PROBLEMA 16 - Hemofilia

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PROBLEMA 16 – “LAÇOS DE SANGUE”
OBJ 01) REVISAR A CASCATA DE COAGULAÇÃO 
A coagulação é uma série complexa de interações nas quais o sangue perde suas características de fluido, sendo convertido em massa semi-sólida, formando um coágulo irreversível, pela interação do tecido lesado, plaquetas e fibrina. O mecanismo bioquímico da formação do coágulo sangüíneo envolve uma seqüência interações proteína-proteína. Consiste na conversão de uma proteína solúvel do plasma, o fibrinogênio em fibrina, por ação de uma enzima denominada trombina. É uma série de etapas de ativação, seqüenciais, onde o substrato para cada enzima (ou complexo enzimático) é uma pró-enzima que é ativada para atuar na próxima etapa da reação, seqüência de reações freqüentemente denominada “cascata”. 
Existem dois mecanismos relacionados intimamente que, quando estimulados, podem gerar fibrina. O mecanismo intrínseco refere-se a seqüência de reações enzimáticas que se inicia quando o sangue entra em contato com a superfície lesada. O mecanismo extrínseco refere-se à seqüência de reações que ocorrem quando a lesão de um vaso sangüíneo resultando na liberação de fatores teciduais. Estas duas vias convergem para a ativação do fator X na via comum, o que leva, à formação de fibrina.
FATORES DE COAGULAÇÃO 
A coagulação sangüínea é o resultado final de uma série de reações entre várias proteínas plasmáticas, que recebem o nome de fatores de coagulação. Estes são designados, em sua maioria, por algarismos romanos. Para indicar sua forma ativada do fator, acrescenta-se a letra “a” minúscula após o algarismo. 
O número correspondente a cada fator foi designado por ordem que foram descobertos e não reflete na seqüência das reações. Tanto na via extrínseca quanto na via intrínseca os fatores de coagulação desempenham papéis importantes. A maioria consiste em formas inativas de enzimas proteolíticas, e quando ativadas provocam reações sucessivas, em cascata, do processo de coagulação. Os fatores da coagulação podem ser agrupadas da seguinte maneira: 
a) fatores que se modificam durante a coagulação (fatores I, V, VIII e XIII); 
b) fatores do grupo da protrombina (fatores II, VII, IX e X); 
c) fatores do grupo de contato (fatores XI e XII) 
Via extrínseca
 A via extrínseca é o meio pelo qual a substância ativadora da protrombina é gerada em resposta ao contato do sangue com os tecidos extravasculares. Ocorre quando a ativação do fator VII, pelo fator tecidual, produz a ativação do fator X. O tecido traumatizado libera um complexo de vários fatores, denominado fator tecidual ou tromboplastina tecidual. O fator III, o cálcio e fator VII formam um complexo que age enzimaticamente na presença de fosfolipídios para converter o fator X para fator Xa.
Via intrínseca 
A via intrínseca inicia-se pelo contato do sangue com uma superfície diferente do endotélio normal e das células sanguíneas. A sequência de reações enzimáticas produz o coágulo sanguíneo nas diferentes etapas: 
(a) fase de contato; 
(b) a ativação do fator X;
 (c) a formação de trombina; 
(d) a formação de fibrina insolúvel. 
A fase de contato envolve quatro proteínas: fator XII, pré-calicreína, fator XI e cininogênio de alto peso molecular (CAPM). Na presença de CAPM, o fator XI adere à superfície exposta e é ativado pelo fator XIIa ligado à superfície. As perturbações do sangue fazem com que o fator XII converta-se em uma enzima proteolítica (fator XIIa). A calicreína e o cininogênio de alto peso podem modular a ativação do fator XII. Esta lesão resulta na liberação de fosfolipídios plaquetários ou fator 3 plaquetário (FP3). O fator XII ativado atua enzimaticamente sobre o fator XI para ativá-lo, constituindo a segunda etapa da via intrínseca. O fator XI atua sobre o fator IX ativando enzimaticamente. Por sua vez, o fator IXa, ao atuar com o fator VIIIa, fosfolipídios plaquetários e com o FP3, ativa o fato X.
Via comum
 A via comum se inicia com ativação do fator X, pela combinação de várias substâncias, fator III, cálcio, fator VII e fosfolipídios teciduais na via extrínseca e, da mesma forma, o FP3, fator IX e o fator VII na via intrínseca.
 O fator X ativado combina-se com os fosfolipídios teciduais ou com fosfolipídios liberados pelas plaquetas, bem como fator V para formar o complexo denominado ativador de protrombina. A substância ativadora de protrombina inicia a ativação do fator II (protrombina) em fator IIa (trombina), onde a principal ação da trombina é a conversão do fibrinogênio (fator I) em monômeros de fibrina, que são interligados pelo fator XIII ativado, formando polímeros insolúveis de fibrina. A transformação ou “estabilização” da fibrina solúvel em um coágulo de fibrina insolúvel é catalisada pelo fator XIII, na presença de cálcio, onde o fator XIII normalmente circula no plasma sob a forma de proenzima inativa e é convertido em sua forma ativa pela trombina.
OBJ 02) COMPREENDER A HEREDITARIEDADE NA DOENÇA HEMOFÍLICA 
As hemofilias são doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, sendo transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação. No entanto, em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo, fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto. Portanto, nem sempre a historia da presença de outros casos na família e observada, como acontece nos casos chamados esporádicos, ou isolados da doença.
Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. Os defeitos genéticos da hemofilia A compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator VIII.
Aproximadamente 40% dos casos de hemofilia A grave são causados pela inversão do intron 22 do gene do fator VIII. Como o gene do fator IX tem aproximadamente um terço do tamanho do fator VIII, suas mutações genéticas são mais facilmente identificáveis, não havendo relatado nenhuma mutação recorrente como observado para hemofilia A.
Em indivíduos do sexo masculino que não possuam o alelo normal, a deficiência manifesta-se clinicamente como hemofilia. O individuo afetado não ira transmitir a doença aos filhos porque o cromossomo Y e normal. Contudo, todas as suas filhas serão portadoras de um alelo alterado (mulheres portadoras de hemofilia), uma vez que herdam o cromossomo X paterno. A maioria dessas mulheres será clinicamente normal por causa da presença do alelo normal materno. A mulher portadora poderá transmitir a doença para 50% dos seus filhos e o estado de portadora para 50% de suas filhas. As mulheres quando portadoras do gene mutante são habitualmente assintomáticas.
 A proporção com a qual o gene anormal e suprimido pelo alelo normal nas mulheres portadoras de hemofilia varia de acordo com o fenômeno da inativação randômica dos cromossomos X. Isto faz com que as taxas do fator VIII apresentem grandes variações, muitas vezes sobrepondo-se aos valores normais. Os estudos mostram que os ensaios de atividade do fator VIII detectam 35 a 75% das portadoras. Desse modo, a demonstração de níveis plasmáticos subnormais do fator VIII, através dos métodos usuais, sugere fortemente a presença do estado de portadora. Por outro lado, a presença de valores plasmáticos normais não exclui essa condição. Portanto, a quantificação isolada do fator VIII coagulante plasmático não permite fazer o diagnostico preciso da situação de portadora.
Para a ocorrência de mulheres hemofílicas, existem as seguintes possibilidades:
a) a forma mais comum e a observada numa minoria de mulheres heterozigotas, onde a “ lyonização” e extrema, resultando na inativação do alelo normal na maioria das células e, consequentemente, em valores extremamente baixos do fator V III coagulante;
b) resultado da união de um hemofilico com uma mulher portadora, o que e um evento pouco frequente;
c) presenca de um alelo mutante em uma mulher com somente um cromossomo X, como no mosaicismo para a sindrome de Turner (genodpo XX/XO),1,4 e
d) raros casos de hemofilia A transmitida como doença autossômica dominante, decorrente de uma nova mutação,devendo a hemofilia A ser diferenciada da doença de von Willebrand sub tipo 2N.
OBJ 03) ENTENDER A FISIOPATOLOGIA DA HEMOFILIA 
A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B). A prevalência estimada da hemofilia é de aproximadamente um caso em cada 5.000 a 10.000 nascimentos do sexo masculino para a hemofilia A, e de um caso em cada 30.000 a 40.000 nascimentos do sexo masculino para a hemofilia B. A hemofilia A é mais comum que a hemofilia B e representa cerca de 80% dos casos.
· FISIOPATOLOGIA 
A coagulação do sangue normalmente ocorre por meio de uma série de reações enzimáticas. Ambos os fatores VIII e IX são cruciais para a geração de trombina pela via intrínseca de coagulação. Em pacientes com hemofilia, a formação de coágulos ocorre tardiamente como resultado da geração reduzida de trombina. Isso leva à formação de um coágulo instável, que é facilmente deslocado, causando sangramento excessivo.
· TIPOS 
A hemofilia pode ser classificada em dois tipos consoante o fator de coagulação que está afetado.
Hemofilia tipo A – quando o fator de coagulação afetado (em défice ou ausente) é o fator VIII (fator 8). O fator VIII é produzido principalmente no fígado e células endoteliais dos vasos sanguíneos e, após a sua formação, é liberado para a circulação sanguínea e junto ao FvW (von willebrand) plasmático formam um complexo.
Hemofilia tipo B – Classifica-se como hemofilia tipo B, quando o fator de coagulação afetado (em défice ou ausente) é o fator IX (fator 9).
A hemofilia tipo A é mais frequente. Estima-se que cerca de 80 a 85% das pessoas com hemofilia apresentem carência de fator VIII, 15 a 20% apresenta carência de fator IX.
Hemofilia adquirida - é uma condição muito mais rara, com etiologia relacionada a doenças autoimunes, sem padrão de herança genética. Ela resulta do desenvolvimento de auto anticorpos contra fatores de coagulação, mais comumente o fator VIII. A causa da hemofilia adquirida é desconhecida; no entanto, ela pode ocorrer em associação a doenças autoimunes, malignidades e gamopatias monoclonais. A hemofilia adquirida ocorre mais comumente no pós-parto e em idosos
· MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A apresentação clínica das hemofilias A e B é semelhante, caracterizada por sangramentos intra-articulares (hemartroses), hemorragias musculares ou em outros tecidos ou cavidades. As hemartroses afetam mais frequentemente as articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxofemoral. 
Os episódios hemorrágicos podem surgir espontaneamente ou após traumas e variam de acordo com a atividade residual coagulante do fator VIII ou fator IX, que determina a classificação da gravidade da hemofilia:
· Hemofilia grave: significa que há muito pouco ou nada de atividade do fator no sangue (até 1%). O sangramento pode ocorrer em qualquer local do organismo, de forma espontânea ou após mínimos traumas, ou ainda em cirurgias ou extrações dentárias. Os pacientes com deficiências graves apresentam manifestações hemorrágicas de repetição e hermatroses graves, as quais, quando não tratadas adequadamente, evoluem para artropatias crônicas e incapacitantes. Esses pacientes estão sujeitos a hemorragias graves, que podem comprometer órgãos vitais.
· Hemofilia moderada: significa que há um pouco de atividade do fator no sangue (entre 1 e 5%). O sangramento surge após traumas, mesmo de pequenas intensidades, cirurgias ou extrações dentarias. Na hemofilia moderada, os hematomas e hemartroses nem sempre estão associados a traumatismos evidentes. Embora essas ultimas manifestações não sejam tão intensas quanto na hemofilia grave, se não tratadas adequadamente poderão evoluir com instabilidade articular, resultando em sangramentos importantes e frequentes, fazendo com que a doença se expresse de maneira mais grave do que poderia indicar o nível plasmático do fator deficiente.
· Hemofilia leve: significa que há de 5 a 25% de atividade do fator no sangue. Nas formas leves de hemofilia, o sangramento somente ocorre apos traumas ou cirurgias, porem podem apresenta hemartroses espontaneas, especialmente em articulacoes onde previamente ocorreu hemorragia pos-traumatica não tratada corretamente. Muitas vezes, essa forma de hemofilia e diagnosticada somente na idade adulta. Quando o nivel plasmatico do fator deficiente e superior a 40% não ha manifestacoes hemorragicas.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS MAIS COMUNS
· Hermatroses 
As hemartroses (presença de hemorragia no espaço intra-articular) constituem as manifestações hemorrágicas mais comuns dos hemofílicos, principalmente na forma grave. As articulações mais acometidas são os joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos. 
As hemartroses agudas produzem uma sensação de formigamento ou queimação, seguida pelo início de dor intensa e edema. Ao exame físico, a articulação está edemaciada, quente e dolorosa à palpação, com eritema da pele sobrejacente. A mobilidade articular é comprometida pela dor e rigidez, e a articulação geralmente é mantida em uma posição flexionada.
Se não tratadas podem acarretar em: hipertrofia sinovial crônica e acabam danificando a cartilagem subjacente, com formação subsequente de cistos ósseos subcondrais , erosão óssea e contraturas de flexão. Forças mecânicas anormais pela sustentação de carga podem produzir subluxação, mau alinhamento, perda da mobilidade e deformidades permanentes nos membros inferiores. 
· Hematomas 
Os hematomas musculares constituem a segunda causa mais comum de sangramento em pacientes hemofílicos graves, podendo ocorrer espontaneamente ou após pequenos traumatismos. Quando pequenos e superficiais, os hematomas são autolimitados e não apresentam maior significado clínico, exceto o desconforto local. Contudo, em pacientes com hemofilia grave eles podem aumentar progressivamente e dissecar em todas as direções, acarretando consequências muito sérias, devido à compressão de estruturas nobres.
Os hematomas, quando não tratados adequadamente, podem resultar em organização fibrosa, com contratura muscular e podem comprometer a função sensitiva e/ou motora e a circulação arterial quando aprisionam e comprimem estruturas vitais e compartimentos fasciais fechados.
 A última ocorrência, denominada síndrome compartimental, apresenta-se com o início rápido de inchaço e dor importante em uma extremidade, não aliviada pelo fator infusão padrão e analgésicos. Isso é considerada uma emergência médica e pode exigir fasciotomia para preservar o tecido e fornecer alívio da dor. 
Os hematomas retroperitoneais podem ser confundidos clinicamente com apendicite ou hemorragias no quadril, e deve ser suspeitado em um paciente que apresenta-se ao exame físico arqueado sendo incapaz de ficar ereto devido à dor da extensão muscular na presença de hematoma. A menos que esses episódios hemorrágicos sejam tratados imediata e agressivamente, as deformidades anatômicas permanentes, como contraturas de flexão, danos nos nervos ou formação de pseudotumores (hematomas expansivos que erodem e destroem estruturas esqueléticas adjacentes) podem ocorrer.
 Os sangramentos de membranas mucosas são muito comuns e podem ser excessivos pela degradação dos coágulos de fibrina pelas enzimas fibrinolíticas contidas nas secreções. A hemorragia envolvendo a língua ou o espaço retrofaríngeo pode produzir rapidamente um comprometimento das vias aéreas com risco de vida.
· Hematúria 
A hematúria é uma manifestação comum, ocorrendo em 2/3 dos hemofílicos, em geral após os 12 anos de
idade. Sua intensidade é variável, desde leve alteração da coloração urinária à hematúria franca, com eliminação de coágulos. Em geral, a hematúria não se associa a alterações do sistema geniturinário, mas, se é persistente e, principalmente, pós-traumática, deve ser investigada.
 Usualmente a hematúria é autolimitada, podendo persistir por dias a semanas, independentemente do tratamento de substituição com concentradode fator. Aparentemente, a presença de hematúria de repetição não leva à alteração significante da função renal, a longo prazo.
· Sangramento Gastrintestinal
A presença de sangramento gastrintestinal, na forma de hematêmese (vomito com sangue) e/ou melena (fezes que contem sangue na sua composição) , não é incomum. Na maioria dos casos em que o sangramento é persistente, ou recorrente, existe uma lesão anatômica, mais comumente gastrite ou úlcera péptica, que é dez vezes mais frequente na população hemofílica, porém, em razão das hepatites crônicas secundárias ao vírus C, a presença de varizes de esôfago deve ser investigada.
· Sangramento no sistema nervoso central 
O sangramento intracraniano é o evento hemorrágico mais perigoso para o paciente hemofílico, ocorrendo após traumatismos ou espontaneamente. Pode ocorrer em qualquer faixa etária, no entanto a prevalência do sangramento intracraniano apresenta dois picos, na infância, sobretudo em recém-nascidos, e após os 50 anos de idade.
 Os sintomas comumente surgem logo após o evento traumático, mas às vezes podem aparecer depois de dias ou semanas, principalmente nos hematomas subdurais. Todo hemofílico com cefaleia não habitual, especialmente se intensa ou com duração superior a 4 horas, deve ser investigado quanto à presença de sangramento intracraniano e, na sua suspeita, deve ser imediatamente tratado com reposição de fator seguido de avaliação com tomografia computadorizada. 
Defeitos neuromusculares, distúrbios convulsivos e déficits intelectuais podem ocorrer em seguida ao episodio de sangramento.
· FATORES DE RISCO
1. Historia familiar de hemofilia (hemofilia congênita) 
Mutações genéticas específicas são causais na hemofilia congênita. Dois terços dos pacientes têm uma história familiar de hemofilia. Nos pacientes sem uma história familiar, o status de portador da mãe deve ser determinado por teste molecular para facilitar o aconselhamento.
2. Sexo masculino (hemofilia congênita)
A hemofilia congênita tem um padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X. Meninos e homens são afetados quase que exclusivamente, em razão do padrão de herança ligada ao cromossomo X. 
Portadoras do sexo feminino podem ter níveis de fator coagulação na faixa de hemofilia e necessitam de manejo adequado da hemofilia. Há casos raros de meninas e mulheres com hemofilia grave.
3. >60 anos de idade (hemofilia adquirida) 
Embora a hemofilia geralmente seja um distúrbio hereditário, uma forma adquirida muito mais rara pode ocorrer. A hemofilia adquirida geralmente ocorre em idosos, deve se suspeitar e investigar em adultos mais velhos que apresentam tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado e/ou novos sintomas de sangramento.
4. Doenças autoimunes, doenças inflamatória intestinal, diabetes, hepatite, gestação, pós-parto ou neoplasia maligna (hemofilia adquirida) 
A ocorrência ocasional na gestação e no período pós-parto pode ser responsável por um pequeno pico de incidência na faixa etária de 20 a 30 anos de idade.
ARTIGO 
Esse artigo traz uma abordagem bem ampla acerca das Hemofilias, falando um pouco sobre o que é essa patologia e quais são seus tipos, além de abordar sobre a sua incidência, em que não há variação entre os grupos étnicos e é de aproximadamente 1:10.000 e 1:40.000 a 50.000 nascimentos masculinos.
Aborda também sobre a fisiologia da coagulação abordando as etapas do processo da hemostasia, abordando a participação dos fatores de coagulação e dando ênfase a aqueles envolvidos na hemofilia (hemofilia a: fator VIII e hemofilia b: fator IX).Além disso ele fala sobre a genética envolvida nessa doença, bem como da transmissão nesse contexto.
Trás a classificação das hemofilias quando ao seu grau de severidade: grave, moderada e leve e aborda as manifestações cínicas: hemartroses, hematomas, hemorragias (Podem ocorrer hemorragias sob a forma de hematúria, epistaxe, melena/hematêmese, sangramentos retroperitoniais) e por fim aborda o diagnostico (clinico, laboratorial) e o tratamento que é realizado através da reposição dos fatores deficientes