IMUNOLOGIA- migração de leucócitos para os tecidos

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Aliny Alves – Unifacimed - TXVlll 
IMUNOLOGIA 
MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS PARA OS TECIDOS 
 
 
CONCEITO 
A diferenciação do tecido imunológico e os 
demais tecidos do corpo humano é dada pela sua 
movimentação constante e altamente regulada 
de seus principais componentes celulares pelo 
sangue, nos tecidos e em volta do sangue. Esse 
movimento desempenha três funções principais: 
 
1. Transporte de leucócitos de linhagem 
mieloide (neutrófilos e monócitos), de seu 
local de maturação (medula óssea) até os 
locais teciduais de infecção ou de lesão, 
onde essas células desempenham sua 
função de proteger e eliminar os agentes 
infecciosos, age na remoção dos tecidos 
mortos e reparo da lesão. 
 
2. Transporte dos linfócitos de seu local de 
maturação (medula óssea ou timo) para 
órgãos linfoides secundários, onde entram 
em contato com antígenos e sofrem 
diferenciação em linfócitos efetores. 
 
3. Transporte de linfócitos efetores dos 
órgãos linfoides secundários até locais de 
infecção. 
 
 
Os leucócitos que não foram ativados por 
estímulos externos estão localizados na 
circulação e nos órgãos linfoides. São apenas 
ativados para realizarem suas funções. A sua 
ativação ocorre devido a produtos de 
microrganismos e células mortas (durante a 
respostas imunes inatas) e antígenos (durante as 
respostas imunes adaptativas). 
As células endoteliais nos locais de infecção e 
de lesão tecidual também são ativadas, 
principalmente em resposta a citocinas 
secretadas por macrófagos e por outras células 
teciduais nesses locais. A ativação endotelial 
resulta em aumento da adesão das células 
endoteliais aos leucócitos circulantes. 
O recrutamento dos leucócitos e das 
proteínas plasmáticas do sangue para os locais 
de infecção e de lesão tecidual é denominada de 
inflamação. A inflamação é desencadeada pelos 
reconhecimentos de microrganismos e tecidos 
mortos nas respostas imunes inatas e é 
intensidade e prolongada durante as repostas 
imunes adaptativas. 
 
MOLÉCULAS DE ADESÃO DOS LEUCÓCITOS E 
DAS CÉLULAS ENDOTELIAS ENVOLVIDAS NO 
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS 
 
A migração dos leucócitos do sangue para os 
tecidos envolve um processo de adesão entre os 
leucócitos circulantes e as células endoteliais 
vasculares como evento preliminar ao 
movimento dos leucócitos dos vasos para dentro 
dos tecidos. Essa adesão é devido a duas classes 
de moléculas Selectinas e Integrinas e seus 
ligantes. 
 
SELECTINAS E LIGANTES DE SELECTINAS_________ 
São moléculas de adesão que se ligam a 
carboidratos da membrana plasmática mediando 
assim a etapa inicial na adesão de baixa afinidade 
dos leucócitos circulantes com as células 
endoteliais que revestem as vênulas pós-
TEMAS TRATADOS: 
✓ Moléculas de adesão dos 
leucócitos e das células endoteliais 
envolvidas no recrutamento dos 
leucócitos. 
o Selectinas e Ligantes de 
Selectina 
o Integrinas e Ligantes de 
Integrinas 
✓ Quimiocinas e receptores de 
quimiocinas 
o Estrutura, produção e 
receptores de quimiocinas 
o Ações biológicas das 
Quimiocinas 
✓ Migração dos neutrófilos e dos 
monócitos para os locais de 
infecção ou de lesão tecidual. 
✓ Migração e recirculação dos 
linfócitos T. 
 
[Cite sua fonte aqui.] 
Endereçamento dos leucócitos (homing): é a 
imigração de um tipo específico de leucócito 
para um tipo restrito de tecido, ou para um 
tecido com infecção em processo de 
evolução ou que tenha sofrido lesão. 
 
Recrutamento: é o processo geral de 
movimento dos leucócitos no sangue para os 
tecidos 
[Cite sua fonte aqui.] 
O recrutamento dos leucócitos do sangue 
para os tecidos depende da adesão dos 
leucócitos ao revestimento endotelial das 
vênulas pós-capilares e do movimento 
através do endotélio e da membrana basal 
subjacente para dento do tecido 
extravascular. 
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capilares. Os domínios extracelulares da 
selectinas assemelham-se ás lectinas do tipo C, 
assim denominadas devido a sua ligação a 
carboidratos (a definição de lectinas) por um 
processo dependente de cálcio. As selectinas e 
seus ligantes são expressos nos leucócitos e nas 
células endoteliais. 
 
 
As células endoteliais expressam dois tipos de 
Selectina: 
1. P-selectina (D62P): primeira vez 
encontrada nas plaquetas, é armazenada 
em grânulos citoplasmáticos das células 
endoteliais e é rapidamente redistribuída 
para a superfície da célula, em resposta a 
produção microbianos, citocinas, 
histamina dos mastócitos e trombina 
gerada durante a coagulação sanguínea. 
2. E-selectina (D62E): é sintetizada e 
expressa na superfície da célula endotelial 
dentro de 1 a 2 horas, em resposta às 
citocinas interleucina 1 (IL-1) e fator de 
necrose tumoral (TNF), bem como a 
produtos microbianos, como 
lipopolissacarídeo (LPS). 
3. L-selectina (D62L): é uma terceira 
selectina, é expressa nos leucócitos, mas 
não nas células endoteliais. Seus ligantes 
são sialomucinas encontradas nas 
vênulas endoteliais altas, adressinas de 
gânglios linfáticos periféricos (PNAd). O 
determinante de reconhecimento 
principal ao qual se liga a L-selectina 
nessas sialomucinas é sialil 6-sulfo-Lewis 
X. A expressão desses ligantes é 
aumentada com a ativação das células 
endoteliais pelas citocinas. A L-selectina 
nos neutrófilos serve para a ligação 
dessas células endoteliais que são 
ativadas pela IL-1 e pelo TNF e por outras 
citocinas produzidas em locais de 
inflamação. 
 
OBS: os ligantes nos leucócitos que se ligam a E-
selectina e P-selectina das células endoteliais 
consistem em grupos de carboidratos complexos 
que contêm sialil, relacionados com a família 
Lewis X ou Lewis A, presentes em várias 
glicoproteínas de superfície dos granulócitos e 
monócitos e algumas células T de memória e 
efetoras previamente ativadas. Como o 
tetrassacarídeo denominado sialil-Lewis X 
(sLeX). Que é uma glicoproteína de membrana 
dos leucócitos, denominada ligante de 
glicoproteína da P-selectina 1 (PSGL-1) é 
modificada após tradução para exibir os ligantes 
de carboidrato para a P-selectina. 
 
OBS: possuem ligantes de carboidratos para E-
selectina: glicoproteínas PSGL-1, ligante de E-
selectina 1 e alguns glicolipídios. 
 
Integrinas e ligantes de integrinas______________ 
As integrinas são proteínas heterodiméricas de 
superfície celular, compostas de duas cadeias 
polipeptídicas ligadas de modo não covalente, 
que medeiam a adesão das células a outras 
células ou à matriz extracelular, através de 
interações de ligação específicas com diversos 
ligantes. 
 
OBS: os domínicos citoplasmáticos das integrinas 
interagem com componentes do citoesqueleto 
(vinculina, talina, actina, alfa-actina e 
tropomiosina. 
 
Função: integram sinais gerados quando se ligam 
a ligantes extracelulares com motilidade 
dependente do citoesqueleto, alteração da forma 
e resposta fagocíticas. 
 
O sistema imune as integrinas mais importantes 
são duas expressadas nos leucócitos: 
1. LFA-1 (antígeno associado a função 
leucpcitária 1, também denominada de 
Beta-2alfa-L ou CD11Acd18; uma 
importante ligante pe a molécula de 
adesão intercelular 1 (ICAM-1, CD54), uma 
glicoproteína de membrana expressa nas 
células endoteliais ativadas por citocinas 
e em uma variedade de outros tipos de 
células, inclusive linfócitos, células 
dendríticas, macrófagos, fibroblastos e 
ceratinócitos. Dois outros ligantes da 
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família Ig para LFA-1 são ICAM-2 e a 
ICAM-3. 
2. VLA-4 (antígeno de expressçao tardia 4, 
ou Beta-1-alfa-4, ou CD49Dcd29. 
 
 
 
 
COMENTÁRIOS DA FIGURA: 
 
ATIVAÇÃO DAS INTEGRINAS: A, as integrinas nos 
leucócitos do sangue circulantes estão 
normalmente em um estado de baixa afinidade. 
Quando um leucócito se aproxima das células 
endoteliais, como durante o processo de 
rolamento dos leucócitos dependem de 
selectinas,as quimiocinas presentes na 
superfície endotelial podem ligar-se a receptores 
de quimiocinas do leucócito. Em seguida ocorre a 
sinalização dos receptores de quimiocinas, o que 
ativa as integrinas dos leucócitos, aumentando a 
sua afinidade pelos seus ligantes nas células 
endoteliais. 
QUIMIOCINAS E RECEPTORES DE QUIMIOCINAS 
As quimiocinas formam uma grande família de 
citocinas estruturalmente homólogas, que 
estimulam o movimento dos leucócitos e 
regulam a sua migração do sangue para os 
tecidos. 
 
 
 
 
 
ESTRUTURA, PRODUÇÃO E RECEPTORES DE 
QUIMIOCINAS_________________________________ 
São polipeptídios de 8 a 12 kD, que contêm duas 
alças de dissulfeto internas. 
 
São classificadas em 4 famílias, com base no 
número de localização dos resíduos de cisteina 
N-terminais. As duas principais famílias são as 
quimiocinas CC (também chamada de Beta), e a 
família CXC (também chamada de alfa). 
 
 
OBS: os teceptores de quimiocinas pertencem à 
superfamília de receptores transmembrana 
acoplados à proteínas (G) que se liga à guanina 
trifosfato (GTP) (GPR), que atravessa sete vezes 
a membrana. 
Uma importante característica das 
integrinas é a sua capacidade de responder a 
sinais intracelulares através de um rápido 
aumento de sua afinidade com seus ligantes. 
As quimiocinas induzem o agrupamento das 
integrinas de membrana. Isso resulta em 
aumento da avidez de interação das 
integrinas com ligantes nas células 
endoteliais e portanto, em ligação mais 
firme dos leucócitos ao endotélio. 
As quimiocinas das subfamílias CC e 
CXC são produzidas pelos leucócitos e 
por vários tipos de células teciduais 
(células endoteliais, células epiteliais 
e fibroblastos 
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Diferentes combinações de mais de 17 receptores 
de quimiocinas distintos são expressas em 
diferentes tipos de leucócitos, resultando em 
padrões distintos de migração dos leucócitos. 
 
AÇÃOBIOLÓGICAS DAS QUIMIOCINAS____________ 
Algumas quimiocinas são produzidas pelos 
leucócitos e por outras células em resposta a 
estímulos externos e estão envolvidas em 
reações inflamatórias, enquanto outras 
quimiocinas são produzidas de modo 
constitutivo nos tecidos e desempenham um 
papal na organização do tecido. 
 
✓ As quimiocinas são essenciais para o 
recrutamento dos leucótios circulante 
dos vasos sanguíneos para dentro dos 
locais extravasculares. 
✓ As quimiocinas extravasculares 
estimulam o movimento orientado dos 
leucócitos porque seguem um gradiente 
de concentração da proteína secretada, 
processo denominado quimiocinese. 
✓ As quimiocinas estão envolvidas no 
desenvolvimento dos órgãos linfoides, e 
regulam o trânsito dos linfócitos e de 
outros leucócitos através dos tecidos 
linfoides periféricos. 
✓ As quimiocinas são necessárias para a 
migração das células dendríticas dos 
locais de infecção para os gânglios 
linfáticos regionais (drenantes). 
 
 MIGRAÇÃO DOS NEUTRÓFILOS E DOS 
MONÓCITOS PARA OS LOCAIS DE INFECÇÃO OU 
DE LESÃO TECIDUAL 
Após passar pelo processo de maturação na 
medula óssea, os neutrófilos e os monócitos 
entram no sangue e circulam por todo o corpo. 
Embora essas células possam desempenhar 
algumas funções fagocitárias no sangue 
circulante, suas principais funções inclusive a 
fagocitose de microrganismos e das células 
teciduais ocorrem nos locais extravasculares de 
infecção. 
 
Os neutrófilos e monócitos do sangue circulante 
são recrutados até locais de infecção e lesão dos 
tecidos por processos em múltiplas etapas, 
dependente de selectinas, integrinas e 
quimiocinas. 
 
As citocinas TNF e IL01 secretadas durante a 
resposta imune inata aos microrganismos, 
induzem a expressão de moléculas de adesão 
(selectinas e ligantes de integrinas) sobre as 
células endoteliais, bem como a produção local 
de quimiocinas. Os neutrófilos e os monócitos na 
circulação ligam-se a essas moléculas de adesão 
e respondem as quimiocinas resultando no 
recrutamento dos leucócitos 
 
 
 
 
MIGRAÇÃO E RECIRCULAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
Os linfócitos estão em contínuo movimento 
através da corrente sanguínea, dos vasos 
linfáticos, tecidos linfoides secundários e tecidos 
não linfoides periféricos, e as populações 
funcionalmente distintas de linfócitos exibem 
diferentes padrões de transito por locais. 
 
 
 
Os neutrófilos e os monócitos expressam 
conjuntos distintos de moléculas de adesão 
e receptores de quimiocinas, e, portanto, 
migram para diferentes locais de inflamação 
ou para o mesmo local de inflamação em 
momentos distintos.