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Farmacotécnica I – Aula 5 Corantes, edulcorantes e flavorizantes • Corantes → Conceitos: - Corantes: De acordo com a 6ª edição da Farmacopeia Brasileira, o corante pode ser definido como qualquer composto orgânico ou inorgânico, natural ou sintético que, independentemente de possuir ou não atividade farmacológica é adicionado aos medicamentos, alimentos, cosméticos ou correlatos com a finalidade única de corá- los ou de alterar sua cor original. → Substâncias corantes, por que utilizar? Os corantes têm como função melhorar a aceitação do medicamento e adesão ao tratamento por parte do paciente, este pode ser um produto oral, como o corante ou pigmento combinado com flavorizante e possui tonalidades semelhantes às da pele podem ser adicionadas em preparações tópicas. Algumas empresas utilizam para identificar diferentes concentrações durante produção e distribuição, ou seja, alguns medicamentos semelhantes podem possuir diferentes tonalidades que tem como função destacar a diferença na concentração, então muitos pacientes se baseiam nas colorações para reconhecer o medicamento prescrito e a dosagem adequada. Além disso, em combinação com os agentes aromatizantes, podem ser usados para mascarar o sabor de componentes desagradáveis de um produto farmacêutico. • Classificação das substâncias corantes As substâncias corantes podem ser classificadas como pigmentos ou como corantes propriamente ditos, em que no caso dos pigmentos, é possível utilizar de opacificantes, que constituem um subtipo da classificação. As principais diferenças estão relacionadas ao tamanho das partículas e da solubilidade no meio em que são inseridos. Como visto acima, os corantes possuem partículas menores e que são caracterizadas como solúveis em água e, portanto, são utilizados em soluções, além disso, os corantes apresentam menor estabilidade química e térmica que os pigmentos. Em contrapartida, os pigmentos se apresentam em partículas maiores, sendo insolúveis em água e portanto, são utilizados em suspensões, possuindo a característica de maior estabilidade química e térmica quando comparado aos corantes. Pode-se caracterizar por um ponto de vista farmacêutico, os corantes são solúveis em solventes farmacêuticos, normalmente em água, álcool ou propilenoglicol, conferindo à solução, cor límpida (transparente) às preparações farmacêuticas, geralmente líquidas. Já os pigmentos são destacados como substâncias insolúveis em solventes farmacêuticos, apresentadas em pequenas partículas que conferem cor opaca às preparações farmacêuticas. → Opacificantes: Estes são substâncias insolúveis, portanto, se trata de um subtipo especial dos pigmentos, que conferem às preparações cor branca opaca. Os opacificantes são muito utilizados no revestimento de comprimidos para prevenir a fotodegradação de seus componentes (princípio ativo) sensíveis à luz, ou ainda, para obter invólucros de cápsulas opacos. Além disso, estes podem ser usados isoladamente ou em combinação com corante ou com outro pigmento. Como exemplo de opacificantes podemos citar o dióxido de titânio. → Solubilidade ou insolubilidade dos corantes e pigmentos: A explicação para o fato de determinado corante ou pigmento é solúvel ou insolúvel se deve a presença de certos grupos químicos na estrutura do composto, estes são capazes de influenciar diretamente na solubilidade das espécies. Corantes são, na sua maioria, de origem sintética e podem ser classificados em um dos sete grupos químicos abaixo, juntamente com o grupo nitro. Grupo indigoide Grupo xantina Grupo azo Grupo trifenilmetano Grupo quinolona Grupo antraquinona • Corantes orgânicos sintéticos e sua classificação Os corantes geralmente são classificados como corantes azoicos e não azoicos, em que os corantes azoicos podem ser caracterizados por serem os que contêm grupamentos -N=N-, já os não azoicos, pertencem a uma ampla variedade de classes químicas. Os primeiros corantes azoicos foram obtidos a partir da anilina, extraída do coaltar e como exemplos mais atuais, podem ser citados o amaranto (Vermelho FD&C No.2), o Amaranto Crepúsculo (Amarelo FD&C No.6), Azorrubina (Vermelho Carmoisina), Ponceau 4R, Vermelho 40 e a Tartrazina (Amarelo FD&C No.5). Na figura anterior, podemos ver algumas estruturas químicas de corantes descritos como Azo, são eles (a) amaranto Tartrazina, (b) amarelo crepúsculo e (c) vermelho amaranto. Já os corantes não azoicos são caracterizados como de uso mais frequente e os corantes não-azoicos mais conhecidos são a eritrosina, o índigo carmim e o amarelo de quinolina (ou quinoleína), evidenciados na porção inferior. Já a estrutura acima representa, como citado anteriormente, um corante não-azoico chamado índigo carmim. • Corantes orgânicos naturais Como corantes orgânicos naturais, é possível citar a curcumina, a riboflavina, a cochonilha – ácido carmínico extraída de insetos – clorofila, caramelo, carotenoides (alfa, beta e gama-caroteno, bixina, norbixina, capsantina, capsorubina e licopeno). Bem como as xantofilas (flavoxantina, luteína, criptoxantina, rubixantina, violoxantina, rodoxantina e cantaxantina), as antocianinas (pelargonidina, ciandina, peonidina, delfinidina, peutnidina e malvidina) e o vermelho de beterraba (betanina). → Cor das substâncias corantes A coloração das substâncias se deve aos grupos cromóforos, que são grupos insaturados presentes na molécula, como exemplificado a seguir. Grupo cromóforo Estrutura presente na molécula Azo -N=N- Nitroso -N=O Nitro -NO2 Azoxi -N=N(O)- Carbonil -C=O Etileno -C=C- Além dos citados acima, também se tem os grupos auxocromos, palavra derivada do grego que associa as palavras aumenta com cor, e que se caracteriza por serem grupos químicos que podem alterar a cor ou a sua intensidade. Esses grupos possuem estruturas como ácidos (-COOH, -OH e -SO3H) e, também podem ser básicos (-NHR, NR2 e NH2). É importante salientar que os grupos auxocromos podem ser conjugar com os cromóforos e alterar a cor, intensidade e outros fatores da substância, como abaixo. • Substâncias corantes inorgânicas São descritas como os pigmentos e opacificantes, em que os mais utilizados são o óxido de ferro, podendo este ser na coloração vermelha, amarela e preta. Um outro exemplo é o Dióxido de titânio, que é empregado para prevenir a fotodegradação de componentes da formulação sensíveis à luz, existem outros opacificantes menos utilizados como o carbonato de cálcio, o alumínio, a prata e ouro. → Classificação de Corantes FDA 1) Corantes designados como FD&C - podem ser empregados em alimentos, medicamentos e cosméticos; 2) Corantes designados como D&C - são autorizados para uso em medicamentos e cosméticos; 3) Corantes D&C de uso externo - apresentam emprego restrito aos medicamentos e cosméticos aplicados externamente. • Substâncias corantes e suas características Os corantes não devem ser empregados para disfarçar a qualidade insatisfatória do produto, nem serem tóxicos, bem como não devem ser adicionados em preparações injetáveis ou oftálmicas, além disso, aspectos legais fazem com que seja necessária a atualização nas mudanças na legislação. Essas substâncias podem ser afetadas por variações de pH e são instáveis em relação a reações de oxidação e redução, isto porque estas conduzem a alteração de sua solubilidade, afetam ou destroem a cor da preparação. RDC 79/2000 Anexo III apresenta uma lista de substâncias corantes permitidas para produtos de higiene pessoal, cosméticos e perfumes. Volume I da Farmacopeia Brasileira. • Flavorizantes São substâncias usadas para conferir sabor e odor agradáveis às preparações farmacêuticas e cosméticas. Além de serem muito utilizadas na área alimentícia. Se trata de uma propriedadede difícil definição e quantificação, pois engloba diversas sensações variadas, sendo estas o sabor, odor, tato, visão e até audição, isto porque a língua humana possui mais de 10000 papilas gustativas e por isso, uma sensação única como o sabor é de difícil descrição. Cada pessoa pode sentir os quatro sabores primários, e que por isso, nem todos podem descrever o gosto ou sabor de maneira individual. → Por que utilizar um flavorizante? Estes são adicionados às preparações orais para melhorar a aceitação do medicamento pelo paciente e por isso, a seleção do flavorizante é de suma importância para a adesão do paciente ao tratamento, principalmente porque melhoram a palatabilidade ou mascaram o sabor desagradável dos fármacos, contudo, é importante verificar sempre as possíveis alergias que podem ser causadas pelo uso de tais substâncias. É muito importante a preferência do paciente, então sempre que possível este deve ser consultado quanto a seleção do flavorizante, tais preferências estão geralmente relacionadas a idade e a questões pessoais. Até porque seguindo um sentido lógico, de que adianta o flavorizante mascarar o sabor de um fármaco de gosto desagradável se o paciente que usará o medicamento não se identificar com o sabor definido para o medicamento. Os sabores primários geralmente estão associados a algumas características de certos compostos químicos presentes nas estruturas relacionadas, como por exemplo o sabor azedo que é justificado pela presença de íons H+ e que geralmente estão presentes em ácidos ou fenóis e em substâncias solúveis, além destes citados anteriormente, o sabor azedo também marca presença em substâncias como taninos e lactonas. A presença de insaturações em moléculas de compostos orgânicos é um forte indicativo de que algumas substâncias também possam apresentar sabor azedo. Já o sabor salgado geralmente é justificado pela presença de compostos inorgânicos de baixa massa molecular como o cloreto de sódio e o cloreto de amônio. O sabor amargo é gerado quando um dos íons que compõe o sal apresenta elevada massa molecular e então, quase sempre nessas condições o sabor é amargo, como o que acontece no cloridrato de difenidramina e em bases livres e amidas, como a cafeína, anfetamina e codeína. O sabor doce é associado com mais frequência à presença de compostos poli-hidroxilados de baixa massa molecular, como por exemplo a sacarose, sorbitol e manitol, em que outros grupamentos também podem ser responsáveis pele característica adocicada, como a imidas – sacarina, as combinações de aminoácidos – aspartame e açúcares clorinatados – sucralose. → Métodos para melhorar o sabor de preparações de uso oral: 1) Mistura: misturas de flavorizantes que produzem melhoria de sabor, em que o flavorizante usado se misture ou que possa ser associado ao sabor do fármaco. Por exemplo, um fármaco azedo é associado ao flavorizante cítrico ou frutal junto com um evaporante responsável por melhorar o aspecto e gosto, já no caso de um fármaco antiácidos são associados ao sabor de mental, o sabor amargo é melhorado com flavorizante salgado ou doce. 2) Mascaramento: envolve a escolha de um sabor mais intenso e duradouro que o do fármaco. Se usa hortelã-pimenta, salicilato de metila e o alcaçuz de sabor doce. 3) Métodos físicos: pode-se tornar o fármaco insolúvel (alterações no pH, em solventes ou nos reagentes geram tal efeito), realizar a emulsificação de fármacos oleosos (melhorar a palatabilidade) ou o uso de veículos viscosos (reduz o contato com as papilas). 4) Métodos químicos: são os mais utilizados na produção de fármacos e envolvem reações de complexação e a síntese de pró-fármacos (torna o fármaco em uma estrutura diferente e que por isso, não permite a digestão deste durante a ingestão, evitando que o sabor deste seja percebido). 5) Métodos Fisiológicos: podem ser realizados através de agentes anestesiantes, preparações efervescentes (bebida carbonatada que reduz a sensação de sabor) e armazenamento da preparação no refrigerador (o frio reduz a sensação do sabor desagradável porque é capaz de anestesiar as papilas gustativas). → Sabores de flavorizantes sugeridos para classes específicas de fármacos Classe de fármacos Sabores de flavorizantes Antibióticos Cereja, maple, abacaxi e laranja Anti-histamínicos Damasco, cereja, canela, uva e mel Descongestionante e Expectorantes Anis, damasco, doce de manteiga e cereja Soluções de Eletrólitos e Geriátricas Cereja, uva e lima-limão Sabor metálico (Ibuprofeno) Marshmallow e menta → Flavorizantes Muitos flavorizantes são disponibilizados como óleo, como por exemplo o óleo de limão e o óleo de laranja, ou como soluções alcóolicas concentradas. No caso, se o óleo for empregado em uma preparação aquosa, ele deve ser primeiro dissolvido (usa-se solventes como etanol, glicerina ou . Exemplos de misturas de flavorizantes que melhoram o sabor das preparações podem ser exemplificadas como Espírito de Laranja NF (Espíritos são misturas de óleo essenciais que são muito utilizados para mascarar melhor o sabor de alguns medicamentos) e como a Tintura de Cardamomo NF. → Tipos de flavorizantes: Naturais: óleos essenciais extraídos de plantas e sabores naturais de frutas. Artificiais: álcoois aromáticos, ésteres (a maioria dos flavorizantes sintéticos são compostos por ésteres orgânicos, que normalmente tem baixa massa molecular, sendo muito solúveis em água e muito voláteis), aldeídos, bálsamos, fenóis, terpenos etc. → Essências São utilizadas em preparações de uso tópico, sendo utilizadas exclusivamente na indústria cosmética, e como exemplo é possível citar o salicilato de metil, que constitui o óleo sintético de gualtéria, bem como as essências de rosas que produzem o óleo de rosas, água de rosas forte (solução saturada de óleo de rosas em água), água de rosas diluída (1:1) e óleo de rosas artificial e/ou fluído de rosas solúvel. • Edulcorantes → Conceitos e termos base: Edulcorantes: são definidos como substâncias usadas para conferir sabor doce às preparações farmacêuticas, isto porque, o sabor doce é uma preferência inata do ser humano e podem ser mais autoexplicativos quando seu outro sinônimo é revelado, isto porque os edulcorantes também podem ser chamados de adoçantes. Seu uso está relacionado a dietas de redução de peso ou para pacientes diabéticos, em substituição a sacarose. Os edulcorantes são utilizados para melhorar a aceitação de preparações farmacêuticas orais pelo paciente e geralmente, são usados em combinação com os flavorizantes e corantes. Também são usados para evitar cáries, especialmente em medicamentos pediátricos, como substituto da sacarose. → Propriedades desejáveis dos edulcorantes É necessário que estes sejam incolores e inodoros, bem como serem efetivos em baixas concentrações sem produzir sabor residual. O edulcorante também precisa ser solúvel em água em concentração suficiente e quimicamente estável em ampla faixa de pH e à temperatura ambiente, além de não ser tóxico ou carcinogênico. • Classificação dos edulcorantes Quanto ao dulçor - Baixo poder adoçante - Alto poder adoçante Quanto ao processo de obtenção - Naturais - Artificiais ou sintéticos Quanto a capacidade nutritiva ou calórica - Nutritivos - Não-nutritivos → Capacidade nutritiva ou calórica: nutritivos ou não Nutritivos: fornecem energia e textura aos alimentos, tal como eles geralmente contêm o mesmo valor calórico do açúcar e podem ser utilizados em quantidade maiores. Como exemplo podemos citar a sacarose, frutose e a glicose, tal como os polióis. Os polióis são caracterizados como provenientes de uma reação de hidrogenação do açúcar que gera seu nome, estes possuem digestão mais lenta, sendo indicados parapacientes com dietas ou diabéticos além de serem classificados da seguinte forma: - Derivados de monossacarídeos: Sorbitol, manitol, xilitol e eritritol. - Derivados de dissacarídeos: Isomaltitol, lactitol, maltitol, tagatose e trealose. - Derivados de mistura de amidos hidrolisados hidrogenados: xarope maltitol Xilitol: Não-nutritivos: possuem doçura acentuada e não desempenham nenhuma outra função tecnológica no produto, desta forma, podem ser usadas quantidades muito pequenas e são pouco calóricos ou efetivamente não calórico. Como exemplos podemos citar o acessulfame-K, alitame, aspartame, ciclamato, esteviosídeo (Stévia), neo-hesperidina, neotame, sacarina, sucralosa e taumatina. → Capacidade de adoçar 1) Baixo poder Adoçante Sacarose, sorbitol, manitol, xilitol e lactose 2) Alto poder adoçante Ciclamato, sacarina, aspartame, sucralose e acessulfame- K. • Edulcorantes naturais e artificiais → Edulcorantes Naturais: Sacarose: Possui como principais características o fato de ser muito solúvel em água fria ou quente e ser pouco solúvel em etanol, neutra ao papel de tornassol, além disso, possui efeito adoçante e é usada como padrão para determinar o dulçor dos outros edulcorantes. A sacarose também apresenta uma contribuição energética de cerca de 4Kcal/g e como efeitos positivos, pode-se citar o econômico pois é de baixo preço, sabor doce inigualável (carameliza) e é usada na produção de Xarope simples descrito no FN da FB. E come efeitos negativos, tem-se a sacarose como uma das principais causas de cárie, o fato dela ser contraindicada para diabéticos e ser relacionada à obesidade. Sorbitol: Em suas características destaca-se como muito solúvel em água, pouco solúvel em etanol e como higroscópico neutro, possuindo poder adoçante avaliado em cerca de 50 a 70% em relação a sacarose, contribuindo energeticamente com 2,6 Kcal/g. Como efeitos positivos, tem-se o fato de que o sorbitol é estável ao aquecimento e cozimento, sem falar na sua lenta absorção pelo corpo em relação à glicose. Os seus efeitos negativos são percebidos porque quando em excesso, o sorbitol apresenta efeito diurético e pode causar diarreia, perda de minerais pelo organismo e formação de cálculos renais. Manitol: Caracterizado como isômero do sorbitol, não higroscópico e de fácil solubilidade em água, sendo moderadamente solúvel em etanol e neutro, possuindo poder adoçante correspondente a cerca de 50% em relação a sacarose, além de apresentar contribuição energética de cerca de 1,6 Kcal/g. Como efeitos positivos, tem-se o fato de o manitol ser estável a temperaturas elevadas e a possibilidade de ser usado no tratamento da oligúria e pressões intracranianas e intraoculares elevadas. Seus efeitos negativos estão associados ao fato de que quando em excesso, exerce efeito laxante. Maltitol: Poliol Possui como característica o fato de ser um poliol muito solúvel em água e de possuir poder adoçante correspondente a cerca de 75 a 90% da doçura da sacarose. Podendo substituir a sacarose em alguns alimentos, além da gordura responsável pela textura cremosa nos citados. Este apresenta contribuição energética de 2,1 Kcal/g e como principais efeitos positivos, o maltitol possui sabor semelhante ao açúcar e fornece massa e volume semelhante ao açúcar, além de não provocar cárie e de possuir efeito um pouco menor sobre a glicose sanguínea. O efeito negativo é o fato de não caramelizar como o açúcar. Stévia: Como características tem-se as principais como a solubilidade em água, extração a partir da planta Stevia rebaudiana Bertoni e o fato de conter uma mistura de edulcorantes nas folhas, essa mistura é composta por esteviol, esteviosídeo, rebaudiosídeo A, B, C e D e dulcósios). Poder adoçante de cerca de 200 a 300 vezes superior a sacarose, sem contribuição energética alguma e como efeitos positivos, a Stévia é estável a elevadas, apresenta sinergia com aspartame, acessulfame-K e ciclamato, mas não com a sacarina. Seu principal efeito negativo é o fato de poder apresentar sabor residual. → Edulcorantes Artificiais: Sacarina e compostos relacionados: 1) Sacarina NF: sua solubilidade em água é de cerca de 1g/290 mL de água e 31 mL de etanol, apresentando poder adoçante de 500 vezes o da sacarose. 2) Sacarina Sódica USP: solubilidade de 1g para cada 1,5 mL de água e 50 mL de etanol, apresentando poder adoçante de 300 a 500 vezes o da sacarose. Sua contribuição energética não apresenta relevância e seus efeitos positivos estão relacionados ao fato de ser estável a temperaturas elevadas e se apresentar sinergismo com aspartame e ciclamatos. Como efeitos negativos, esta apresenta sabor residual metálico e tem consumo contraindicado na hipertensão e doenças renais. 3) Sacarina Cálcica USP: 1g/2,6 mL de água e 4,7 mL de etanol, apresentando poder adoçante de cerca de 300 vezes de sacarose. Aspartame: Quimicamente, o aspartame é uma molécula constituída por dois aminoácidos (L-fenilalanina e L- aspártico) ligados por um éster de metila – isoladamente não produzem sabor doce. Seu poder adoçante é de cerca de 180 vezes mais doce que a sacarose. Pouco solúvel em água e não estável ao calor e embora seja um adoçante nutritivo, (4Kcal/g) é considerado de baixo valor calórico, uma vez que quantidades mínimas produzem a doçura desejada. Como efeitos positivos ele apresenta sinergismo com outros edulcorantes como a sacarina e tem como efeitos negativos o fato de ser instável ao calor e ser contraindicado para pacientes portadores de fenilcetonúria. Acessulfame-K: Como principais características, tem- se o fato de ser facilmente solúvel em água e muito pouco solúvel em etanol, permitindo permanecer num pH de 3,0 a 3,5. Com poder adoçante de 180 a 200 vezes mais doce que a sacarose. Não é calórico (desprovido de contribuição energética) e nem metabolizado pelo organismo e é totalmente eliminado pelos rins, além de não possuir toxidade, comprovada até agora. Foi desenvolvido especificamente para ser associado a outros (blends: misturas de vários edulcorantes), não possui um resultado positivo quando aplicado sozinho. Muito estável a temperaturas elevadas e pH baixo e ao ataque microbiológico. Como principais efeitos negativos tem-se o fato de ser desaconselhável em situações clínicas de hipertensão. Sucralose: Como principais característica a solubilidade em água. É o edulcorante que possui grande poder adoçante, se comparado ao açúcar: cerca de 600 vezes mais doce. Aprovado a partir de 1998 pela FDA. Resulta da substituição de três hidroxilas da sacarose por igual número de radicais cloro. Trata-se do adoçante sintetizado mais recentemente, cujos registros informam não ser metabolizado pelo organismo humano, tampouco absorvido. A principal vantagem funcional do produto é o seu sabor semelhante ao do açúcar. Não provoca cáries, não é calórico e, portanto, não engorda. Indicado para diabéticos devido ao seu poder glucoformador ser igual a zero. É estável em ampla faixa de temperatura (-18° C a +210°C) e de pH (de 2,0 a 8,0) por longos períodos. Muito solúvel em água e outros solventes comuns no meio farmacêutico. Efeitos negativos são controversos devido a liberação de substâncias tóxicas e mutagênicas quando aquecida, além de alterar a microbiota intestinal induzindo a irritação do cólon. Ciclamato de Sódio: Caracterizado como facilmente solúvel em água quente ou fria e com poder adoçante de cerca de 30 vezes mais doce que o açúcar, sendo desprovido de contribuição energética. Muito usado juntamente com a sacarina sódica (em proporção de 10:1), sendo resistente a cocção prolongada e a uma ampla faixa de pH. Este apresenta como efeitos negativos o sabor residual amargo e outros motivos controversos, que acabam porinduzir a sua proibição nos EUA e no Japão.
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