Antivirais

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Alice Bastos 
Antivirais 
Introdução 
Há cinco classes de fármacos antirretrovirais e cada um 
atinge um dos quatro processos virais; 
As classes de fármacos são: 
→ Inibidores da transcriptase reversa análogos de 
nucleosídeo ou nucleotídeo (ITRNs); 
→ Inibidores da transcriptase reversa não 
análogo de nucleosídeo (ITRNNs); 
→ Inibidores da protease (IP); 
→ Inibidores de entrada; 
→ Inibidores da integrase; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O tratamento inicial preferido é uma associação de dois 
ITRNs com um IPs, um ITRNNs ou um inibidor da 
integrasse; 
A escolha da associação adequada se baseia em: 
→ Evitar o uso de dois fármacos do mesmo 
análogo nucleosídico; 
→ Evitar a sobreposição de toxicidades e 
características genotípicas e fenotípicas do 
vírus; 
→ Considerar os fatores do paciente, como 
sintomas da doença e doenças concomitantes; 
→ Considerar o impacto da interação entre 
fármacos; 
→ Facilitar a adesão ao regime; 
Os objetivos do tratamento são: 
→ Suprimir de forma máxima e durável a 
replicação do RNA HIV; 
→ Restabelecer e preservar a função 
imunológica; 
→ Reduzir a morbidade e a mortalidade 
relacionadas ao HIV; 
→ Melhorar a qualidade de vida. 
ITRNs 
Resumo 
Mecanismo de ação 
Os ITRNs são análogos dos ribosídeos nativos 
(nucleosídeos ou nucleotídeos contendo ribose) 
desprovidos do grupo 3’-hidroxila; 
Dentro das células, os ITRNs são fosforilados por 
enzimas celulares ao análogo trifosfato 
correspondente, que é preferencialmente incorporado 
ao DNA viral pela transcriptase reversa (TR); 
Como o grupo 3’-hidroxila não está presente, não se 
forma a ligação 3’5’-fosfodiéster entre o trifosfato 
nucleosídeo e a cadeia de DNA em formação, 
interrompendo o alongamento do DNA; 
A afinidade dos fármacos por várias células DNA-
polimerases do hospedeiro é menor do que pela TR do 
HIV; 
→ No entanto, a DNA-polimerase mitocondrial 
parece ser suscetível em concentrações 
terapêuticas. 
 
Alice Bastos 
Farmacocinética 
Excreção: principalmente por via renal; 
Todos exigem ajuste da dosagem em caso de 
insuficiência renal; 
→ Exceto o abacavir, que é biotransformado pela 
álcool desidrogenase e pela 
glicuroniltransferase. 
Efeitos adversos 
Muitos efeitos adversos acontecem em decorrência da 
inibição da DNA-polimerase mitocondrial em certos 
tecidos; 
Os didesoxinucleotídeos, como a didanosina e a 
estavudina, têm maior afinidade pela DNA-polimerase 
mitocondrial, causando toxicidades como: 
→ Neuropatia periférica; 
→ Pancreatite; 
→ Lipoatrofia; 
Todos os ITRNs têm sido associados à toxicidade 
hepática potencialmente fatal, caracterizada por: 
→ Acidose lática; 
→ Hepatomegalia com esteatose. 
Interações farmacológicas 
Devido à excreção renal, não há muitas interações com 
fármacos, excetuando a zidovudina e o tenofovir. 
Fármacos 
Zidovudina (azt) 
É aprovada para: 
→ Tratamento da infecção por HIV em crianças e 
adultos; 
→ Prevenir a transmissão perinatal do HIV; 
→ Profilaxia em indivíduos expostos à infecção 
por HIV; 
É bem absorvida após administração oral; 
A penetração na barreira hematencefálica é excelente; 
É glicuronizada pelo fígado e, então, excretada na 
urina; 
Alguns efeitos adversos são: 
→ Cefaleia; 
→ Anemia; 
→ Neutropenia; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Não deve ser administrada junto com estavudina e 
ribavirina, pois também são ativadas pela mesma via 
intracelular. 
Estavudina (d4t) 
É bem absorvida após administração oral; 
Penetra a barreira hematencefálica; 
A maior parte é excretada, inalterada, na urina; 
É uma forte inibidora de enzimas celulares, como as 
DNA-polimerases, reduzindo, assim, a síntese de DNA 
mitocondrial e causando toxicidade; 
Os principais efeitos adversos são: 
→ Neuropatia periférica; 
→ Cefaleia; 
→ Urticária; 
→ Diarreia; 
→ Lipoatrofia. 
Didanosina (ddl) 
Após a entrada da didanosina na célula hospedeira, ela 
é biotransformada em didesoxiadenosina trifosfato 
(ddATP), por meio de uma série de reações que 
envolvem fosforilações e aminações; 
Devido à sua labilidade ácida, a absorçãoé melhor se 
for ingerida em jejum; 
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Também penetra no LCS (em menor extensão do que a 
AZT; 
A pancreatite (que pode ser fatal) é a principal reação 
tóxica e requer monitoração da amilase sérica; 
O paciente também pode apresentar a neuropatia 
periférica; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Devido à semelhança do perfil de efeitos adversos, o 
uso simultâneo com estavudina não é recomendado. 
Tenofovir (tdf) 
É convertido por enzimas celulares em difosfato, um 
inibidor da TR do HIV; 
Tem longa meia vida, permitindo dosificação única por 
dia; 
A maior parte do fármaco é recuperada, inalterada, na 
urina 
Transtornos gastrointestinais são frequentes e incluem 
náusea e timpanismo; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Não deve ser usado com didanosina, devido às 
interações; 
O tenofovir diminui as concentrações de atazanavir, de 
modo que o atazanavir precisa ser reforçado com o 
ritonavir, se estes fármacos foram administrados de 
modo concomitante. 
Lamivudina 
Inibe a TR do HIV, mas não afeta a síntese de DNA 
mitocondrial ou das células precursoras da medulara 
óssea, resultando em menos toxicidade; 
Tem boa biodisponibilidade oral, depende do rim para 
excreção e é bem tolerada. 
Entricitabina 
É um derivado fluorado da lamivudina; 
Inibe a TR do HIV; 
É bem absorvida após administração oral; 
A meia-vida plasmática é de cerca de 10 horas, e a 
meia-vida intracelular é de 39 horas; 
É eliminida, inalterada, na urina; 
Não tem interações significativas com outros fármacos; 
Os efeitos adversos mais comuns são: 
→ Cefaleia; 
→ Diarreia; 
→ Náusea; 
→ Urticária; 
→ Hiperpigmentação das solas dos pés e palmas 
das mãos. 
Abacavir (abc) 
É um análogo de guanosina bem absorvido por via oral; 
É biotransformado a metabólitos inativos pelo álcool 
desidrogenase e pela glicuroniltransferase; 
→ Os metabólitos aparecem na urina; 
Os efeitos adversos podem ser: 
→ Distúrbios gastrointestinais; 
→ Cefaleia; 
→ Vertigem; 
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→ Reação de hipersensibilidade (5%): 
caracterizada por febre, urticária, sintomas 
gastrointestinais, mal-estar e angústia 
respiratória. 
ITRNNs 
São inibidores não competitivos de TR-HIV1, altamente 
seletivos; 
Ligam-se à TR de HIV1, em um local alostérico 
hidrofóbico adjacente ao local ativo, induzindo uma 
modificação de conformação que resulta na inibição da 
enzima; 
Não necessitam de ativação por enzimas celulares. 
Fármacos 
Neviparina (nvp) 
É usada em associação a outros antirretrovirais para o 
tratamento de infecções por HIV, em adultos e 
crianças; 
Devido ao potencial para hepatotoxicidade grave, não 
deve ser iniciada nos seguintes casos: 
→ Mulheres com contagem de células CD4 acima 
de 250/mm3; 
→ Homens com contagem de células CD4 acima 
de 400/mm3; 
Possui natureza lipídica, o que explica sua ampla 
distribuição tissular, incluindo SNC, placenta 
(transferência ao feto) e leite materno; 
Os efeitos adversos mais frequentes são: 
→ Urticária; 
→ Febre; 
→ Cefaleia; 
→ Elevação das transaminases séricas; 
→ Hepatotoxicidade fatal; 
→ Efeitos dermatológicos graves: síndrome de 
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica; 
Um período de adaptação de 14 dias, usando a metade 
da dosagem, é indispensável para reduzir o risco de 
reações epidérmicas graves e hepatotoxicidade. 
 
 
Delavirdina (dlv) 
Não é recomendada como ITRNN preferencial ou como 
alternativa nas normas atuais para HIV, devido a sua 
eficácia antiviral inferior e à dosagem inconveniente 
(3x ao dia). 
Efavirenz (efv) 
É o ITRNN preferido; 
Após a administração oral, ele é bem distribuído, 
inclusive ao SNC; 
Deve ser administrado em jejum para diminuir os 
efeitos adversos no SNC; 
A meia-vida de mais de 40 horas é responsável pela 
recomendação da administração uma vez por dia;A maioria dos efeitos adversos é tolerável e se 
relaciona com o SNC, incluindo: 
→ Tontura; 
→ Cefaleia; 
→ Sonhos vívidos; 
→ Perda de concentração; 
Cerca da metade dos pacientes apresenta esses efeitos 
(citados acima), que normalmente desaparecem em 
poucas semanas; 
Outro efeito adverso comum é a urticária; 
Deve ser evitado em gestantes. 
 
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Etravirina (etr) 
É um ITRNN de segunda geração, ativo contra várias 
cepas de HIV resistentes às ITRNNs de primeira 
geração; 
É indicada para o tratamento da infecção por HIV em 
pacientes resistentes a vários fármacos, tratamento-
experientes, que têm evidências de replicação viral em 
andamento; 
A biodisponibilidade aumenta quando é ingerida com 
alimentos ricos em gordura; 
Embora tenha meia-vida aproximada de 40 horas, são 
indicadas duas doses por dia; 
É excretada, principalmente, nas fezes; 
Urticária é o efeito adverso mais comum. 
Rilpivirina (rpv) 
Está aprovada para o tratamento da infecção por HIV 
em pacientes virgens, em combinação com outros 
antirretrovirais; 
É administrada via oral, uma vez ao dia, junto com 
alimentos, e tem absorção dependente do pH; 
É excretada principalmente nas fezes; 
Efeitos adversos mais comuns são: 
→ Distúrbios depressivos; 
→ Cefaleia; 
→ Insônia; 
→ Urticária. 
Inibidores da protease 
Resumo 
Mecanismo de ação 
Todos os fármacos desse grupo são inibidores 
reversíveis da aspartil protease (retropepsina) HIV, que 
é a enzima viral responsável pela clivagem da 
poliproteína viral em inúmeras enzimas essenciais 
(transcriptase reversa, protease e integrase) e várias 
proteínas estruturais; 
A inibição evita a maturação de partículas virais e 
resulta na produção de vírions não infecciosos. 
Farmacocinética 
A biotransformação é extensa, e poucos dos IPs são 
excretados, inalterados, na urina; 
Não são necessários ajustes de dosagens em casos de 
deficiência renal. 
Efeitos adversos 
Os IPs comumente causam: 
→ Parestesia; 
→ Náusea; 
→ Êmese; 
→ Diarreia; 
→ Distúrbios no metabolismo de glicose e 
lipídeos (diabetes, hipertrigliceridemia e 
hipercolesterolemia); 
A administração crônica resulta em redistribuição de 
gordura, incluindo perda de gordura nas extremidades, 
acúmulo no abdome e base do pescoço (“corcunda de 
búfalo”), e aumento do tórax. 
Fármacos 
Ritonavir (rtv) 
Não é mais empregado como PI isoladamente, mas é 
usado como “reforçador farmacocinético” ou 
“reforçador booster” de outros IPs; 
É um potente inibidor da CYP3A e, simultâneo à sua 
administração (em dosagens baixas), aumenta a 
biodisponibilidade de um segundo IP; 
→ Isso aumenta, com frequência, o intervalo 
entre as dosificações; 
As Cmin mais altas do “IP reforçado” ajudam a evitar o 
desenvolvimento de resistência; 
→ Por isso, os “IPs reforçados” são os fármacos 
preferidos nas normas de tratamento da 
infecção por HIV; 
Os efeitos adversos mais comuns são: 
→ Náusea; 
→ Êmese; 
→ Diarreia; 
→ Cefaleia; 
→ Parestesia circumoral. 
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Saquinavir (sqv) 
Para maximizar a biodisponibilidade, é administrado 
sempre junto a uma dose baixa de ritonavir; 
A eliminação é primariamente por biotransformação 
hepática, seguida por excreção biliar; 
Os efeitos mais adversos são: 
→ Cefaleia; 
→ Fadiga; 
→ Diarreia; 
→ Náusea; 
→ Outros distúrbios GI. 
Indinavir (idv) 
É bem absorvido por via oral; 
Condições gástricas ácidas são necessárias para sua 
absorção, que diminui quando o indinavir é 
administrado com alimento; 
Efeitos adversos: 
→ Sintomas gastrointestinais; 
→ Cefaleia; 
→ Nefrolitíase; 
→ Hiperbilirrubinemia; 
→ Redistribuição de gordura. 
Nelfinavir (nfv) 
É o único IP que não é “reforçado” pelo ritonavir; 
Diarreia é o efeito adverso mais comum. 
Fosamprenavir (fpv) 
É um pró-fármaco biotransformado em amprenavir 
após absorção oral; 
Sua meia-vida plasmática prolongada permite dosificar 
duas vezes por dia; 
→ A coadministração de ritonavir aumenta a 
concentração plasmática de amprenavir e 
diminui a dosagem diária total; 
Efeitos adversos mais comuns: 
→ Náusea; 
→ Êmese; 
→ Diarreia; 
→ Fadiga; 
→ Parestesias; 
→ Cefaleia. 
Lopinavir (lpv/r) 
É um IP alternativo; 
Os efeitos adversos mais comuns são: 
→ Sintomas gastrointestinais; 
→ Hipertrigliceridemia; 
Indutores enzimáticos, bem como a erva-de-são-joão, 
devem ser evitados, pois reduzem a concentração 
plasmática de lopinavir. 
Atazanavir (atv) 
Bem absorvido por via oral, é o IP preferido; 
Sua meia-vida é de cerca de 7 horas, mas pode ser 
administrado uma vez ao dia; 
Alguns efeitos adversos são: 
→ Hiperbilirrubinemia benigna; 
→ Icterícia; 
→ Prolongamento do intervalo PR; 
Comparado aos outros IPs, oferece menor risco de 
hiperlipidemia. 
Tipranavir (tpv) 
É um IP não peptídico que inibe a protease HIV em vírus 
resistentes a outros IPs; 
Tem meia-vida de 6 horas e deve ser dosificado duas 
vezes ao dia, associado ao ritonavir; 
Os efeitos adversos são similares aos de outros IPs, 
com exceção da hepatite grave e fatal, e dos casos 
raros de hemorragia intracranial; 
→ A maioria dos pacientes com esses efeitos 
adversos graves apresentava comorbidade 
subjacente; 
É útil nos regimes de “salvação” em pacientes com 
resistência múltipla. 
Darunavir (drv) 
É um dos IPs preferidos e sempre é administrado junto 
a uma dose baixa de ritonavir; 
Alice Bastos 
Está aprovado para o tratamento inicial de pacientes 
“experientes”, que resistem a outros IPs; 
Os efeitos adversos são similares aos dos outros IPs. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inibidores de entrada 
Enfuvirtida 
É um inibidor de fusão; 
Para que o HIV entre na célula do hospedeiro, ele deve 
fundir sua membrana com a da célula do hospedeiro; 
→ Isso é possibilitado por mudanças na 
conformação da glicoproteína viral 
transmembrana gp41, o que ocorre quando o 
HIV se liga à superfície da célula do hospedeiro; 
A enfuvirtida é um polipeptídeo que se liga à gp41, 
evitando a mudança conformacional; 
Em associação a outros antirretrovirais, é aprovada 
para o tratamento de pacientes “experientes” que 
apresentam evidências de replicação viral, apesar do 
tratamento com antirretroviral; 
É administrada por via subcutânea; 
A maioria dos efeitos adversos se relaciona com a 
injeção: 
→ Dor; 
→ Eritema; 
→ Endurecimento; 
→ Nódulos. 
Maraviroque 
Seu mecanismo de ação é através do bloqueio do 
correceptor CCR5, que atua junto com a gp41, 
facilitando a entrada do HIV através da membrana da 
célula; 
O HIV pode expressar preferência pelo correceptor 
CCR5 ou pelo CXCR4, ou por ambos (dual-trópico); 
→ Por isso, antes de usar o maraviroque, é 
necessário um teste para determinar o 
tropismo viral e diferenciar entre cepas de 
vírus que usam o correceptor CCR5, o 
correceptor CXCR4 ou se é dual; 
Somente as cepas de HIV que usam o correceptor CCR5 
para ter acesso às células são tratadas com 
maraviroque com sucesso; 
É, geralmente, bem tolerado. 
Inibidores da integrase 
Atuam inibindo a inserção do DNA pro-viral no genoma 
da célula hospedeira; 
O centro ativo da enzima integrase se liga ao DNA da 
célula hospedeira e introduz dois cátions metálicos 
divalentes que servem de alvos de quelação para os 
inibidores da integrase; 
→ Quando o inibidor de integrase está presente, 
o centro ativo da enzima é ocupado, e o 
processo de integração é interrompido; 
São, geralmente, bem tolerados, com náusea e diarreia 
como efeitos adversos mais comumente relatados. 
 
Alice Bastos 
Raltegravir 
Em associação a outros antirretrovirais, é aprovado 
para o tratamento de pacientes novos, bem como de 
“experientes”, com evidências de multiplicação viral, 
apesar do tratamento com antirretrovirais em 
andamento; 
É bem tolerado, embora efeitos adversos graves 
tenham sido relatados, como: 
→ Elevação da creatinocinase com dor muscular; 
→ Rabdomiólise;→ Possível depressão com ideias suicidas. 
Elvitegravir 
Atualmente, é a única associação disponível em doses 
fixas em comprimido único contendo: 
→ Tenofovir; 
→ Entricitabina; 
→ Elvitegravir; 
→ Cobicistate; 
O efeito adverso mais comum é a náusea. 
Dolutegravir 
É rapidamente absorvido por administração oral; 
É um inibidor da proteína de transporte renal OTC2 e 
pode resultar em elevação leve, benigna e reversível da 
creatinina sérica; 
Pode ser dosificado uma vez ao dia sem o uso do 
reforçador farmacocinético a pacientes sem resistência 
preexistente a inibidores da integrase. 
Referências 
SHERMAN, E. Antiviróticos. In: WHALEN, K.; FINKEL, R.; 
PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. Ed. Porto 
Alegre: Artmed, 2016. p. 567-585. 
YEH, R. W.; COEN, D. M. Farmacologia das infecções 
virais. In: GOLAN, D. E. Princípios de farmacologia: a 
base fisiopatológica da farmacologia. 3. Ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 1347-1392.