARMACOLOGIA – IVANA FECHINE Compreende o caminho percorrido pelo medicamento no organismo: Absorção; Distribuição; Metabolismo; Excreção. ABSORÇÃO X ADSORÇÃO Absorção: Adsorção: Transferência de um fármaco do seu local de administração até a corrente sanguínea Para que possam atuar, precisam atingir uma concentração adequada nos tecidos-alvo (membrana plasmática) BIODISPONIBILIDADE Transposição de membrana Biodisponibilidade 100% em fármacos intravasculares (intravenosa e intrarterial não sofrem absorção, vão direto para a corrente sanguínea) A ionização gera perda da dose total administrada A VELOCIDADE E EFICIÊNCIA DA ABSORÇÃO DEPENDEM DE VÁRIOS FATORES: 1. VIA DE ADMINISTRAÇÃO o É a maneira como o medicamento entra em contato com o organismo (porta de entrada), podem ser: TÓPICA ENTERAL PARENTERAL o A escolha da via dependerá das condições do paciente (aceitabilidade/necessidade/ doença) e das características físico-químicas e farmacotécnicas do medicamento ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA (NÃO SOFRE ABSORÇÃO) : VANTAGENS: o Efeito farmacológico imediato o Controle da dose o Admite grandes volumes o Admite fármacos irritantes o Evita metabolismo de primeira passagem DESVANTAGENS: o Uma vez injetado não há como remover o Necessário material esterilizado o Necessário pessoal especializado 2. FORMA FARMACÊUTICA E VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO o Solução > Suspensão > Cápsulas > Comprimidos 3. TAMANHO DAS PARTÍCULAS o Moléculas pequenas transpõe a membrana plasmática mesmo que não tenha lipofilicidade o Quem tem caráter mais aquoso e baixo peso molecular: passam pelas porinas o Polar com massa molecular moderada também passa o Polares, com carga elétrica e massa molecular moderada: NÃO PASSA, moléculas que possuem carga elétrica precisam de proteínas transportadoras. o Alta massa molecular não transpõe membranas. ANTIBIÓTICO COM LEITE: NÃO HÁ ABSORÇÃO: EX.: tetraciclina com leite cálcio absorve na tetracilina formando um quelato molécula muito grande não é absorvível 4. CARGA o Um fármaco atravessa membranas mais facilmente se estiver na forma não ionizada (perca na absorção por conta da ionização perda na biodisponibilidade) 5. pKa – PH o pKa: determinado pela força do ácido ou da base. Quanto mais forte o ácido menor o pKa o pH: potencial hidrogeniônico, que indica a acidez, neutralidade ou alcalinidade de uma solução aquosa EFEITOS DO PH NA ABSORÇÃO DAS DROGAS Os fármacos preferencialmente são ácidos fracos e bases fracas menor ionização menos perda. Essas drogas básicas são mais bem absorvidos em meios básicos, pois a proporção de moléculas ionizadas é baixa. Drogas ácidas são mais bem absorvidas em meios ácidos pois a proporção de moléculas ionizadas é baixa. 6. FATORES FÍSICOS Fluxo sanguíneo no sítio de absorção o Via intra-muscular. o Ex.: O músculo deltoide é muito mais irrigado que o músculo glúteo Absorção maior onde é mais irrigado Área de superfície disponível o Via oral o Maior número de microvilosidades = maior área de superfície entre fármaco e membrana = maior absorção em menor tempo o Tempo de contato: o efeito de motilidade maior absorção 7. OUTROS FATORES a. A gordura lentifica o movimento peristáltico, então quando um fármaco é administrado juntamente com alimentos gordurosos sua absorção ocorrerá mais devagar b. Quando os fármacos são administrados juntamente com líquidos, são absorvidos mais rapidamente c. O leite dificulta a absorção de fármacos que quelatam INTERAÇÃO ENTRE FÁRMACOS E ABSORÇÃO 8. TRÂNSITO INTESTINAL a. Ex.: Anticolinérgico + acetaminofeno (paracetamol) b. Impacto: retardo na absorção do acetaminofeno c. Ex.: Metoclopramida – aumenta a motilidade intestinal maior absorção 9. COMPLEXAÇÃO / QUELAÇÃO a. Ex.: Antiácidos + tetracilinas b. Impacto: complexo tetraciclina + cátios divalentes, formando quelato insolúvel RESUMINDO: QUEM É MELHOR ABSORVIDO? O que apresenta lipossolubilidade: o Apolar o Não-ionizado Baixo peso molecular Um medicamento, uma vez administrado, torna-se disponível na corrente sanguínea, após a absorção. BIODISPONIBILIDADE: Proporção da substância que atinge a circulação sistêmica, após a administração, levando-se em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica. Fenômeno em que uma droga, após a absorção, sai da corrente sanguínea e se dirige ao seu local de ação (biofase). As moléculas dos fármacos são distribuídas para os diferentes compartimentos do corpo. Fatores que influenciam a distribuição: Fluxo sanguíneo Órgãos que possuem uma alta irrigação permitem uma maior e fácil distribuição dos fármacos. Ex.: coração, pulmão, rins Permeabilidade Capilar Tipos de capilares Capilar contínuo Capilar fenestrado Capilar sinusoide Para que um fármaco possa chegar no Sistema Nervoso Central precisam passar pela barreira hematoencefálica, precisam ser pequenos, lipossolúveis e não ionizados. Ligação às proteínas plasmáticas o A principal proteína plasmática é a albumina (ácidos fracos), logo em seguida tem-se as β- globulinas (bases fracas) – Ligação instantânea e reversível das proteínas com os fármacos A medida que a fração do fármaco livre decai, o fármaco ligado se dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como fração constante do fármaco total no plasma. A fração livre quem determina a intensidade do efeito. OBJETIVO: garantir que o fármaco tenha uma concentração constante da distribuição dos fármacos para que a dose absorvida não vá para o tecido-alvo de uma vez só, configurando uma dose de ataque. Além disso, essas proteínas garantem que haja fármaco livre indo para o tecido alvo, ao final dos intervalos de tomada (8h em 8h), sem que zere a distribuição. OBS.: Competição entre fármacos, um fármaco com alta afinidade pela proteína e outro com afinidade baixa o de afinidade baixa será distribuído mais rapidamente. OBS2.: Os fármacos ligados a proteínas estão inativos, apenas a fração livre do fármaco é que se encontra ativa e será distribuída para alcançar o efeito terapêutico. Barreiras biológicas Cérebro Barreira hematoencefálica (bhe) é praticamente impermeável, a não ser por moléculas pequenas, lipossolúveis e não-ionizáveis ou quando acometida por uma inflamação. Bhe: camada contínua de células endoteliais unidas por junções firmes (capilares contínuos). TRATAMENTO DA MENINGITE BACTERIANA = Penicilina intravenosa ao invés de intratecal, por conta da inflamação (desestabilização da bhe). Tecido adiposo = compartimento apolar (correlação com o coeficiente O/A) e suprimento sanguíneo. Placenta – Feto Ocorre predominantemente no fígado no citocromo P450. Citocromo P450: Complexo sistema enzimático constituído por isoformas de monooxigenases, que agem na presença do oxigênio, ferro e NADPH, ocasionando a oxidação da droga. Reações de oxidação, redução, hidrólise, conjugação.... Início da preparação do fármaco para a eliminação. Subdivide-se em: Reações de Fase 1 Organiza-se o fármaco para a sua migração ao tecido alvo. Ativa pró-fármacos O fármaco pode ser inalterado ou inativado (a fração inativada passa direto para a fase 2) Reações de oxidação, redução, hidrólise... Essa fase não é obrigatória, variando de droga para droga. Reações de Fase 2 Obrigatório a todas as drogas “Gancho” para acréscimo de hidroxila Formação de fármacos conjugados, que, via de regra, é inativado. OBS.: - Xenobiótico: Pode ser encontrado num organismo mas não normalmente produzido ou esperado existir nesse organismo. O termo é também aplicado a substâncias presentes em concentrações muito mais elevadas queo nível normal. - Pró-fármacos: fármacos que só serão ativos após o processo de biotransformação. MECANISMO PRÉ-SISTÊMICO (mecanismo de 1ª passagem) Metabolização do fármaco pelo fígado e pela microbiota intestinal, antes que o fármaco chegue à circulação sistêmica. As vias de administração que estão sujeitas a esse efeito são: via oral e via retal (em proporções bem reduzidas). Diminui a biodisponibilidade Os fármacos administrados por via oral são expostos primeiramente ao fígado antes de irem para a grande circulação. Enquanto que os fármacos administrados por via intravenosa caem diretamente na circulação sistêmica. INDUÇÃO ENZIMÁTICA: É a elevação dos níveis de enzimas (como o complexo Citocromo P450) ou da velocidade dos processos enzimáticos, resultantes em um metabolismo acelerado do fármaco. o Ex.: Fenobarbital: um potente indutor que acelera o metabolismo de outro fármacos quando estes são administrados concomitantemente INIBIÇÃO ENZIMÁTICA: Caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformação, resultando em efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de efeitos tóxicos do fármaco. o Ex.: Cloranfenicol e outros antibióticos Passagem do fármaco da circulação sanguínea para o meio externo. Fármaco sai da via de administração circulação sistêmica distribuiçãp para os tecidos age nos tecidos alvos se desliga (quando a ligação é reversível) volta para a corrente sanguínea vias de excreção. VIAS DE EXCREÇÃO: o Renal (urina – principal via) o Biliar(fármacos secretados pelo fígado na bile o ducto biliar desemboca no trato gastrointestinal gerando a excreção nas fezes – isso ocorre com hormônios esteroidais, digoxina e alguns quimioterápicos) o Pulmonar (fármacos voláteis que vão diretamente para o pulmão como bombinha e aerossol, são biotransformados no próprio pulmão e excretado na expiração) o Leite Materno (excreção na amamentação) o Outras vias: suor, lágrimas, sáliva... Fatores que interferem: o LIPOSSOLUBILIDADE: Fármacos com maior permeabilidade tubular são eliminados lentamente. (fármacos lipossolúveis passam pelos glomérulos, vão para os túbulos renais e nos túbulos são reabsorvidos pelas propriedades lipídicas sendo liberados lentamente.) o PH urinário: fármacos básicos são mais facilmente eliminados em urina ácida e vice-versa (ionização menor). Fármacos básicos são mais bem absorvidos em ambientes básicos (para a excreção, ocorre o contrário pois é necessário transformar um fármaco lípidico em aquoso para que possa eliminá-lo na urina – ácido + base = sal – sal é solúvel em água e assim são eliminados). Ex: Para eliminar um fármaco ácido, pode-se utilizar bicarbonato pois com ele há aumento do PH urinário e plasmático, facilitanto a eliminação de ácidos, já que a urina tende a ser alcalina) o Ligação as proteínas plasmáticas (albumina, globulinas): Para que o sangue seja filtrado pelos rins ele passa na arteríola aferente, depois vai para o glomérulo e despejando os produtos da biotransformação dos fármacos, porém os fármacos que ficam ligados nas proteínas não são filtrados nos glomérulos, passando direto e sofrendo excreção tubular. o Dessa forma, o aumento do fluxo sanguíneo, o aumento da taxa de filtração glomerular e a diminuição da ligação as proteínas plasmáticas causam uma excreção mais rápida dos fármacos. MECANISMOS DA ELIMINAÇÃO: 1. Filtração glomerular 2. Reabsorção tubular 3. Secreção tubular COMO OCORRE RESUMIDAMENTE?? A arteríola aferente traz os produtos da biotransformação do fármaco através do sangue, os fármacos que podem ser filtrados (lipofilicidade e baixo peso molecular), passam pelo corpúsculo renal e são filtrados, migrando para o túbulo renal de forma passiva, podendo, Para esses fármacos lipídicos, com baixo peso molecular, há a fase de reabsorção, onde eles podem ser reabsorvidos para que circulem no sangue novamente. Já os fármacos que não podem ser filtrados, passam pela arteríola aferente e caminham lado a lado com o túbulo, até que, de forma ativa, são transportados para os túbulos renais para serem excretados na urina. 1. FILTRAÇÃO GLOMERULAR 20% do fluxo plasmático renal é filtrado no glomérulo Para que essa filtração aconteça é necessário que o fármaco tenha permeabilidade pelos capilares/arteríolas e que possam permear para o corpúsculo renal o Fármacos livres, não ionizados nem carregados Moléculas com peso molecular menor que 20000 und se difundem para o filtrado glomerular (por isso as proteínas plasmáticas acopladas aos fármacos não passam = peso alto) Os capilares glomerulares são impermeáveis à albumina (proteína plasmática com peso de 68000) 2. REABSORÇÃO TUBULAR (difusão passiva através do túbulo renal) Cerca de 99% do fármaco pode ser reabsorvido, dependendo da permeabilidade do túbulo (farmacocinética de cada paciente – Ex.: um idoso com problemas nas funções renais podem ter essa permeabilidade comprometida). Fármacos lipossolúveis são eliminados em pequenas quantidades por conta desse fator de absorção Fármacos polares permanecem no túbulo renal e são excretados Fármacos lipídicos com baixo peso molecular permeiam e fármacos polares hidrossolúveis e com baixo peso molecular (que estejam na forma não ionizada) também permeiam pelos polos aquosos da membrana, mas são facilmente excretados por serem hidrossolúveis (urina). 3. SECREÇÃO TUBULAR Fármacos com alto peso molecular (ou agregados as proteínas plasmáticas) É necessário que os fármacos agregados às proteínas plasmáticas sejam desagregados, pois não pode- se perder proteínas (proteinuria problemas renais) Dois sistemas de transporte ativo: o OAT = transportam fármacos ácidos e contra o gradiente eletroquímico (transporte ativo – gasto energético) (Ex.: ácido salicílico) (transportador aniônico orgânico) o OCT = transportam bases orgânicas à favor do gradiente eletroquímico (catiônico) (sem gasto energético) (Ex.: Morfina) 80% dos fármacos são apresentados aos transportadores por conta de seu tamanho e sua lipofilicidade O USO DOS TRANSPORTADORES É O MECANISMO MAIS EFICAZ PARA ELIMINAR FÁRMACOS. Os fármacos que não permeiam, não agregam nem podem ser transformados em algo compatível com a urina são biotransportados no fígado jogados na bili excretados nas fezes.
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