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Objetivos 1. Caracterizar a doença ulcerosa péptica e duodenal, doença do refluxo gastroduodenal e gastrite: • DOENÇA ULCEROSA PÉPTICA E DUODENAL → ETIOLOGIA REFERÊNCIA: Harrison DOENÇA ULCEROSA PÉPTICA A dor epigástrica em queimação que é exacerbada por jejum e que melhora com as refeições é um complexo de sintomas associado à doença ulcerosa péptica (DUP). Uma úlcera é definida como a ruptura da integridade da mucosa do estômago e/ou do duodeno, que resulta em defeito local ou uma escavação em razão de inflamação ativa. As úlceras ocorrem dentro do estômago e/ou do duodeno e, com frequência, são de natureza crônica. Os distúrbios ácido-pépticos são muito comuns nos Estados Unidos (EUA), e 4 milhões de indivíduos (entre casos novos e recidivas) são acometidos todo ano. Nos EUA, a prevalência da DUP ao longo da vida é de cerca de 12% nos homens e 10% nas mulheres. A DUP afeta de maneira significativa a qualidade de vida, visto que prejudica o bem-estar geral do paciente e contribui substancialmente para o absenteísmo no trabalho. Além disso, ocorrem cerca de 15.000 mortes por ano em consequência de DUP complicada. O impacto financeiro desses distúrbios comuns tem sido substancial, com um ônus estimado sobre os custos diretos e indiretos da assistência à saúde estimado em cerca de 6 bilhões de dólares por ano nos EUA, com 3 bilhões de dólares gastos em hospitalizações, 2 bilhões de dólares em consultas médicas e 1 bilhão de dólares em menor produtividade e dias perdidos de trabalho. DOENÇA ULCEROSA DUODENAL As UD ocorrem com mais frequência na primeira porção do duodeno (>95%), e cerca de 90% localizam- se a uma distância de até 3 cm do piloro. Em geral têm ≤1 cm de diâmetro, mas podem alcançar 3 a 6 cm (úlcera gigante). As úlceras são nitidamente demarcadas, às vezes com uma profundidade que alcança a muscular própria. Na maioria das vezes, a base da úlcera consiste em uma zona de necrose eosinofílica com fibrose circundante. As UD malignas são extremamente raras. → FISIOPATOLOGIA REFERÊNCIA: Tratado de Cirurgia – Sabiston PATOGÊNESE As úlceras pépticas são causadas por aumento nos fatores agressivos e/ou redução nos fatores defensivos. Isso, por sua vez, leva a um dano mucoso e a uma subsequente ulceração. Fatores protetores (ou defensores) incluem a secreção mucosa de bicarbonato, a produção de muco, o fluxo sanguíneo, os fatores de crescimento, a renovação celular e as prostaglandinas endógenas. Os agentes lesivos (ou agressivos) incluem a secreção de ácido clorídrico, as pepsinas, a ingestão de etanol, o tabagismo, o refluxo duodenal de bile, a isquemia, os AINEs, a hipóxia e, mais notavelmente, o H. pylori. Infecção pelo Helicobacter pylori. Acredita-se que 90% das úlceras duodenais e aproximadamente 75% das úlceras gástricas estão associadas à infecção por H. pylori. Quando esse organismo é erradicado como parte do tratamento da úlcera, a recidiva da úlcera é extremamente rara. O H. pylori é um bastonete Gram- negativo helicoidal com quatro a seis flagelos que residem no epitélio gástrico dentro ou abaixo da camada mucosa. Essa localização protege a bactéria de ácido e antibióticos. Seu formato e os flagelos ajudam o seu movimento através da camada de muco, facilitando a produção de enzimas que ajudam a se adaptar a este ambiente hostil. Mais notavelmente, ela é um potente produtor de urease, que é capaz de dividir a ureia em amônia e bicarbonato, criando um microambiente alcalino no caso de um meio ácido gástrico. A secreção desta enzima, no entanto, facilita a detecção do micro-organismo. H. pylori é microaerófilo e pode viver somente no epitélio gástrico. Assim, ele pode também ser encontrado na mucosa gástrica heterotópica no esôfago proximal, esôfago de Barrett, metaplasia gástrica no duodeno, no interior de um divertículo de Meckel e na mucosa gástrica heterotópica no reto. Os mecanismos responsáveis pela lesão gastrointestinal induzida pelo H. pylori permanecem sem ser completamente elucidados, mas foram propostos três mecanismos potenciais: 1. Elaboração de substâncias tóxicas que causam lesão tecidual local. Alguns dos mediadores tóxicos produzidos localmente incluem produtos da degradação resultantes da atividade da urease (ou seja, amônia): citotoxinas, uma muquinase que degrada o muco e as glicoproteínas; fosfolipases que danificam as células epiteliais e as células mucosas, e o fator de ativação plaquetária, que, como se sabe, provoca danos à mucosa e trombose na microcirculação. 2. Indução local de uma resposta imune da mucosa. H. pylori também pode causar uma reação inflamatória local na mucosa gástrica, atraindo neutrófilos e monócitos, que, então, produzem inúmeras citocinas pró-inflamatórias e metabólitos reativos do oxigênio. 3. Aumento nos níveis de gastrina, com um consequente aumento na secreção ácida. Em pacientes com a infecção pelo H. pylori, os níveis basais sob estímulo de gastrina são significativamente aumentados, presumivelmente pela redução das células D antrais causada pela infecção do H. pylori. Entretanto, a associação entre a secreção ácida e o H. pylori não é assim tão linear. Apesar de os voluntários saudáveis positivos para o H. pylori apresentarem pequeno ou nenhum aumento na secreção ácida, conforme comparados aos voluntários saudáveis negativos para o H. pylori, os pacientes infectados pelo H. pylori com úlceras duodenais realmente apresentavam acentuado aumento na secreção de ácido. As úlceras pépticas também estão fortemente associadas à gastrite antral. Estudos realizados antes da era de H. pylori demonstraram que quase todos os pacientes com úlcera péptica apresentam evidências histológicas de gastrite antral. Descobriu-se depois que os únicos pacientes com úlceras gástricas e sem gastrite eram aqueles que ingeriam aspirina. Sabe-se agora que a maioria dos casos de gastrite histológica é causada por infecção por H. pylori. Até 25% dos pacientes com uma úlcera associada de AINE apresentam evidências histológicas de gastrite antral, conforme comparado com 95% com úlceras não associadas. Na maioria dos casos, a infecção tende a ser confinada inicialmente ao antro e resulta em inflamação antral. Outra evidência em apoio ao papel causador da gastrite histológica pelo H. pylori provém de dois médicos voluntários que, em separado, ingeriram inóculos de H. pylori após confirmarem primeiro uma mucosa gástrica normal macro e microscopicamente. Ambos desenvolveram a infecção por H. pylori gástrica. Na inflamação aguda, observou-se histologicamente o quinto e o décimo dia. Em duas semanas, ela havia sido substituída por inflamação crônica com evidência de uma infiltração de células mononucleares. Esses dois relatos representam uma documentação de que o H. pylori pode causar gastrite histológica. No entanto, a gastrite histológica não se iguala necessariamente aos sintomas de dispepsia. A infecção por H. pylori ocorre geralmente na infância, e a remissão espontânea é rara. Há uma relação inversa entre a infecção e o status socioeconômico. As razões para isso ainda são pouco compreendidas, mas parecem ser o resultado de fatores como condições sanitárias, agrupamento familiar e aglomeração. Isso provavelmente explica o porquê de os países em desenvolvimento apresentarem taxa comparativamente maior de infecção por H. pylori, especialmente em crianças. Vários estudos demonstram que parece haver um aumento linear constante na instituição da infecção por H. pylori com a idade, especialmente nos Estados Unidos e nações do Norte da Europa. Nos Estados Unidos, a prevalência de H. pylori também varia entre os grupos raciais e étnicos. A infecção por H. pylori está associada a uma série de distúrbios gastrointestinais superiores comuns, mas a maioria dos indivíduos infectados é assintomática. Os doadores de sangue U.S. normais apresentam uma prevalência global de cerca de 20% a55%. A infecção por H. pylori quase sempre está presente no caso de gastrite crônica ativa e na maioria dos pacientes com úlcera duodenal (>90%) e (60% a 90%) gástrica. Os pacientes com úlcera gástrica, não infectados, tendem a ser usuários de AINEs. Há uma associação mais fraca com dispepsia. Além disso, a maioria dos pacientes com câncer gástrico tem infecção atual ou prévia de H. pylori. Embora a associação entre H. pylori e câncer possa ser forte, nenhuma relação causal foi comprovada. A gastrite crônica induzida por H. pylori e metaplasia intestinal, entretanto, podem desempenhar algum papel. Também há uma forte associação entre linfoma e infecção por H. pylori. A regressão desses linfomas foi demonstrada após a erradicação desse organismo. Os dados limitados estão disponíveis para estimar o risco de doença ulcerosa péptica em pacientes com infecção por H. pylori. Em um estudo longitudinal da Austrália, com um período de avaliação média de 18 anos, 15% dos indivíduos com H. pylori positivo desenvolveram úlcera duodenal constatada em comparação ao 3% dos indivíduos soronegativos. Em um estudo de 10 anos de pacientes com gastrite assintomática, 11% dos pacientes com gastrite histológica desenvolveram doença ulcerosa péptica durante um período de 10 anos, comparados com apenas 1% sem gastrite. Outro fator que mostraria a importância do H. pylori na gênese de úlcera é que a sua erradicação reduz drasticamente a recidiva da úlcera. Muitos estudos prospectivos têm demonstrado que pacientes com infecção por H. pylori e doença ulcerosa não AINE que documentaram a erradicação do micro-organismo quase nunca (<2%) desenvolvem úlceras recidivadas. Medicamentos Anti-inflamatórios não Esteroidais. As hospitalizações por lesões GI superior cresceram juntamente com o aumento do uso de AINEs. O risco de sangramento e ulceração é proporcional à dosagem diária de AINEs. O risco também cresce com a idade acima de 60 anos, em pacientes apresentando problemas GI anteriores, ou o uso concomitante de esteroides ou anticoagulantes. Consequentemente, a ingestão de AINE continua a ser um fator importante na patogênese da úlcera, especialmente em relação ao desenvolvimento de complicações e óbito. Mais de 3 milhões de pessoas nos Estados Unidos utilizam AINEs diariamente. Além do mais, quando comparados com a população geral, os usuários de AINEs têm um aumento de duas a dez vezes do risco de complicações gastrointestinais. O risco de lesão da mucosa ou ulceração é grosseiramente proporcional ao efeito anti-inflamatório associado a cada AINE. Em comparação às úlceras pelo H. pylori, que são mais encontradas no duodeno, as úlceras induzidas pelo AINE são mais frequentemente localizadas no estômago. As úlceras relacionadas com H. pylori também quase sempre estão associadas à gastrite crônica ativa, enquanto a gastrite não é frequentemente encontrada nas úlceras induzidas pelos AINEs, ocorrendo somente em quase 25% das vezes. Quando o uso de AINE é descontinuado, as úlceras geralmente não recidivam. Ácido. O ácido desempenha um papel importante, mas provavelmente não determinante na formação de úlceras. Nas úlceras duodenais, há uma grande sobreposição dos níveis de ácido entre pacientes com úlcera e indivíduos normais. Quase 70% dos pacientes com úlceras duodenais têm um débito ácido dentro da faixa normal. Os níveis isolados de ácido fornecem poucas informações e, como tal, o teste de secreção ácida tem pouco valor em estabelecer um diagnóstico de úlcera duodenal. Para as úlceras gástricas dos tipos I e IV, que não estão associadas à secreção excessiva de ácido, este atua como um cofator importante, exacerbando o dano ulceroso subjacente e diminuindo a capacidade de cicatrização. Para pacientes com úlceras gástricas tipo II ou III, a hipersecreção ácida gástrica parece ser mais comum, e consequentemente se comporta mais como úlceras duodenais. REFERÊNCIA: Harrison • ÚLCERAS DUODENAIS H. pylori e lesão induzida por AINE são responsáveis pela maioria das UD. Muitas anormalidades da secreção ácida foram descritas em pacientes com UD. Dessas, a secreção de ácido gástrico basal média e noturna parece estar aumentada nos pacientes com UD, em comparação com os controles; todavia, o nível de superposição entre os pacientes com UD e os controles é substancial. O motivo desse processo secretório alterado é obscuro, porém a infecção pelo H. pylori pode contribuir. A secreção de bicarbonato está bastante reduzida no bulbo duodenal de pacientes com uma UD ativa, em comparação com os controles. A infecção por H. pylori também pode desempenhar um papel nesse processo (ver adiante). • ÚLCERAS GÁSTRICAS Assim como acontece nas UD, a maioria das UG pode ser atribuída tanto a H. pylori quanto a dano da mucosa induzido por AINE. As UG que ocorrem na área pré-pilórica ou aquelas localizadas no corpo gástrico e associadas a uma UD ou a uma cicatriz duodenal demonstram uma patogênese semelhante àquela das UD. A produção ácido-gástrica (basal e estimulada) tende a ser normal ou reduzida nos pacientes com UG. Quando as UG se instalam na presença de níveis mínimos de ácido, pode haver uma deficiência nos fatores de defesa da mucosa. As UG foram classificadas com base na sua localização: as do tipo I ocorrem no corpo gástrico e tendem a estar associadas a uma baixa produção de ácido gástrico; as do tipo II localizam-se no antro, e a produção de ácido gástrico pode variar de baixa a normal; as do tipo III ocorrem a uma distância de 3 cm do piloro e são comumente acompanhadas de UD e produção normal ou elevada de ácido gástrico; e as do tipo IV são encontradas na cárdia e estão associadas a uma baixa produção de ácido gástrico. H. PYLORI E DISTÚRBIOS ÁCIDO-PÉPTICOS A infecção gástrica pela bactéria H. pylori é responsável pela maioria dos casos de DUP. Esse microrganismo desempenha também um papel no desenvolvimento do linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) gástrica e do adenocarcinoma gástrico. Embora todo o genoma do H. pylori tenha sido sequenciado, ainda não foi esclarecido como esse microrganismo, que reside no estômago, provoca ulceração no duodeno, ou se a sua erradicação irá resultar em diminuição do câncer gástrico. A bactéria, denominada inicialmente Campylobacter pyloridis, é um bastonete Gram-negativo microaerofílico encontrado com mais frequência nas porções mais profundas do gel mucoso que reveste a mucosa gástrica ou entre a camada mucosa e o epitélio gástrico. Pode fixar-se no epitélio gástrico, porém em circunstâncias normais não parece invadir as células. Sua organização estratégica lhe permite viver dentro do ambiente agressivo do estômago. Tem um formato em S (cerca de 0,5 a 3 μm de tamanho) e contém múltiplos flagelos envolvidos por bainha. Inicialmente, o H. pylori reside no antro, porém com o passar do tempo migra para os segmentos mais proximais do estômago. O organismo é capaz de transformar-se em uma forma cocoide, que representa um estado adormecido que pode facilitar a sobrevida em condições adversas. O genoma do H. pylori (1,65 milhão de pares de bases) codifica cerca de 1.500 proteínas. Entre essa enorme quantidade de proteínas, existem fatores que são determinantes essenciais da patogênese e da colonização mediadas por H. pylori, como a proteína da membrana externa (proteínas Hop), urease e a citotoxina responsável pela formação de vacúolos (Vac A). Além disso, a maioria das cepas de H. pylori contém um fragmento genômico que codifica a ilha da patogenicidade cag (cag-PAI). Vários dos genes que compõem o cag-PAI codificam os componentes de uma ilha de secreção tipo IV, que transloca o Cag A para as células hospedeiras. Após penetrar na célula, o Cag A ativa uma série de eventos celulares importantes no crescimento celular e na produção de citocinas. O H. pylori também exibe uma extensa diversidade genética que, por sua vez,aumenta a sua capacidade de promover doença. A primeira etapa na infecção pelo H. pylori depende da motilidade das bactérias e de sua capacidade de produzir urease. A urease produz amônia a partir da ureia, uma etapa essencial na alcalinização do pH circundante. Outros fatores bacterianos incluem catalase, lipase, adesinas, fator ativador das plaquetas e pic B (induz as citocinas). Existem muitas cepas de H. pylori que se caracterizam pela capacidade de expressar vários desses fatores (Cag A, Vac A, etc.). É possível que as diferentes doenças relacionadas com a infecção pelo H. pylori possam ser atribuídas a diferentes cepas do microrganismo com características patogênicas distintas. Fisiopatologia da infecção por H. pylori. Quase sempre associada a uma gastrite crônica ativa, mas somente 10 a 15% dos indivíduos infectados desenvolvem ulceração péptica óbvia. Não se conhece a base para essa diferença, mas é provável que ela se dev a uma combinação de fatores do hospedeiro e bacterianos, alguns dos quais estão delineados adiante. Os estudos iniciais sugeriram que >90% de todas as UD estavam associadas a H. pylori, porém essa bactéria está presente em apenas 30 a 60% dos indivíduos com UG e em 50 a 70% dos pacientes com UD. A fisiopatologia das úlceras não associadas a H. pylori ou à ingestão de AINE (ou à rara síndrome de Zollinger-Ellison [SZE]) está se tornando mais relevante à medida que a incidência de H. pylori está caindo, particularmente no mundo ocidental. O resultado final específico da infecção pelo H. pylori (gastrite, DUP, linfoma MALT gástrico, câncer gástrico) é determinado por uma complexa interação entre fatores bacterianos e fatores do hospedeiro. 1. Fatores bacterianos: H. pylori é capaz de facilitar a fixação no estômago, induzir lesão da mucosa e evitar a defesa do hospedeiro. Diferentes cepas de H. pylori produzem diferentes fatores de virulência. Uma região específica do genoma bacteriano, a ilha da patogenicidade (cag-PAI), codifica os fatores de virulência Cag A e pic B. O Vac A também contribui para a patogenicidade, apesar de não ser codificado dentro da ilha de patogenicidade. Esses fatores de virulência, junto com outros componentes bacterianos, podem causar lesão da mucosa, em parte por meio de sua capacidade de atuar sobre as células imunes do hospedeiro. Por exemplo, o Vac A tem como alvo as células T CD4, inibindo a sua proliferação; além disso, pode afetar a função normal das células B, das células T CD8, dos macrófagos e dos mastócitos. Diversos estudos demonstraram que as cepas de H. pylori que são positivas para cag-PAI estão associadas a um risco mais elevado de DUP, lesões gástricas pré-malignas e câncer gástrico do que as cepas que carecem de cag- PAI. Além disso, o H. pylori pode inibir diretamente a atividade de H+,K+-ATPase das células parietais por meio de um mecanismo dependente de Cag A, resultando, em parte, na baixa produção de ácido observada após a infecção aguda por esse microrganismo. A urease, que possibilita a residência das bactérias no estômago ácido, gera NH3, que pode danificar as células epiteliais. As bactérias produzem fatores de superfície que são quimiotáxicos para neutrófilos e monócitos, que, por sua vez, contribuem para a lesão das células epiteliais. O H. pylori produz proteases e fosfolipases que desintegram o complexo glicoproteína-lipídeo do gel mucoso, reduzindo, assim, a eficácia dessa primeira linha de defesa da mucosa. O H. pylori expressa adesinas (proteínas de membrana externa [PMEs], como BabA), que facilitam a fixação das bactérias nas células epiteliais gástricas. Embora o lipopolissacarídeo (LPS) das bactérias Gram-negativas frequentemente desempenhe um papel importante na infecção, o LPS do H. pylori exibe baixa atividade imunológica em comparação com aquela de outros microrganismos. Pode promover uma inflamação crônica indolente. 2. Fatores do hospedeiro: estudos realizados em gêmeos sugerem que pode existir uma predisposição genética para adquirir o H. pylori. A resposta inflamatória ao H. pylori inclui o recrutamento de neutrófilos, linfócitos (T e B), macrófagos e plasmócitos. O patógeno produz uma lesão local por meio de sua ligação a moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe II, que se expressam nas células epiteliais gástricas, induzindo a morte celular (apoptose). Além disso, as cepas bacterianas que codificam cag-PAI podem introduzir o Cag A nas células hospedeiras, resultando em maior lesão celular e ativação das vias celulares envolvidas na produção de citocinas e repressão dos genes supressores tumorais. Concentrações elevadas de várias citocinas são encontradas no epitélio gástrico dos indivíduos infectados por H. pylori, incluindo interleucina (IL) 1α/β, IL-2, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral (TNF) α e interferon γ (IFN-γ). A infecção pelo H. pylori induz também uma resposta humoral tanto mucosa quanto sistêmica, que não acarreta a erradicação das bactérias, mas complica ainda mais a lesão das células epiteliais. Outros mecanismos pelos quais o H. pylori pode causar lesão das células epiteliais incluem (1) produção ativada mediada por neutrófilos de espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio e renovação intensificada das células epiteliais e (2) apoptose relacionada com a interação com células T (células T auxiliares 1 ou TH1) e IFN-γ. Por fim, o estômago dos humanos pode ser colonizado por inúmeros microrganismos comensais que podem afetar a probabilidade de lesão da mucosa mediada pelo H. pylori. Ainda não foi esclarecida a razão da ulceração duodenal mediada por H. pylori. Os estudos realizados sugerem que o H. pylori associado à ulceração duodenal pode ser mais virulento. Além disso, determinados fatores bacterianos específicos, como o gene A promotor de UD (dupA), podem estar associados ao desenvolvimento de UD. Outro fator de contribuição potencial é o fato de que a metaplasia gástrica observada no duodeno de pacientes com UD, que pode ser devida à alta exposição ao ácido (ver adiante), possibilita ao H. pylori fixar-se nele e produzir uma lesão local secundária à resposta do hospedeiro. Outra hipótese é que a infecção antral por H. pylori poderia acarretar maior produção de ácido, aumento da quantidade de ácido no duodeno e lesão da mucosa. A liberação de gastrina basal e estimulada (refeição, peptídeo liberador de gastrina [GRP]) aumenta nos indivíduos infectados por H. pylori, e pode haver uma diminuição no número de células D secretoras de somatostatina. A infecção por H. pylori pode induzir maior secreção ácida por meio de ações tanto diretas quanto indiretas do H. pylori e das citocinas pró- inflamatórias (IL-8, TNF e IL-1) sobre as células G, D e parietais. Por outro lado, as UG estão associadas à pangastrite induzida por H. pylori e a uma secreção normal ou baixa de ácido gástrico. A infecção por H. pylori também esteve associada a menor produção de bicarbonato pela mucosa duodenal. Já foram mostrados dados que corroboram e que contradizem cada uma dessas interessantes teorias. Por conseguinte, ainda não foi estabelecido o mecanismo pelo qual a infecção do estômago por H. pylori leva à formação de úlcera duodenal. Em suma, o efeito final de H. pylori sobre o trato GI é variável e determinado por fatores microbianos e relacionados com o hospedeiro. O tipo e a distribuição da gastrite se correlacionam com a patologia gástrica e duodenal final observada. Mais especificamente, a presença de uma gastrite predominantemente antral está associada à formação de UD; a gastrite que envolve sobretudo o corpo predispõe ao surgimento de úlceras gástricas (UG, atrofia gástrica e, por fim, carcinoma gástrico). Doença induzida por AINE As prostaglandinas desempenham importante papel na manutenção da integridade e no reparo da mucosa gastroduodenal. Portanto, depreende-se que a interrupção dasíntese das prostaglandinas pode prejudicar a defesa e o reparo da mucosa, facilitando, assim, a lesão da mucosa por meio de um mecanismo sistêmico. Estudos realizados em animais demonstraram que a aderência dos neutrófilos à microcirculação gástrica desempenha um papel essencial no processo de iniciar a lesão da mucosa induzida por AINE. Um resumo das vias patogênicas pelas quais os AINE administrados sistemicamente podem dar origem a uma lesão mucosa é apresentado na figura. Foram encontrados polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) em vários genes, incluindo os que codificam determinados subtipos de citocromo P450 (ver adiante), interleucina-1β (IL-1β), angiotensinogênio (AGT) e um polipeptídeo de transporte de íons orgânicos (SLCO1B1); todavia, esses achados precisam ser confirmados em estudos de maior escala. Lesão da mucosa ocorre também em decorrência de contato tópico com AINE. O ácido acetilsalicílico e muitos AINE são ácidos fracos que permanecem em uma forma lipofílica não ionizada quando se encontram no ambiente ácido do estômago. Nessas condições, os AINE migram através da membrana lipídica das células epiteliais, dando origem a uma lesão celular quando encarcerados dentro da célula em uma forma ionizada. Os AINE tópicos também podem alterar a camada mucosa superficial, possibilitando a difusão retrógrada de H+ e de pepsina, resultando em maior dano das células epiteliais. Além disso, as formulações de revestimento entérico ou tamponadas também estão associadas a um risco de ulceração péptica. A interação entre H. pylori e a patogênese da DUP é complexa. As metanálises confirmam a conclusão de que cada um desses fatores agressivos são fatores de risco independentes e sinérgicos para DUP e suas complicações, como hemorragia digestiva. Por exemplo, a erradicação do H. pylori diminui a probabilidade de complicações GI em indivíduos de alto risco para os níveis observados em indivíduos com risco médio de complicações induzidas por AINE. → QUADRO CLÍNICO REFERÊNCIA: Tratado de Cirurgia – Sabiston Manifestação Clínica Dor Abdominal Os pacientes que sofrem de doença péptico-ulcerosa duodenal podem se apresentar de várias maneiras. O sintoma mais associado à doença ulcerosa duodenal é queimação mesoepigástrica, que geralmente é bem-localizada. A dor em geral é tolerável e com frequência é aliviada com a alimentação. A dor pode ser episódica, sazonal na primavera e no outono e se exacerba durante os períodos de estresse emocional. Muitos pacientes não procuram atendimento médico, embora tenham a doença por muitos anos. Quando a dor se torna constante, isso sugere que há uma úlcera terebrante para um órgão vizinho. A referência de dor para as costas geralmente é um sinal de terebração para o pâncreas. A irritação peritoneal difusa costuma ser um sinal de perfuração em peritônio livre. REFERÊNCIA: Harrison Anamnese. A dor abdominal é comum em muitos distúrbios GI, incluindo UD e UG, mas tem um valor preditivo baixo, seja para a presença de UD ou de UG. Até 10% dos pacientes com doença da mucosa induzida por AINE podem se apresentar com uma complicação (sangramento, perfuração e obstrução) sem sintomas antecedentes. Apesar dessa fraca correlação, uma anamnese cuidadosa e um exame físico detalhado constituem componentes essenciais da abordagem a um paciente com suspeita de úlcera péptica. A dor epigástrica descrita como um desconforto em queimação ou corrosivo pode estar presente tanto na UD quanto na UG. O desconforto também é descrito como uma sensação mal definida de dolorimento ou como dor de fome. O padrão típico de dor na UD ocorre 90 minutos a 3 horas após uma refeição e é aliviado com frequência pelos antiácidos ou alimentos. A dor que desperta o paciente do sono (entre meia-noite e três horas da madrugada) constitui o sintoma mais discriminativo, e dois terços dos pacientes com UD apresentam essa queixa. Infelizmente, esse sintoma também é observado em um terço dos pacientes com DSU. Os pacientes idosos têm menos tendência a apresentar dor abdominal como manifestação de DUP e podem, na realidade, apresentar uma complicação, como sangramento ou perfuração da úlcera. O padrão da dor nos pacientes com UG pode ser diferente daquele observado nos pacientes com UD, em que o desconforto pode, na verdade, ser desencadeado pelo alimento. Náuseas e perda de peso ocorrem mais comumente nos pacientes com UG. A endoscopia detecta úlceras em <30% dos pacientes que apresentam dispepsia. O mecanismo pelo qual surge a dor abdominal em pacientes com úlcera permanece desconhecido. Várias explicações possíveis incluem ativação induzida pelo ácido dos receptores químicos no duodeno, maior sensibilidade duodenal aos ácidos biliares e à pepsina ou alteração da motilidade gastroduodenal. A variação na intensidade ou na distribuição da dor abdominal, assim como o início dos sintomas associados, como náuseas e/ou vômitos, pode ser indicativa de uma complicação da úlcera. A dispepsia que se torna constante, que não é mais aliviada por alimentos nem por antiácidos, ou que se irradia para as costas pode indicar uma úlcera penetrante (para o pâncreas). O início brusco de dor abdominal generalizada intensa pode indicar perfuração. Dor que piora com as refeições, náuseas e vômitos de alimento não digerido sugerem obstrução da saída gástrica. As fezes alcatroadas ou os vômitos em borra de café indicam sangramento. Exame físico. A hipersensibilidade epigástrica é o achado mais frequente nos pacientes com UG ou UD. A dor pode ser observada à direita da linha média em 20% dos pacientes. Infelizmente, o valor preditivo desse achado é bastante baixo. O exame físico é extremamente importante para se descobrir a evidência de uma complicação da úlcera. Taquicardia e ortostase sugerem desidratação secundária aos vômitos ou perda sanguínea GI ativa. Um abdome acentuadamente sensível, semelhante a uma tábua, sugere perfuração. A presença de ruído à sucussão indica líquido retido no estômago, sugerindo obstrução pilórica. Complicações relacionadas com a DUP • HEMORRAGIA DIGESTIVA A hemorragia digestiva constitui a complicação mais comum observada na DUP. Estima-se que ocorra sangramento em 19,4 a 57 por 100.000 indivíduos na população geral, ou em aproximadamente 15% dos pacientes. O sangramento e as complicações da doença ulcerosa ocorrem mais frequentemente em indivíduos com >60 anos de idade. A taxa de mortalidade em 30 dias alcança 5 a 10%. A incidência mais alta em idosos provavelmente se deve ao uso mais frequente de AINE nesse grupo. Além disso, até 80% da taxa de mortalidade de pacientes com sangramento relacionado com DUP são devidos a causas não hemorrágicas, como falência múltipla de órgãos (24%), complicações pulmonares (24%) e neoplasias malignas (34%). Até 20% dos pacientes com hemorragia relacionada com úlcera sangram sem quaisquer sinais ou sintomas de alerta precedentes. PERFURAÇÃO A segunda complicação mais comum relacionada com úlcera consiste na perfuração, que é relatada em até 6 a 7% dos pacientes com DUP, com taxa de mortalidade estimada em 30 dias de mais de 20%. Como no caso do sangramento, a incidência de perfuração parece ser mais alta em idosos em função do uso mais frequente de AINE. A penetração é uma forma de perfuração na qual o leito da úlcera forma um túnel e penetra em um órgão adjacente. As UD tendem a penetrar posteriormente no pâncreas, dando origem a uma pancreatite, enquanto as UG tendem a penetrar no lobo hepático esquerdo. Foram também descritas fístulas gastrocólicas associadas a UG. OBSTRUÇÃO PILÓRICA A obstrução pilórica é a complicação menos comum da úlcera e ocorre em 1 a 2% dos pacientes. Um paciente pode ter uma obstrução relativa em consequência de inflamação e edema relacionados com a úlcera na região peripilórica. Esse processo costuma regredir com a cicatrização da úlcera. Uma obstruçãomecânica fixa secundária à cicatrização nas áreas peripilóricas também é possível. Essa última complicação exige intervenção endoscópica (dilatação por balão) ou cirúrgica. Sinais e sintomas relativos a uma obstrução mecânica podem instalar-se insidiosamente. O início recente de saciedade precoce, náuseas, vômitos, aumento da dor abdominal pós-prandial e perda de peso sugerem a possibilidade de diagnóstico de obstrução pilórica. → DIAGNÓSTICO REFERÊNCIA: Tratado de Gastroenterologia Diagnóstico clínico A anamnese é útil na investigação inicial de HDA, sendo o relato de hematêmese ou melena habitualmente relacionado com a origem topográfica da hemorragia, localizada até a segunda porção duodenal. Com menor frequência, os casos de hemorragia significativa podem se apresentar como enterorragia, muitas vezes associados à instabilidade hemodinâmica. Deve-se questionar sobre a presença de sintomas como epigastralgia, uso de medicações como anti-inflamatórios não esteroides, do tipo salicilatos, anticoagulantes, história conhecida de infecção pelo Helicobacter pylori, alcoolismo e tabagismo, histórico de cirurgias e comorbidades.10 Ao exame físico, deve-se checar sinais vitais, além de avaliar a palidez cutânea e o nível de consciência. Esses dados determinarão o status hemodinâmico dos indivíduos para classificação do grau do choque hipovolêmico, com o objetivo de identificar precocemente pacientes de alto risco, permitindo a intervenção apropriada. Diagnóstico endoscópico A endoscopia digestiva alta (EDA) é o método diagnóstico de escolha na hemorragia digestiva alta por doença ulcerosa péptica, pois revela acurácia de, aproximadamente, 94% dos casos. A precocidade da realização do exame endoscópico, preferencialmente, nas primeiras 12 a 24 horas do episódio hemorrágico, aumenta a chance de localizar a lesão, permitindo terapêutica endoscópica mais eficaz e imediata. O diagnóstico e o tratamento precoces reduzem também as taxas de recidiva do sangramento, a necessidade de transfusão de hemoderivados e o tempo de internação, consequentemente, promovendo menor gasto dos recursos médicos e impacto econômico para os gestores de saúde pública ou privada. A classificação de Forrest é a mais utilizada na prática clínica para avaliar características do sangramento digestivo alto não varicoso e pode estimar a probabilidade de ressangramento, sendo também utilizada, junto com outros parâmetros, para indicar a terapêutica endoscópica. Na Tabela 28.2 estão resumidas as principais características das lesões ulcerosas pépticas, conforme a classificação de Forrest. Outros métodos diagnósticos A arteriografia está indicada nos pacientes com hemorragia volumosa em que a EDA não tenha identificado o sítio de sangramento e quando a terapêutica endoscópica não foi eficaz. Também deve ser considerada quando não há condições clínicas para a realização de procedimentos cirúrgicos. Para a identificação do sítio do sangramento, deve-se ter uma velocidade mínima de perda sanguínea de 0,5 mL/min. A arteriografia, além de permitir visualizar o suprimento arterial da área estudada, identificando o extravasamento do contraste para a luz do trato gastrointestinal, possibilita a terapêutica com injeções seletivas de substâncias que podem parar o sangramento. A cintilografia de hemácias marcadas, por sua vez, é indicada nos pacientes com sangramento digestivo em que a EDA não é capaz de identificar o sítio sangrante. Para a identificação do sítio de sangramento, deve- se ter uma velocidade mínima de 0,1 mL/min. A positividade do exame pode variar de 25 a 64%, e a precisão na localização do sítio de sangramento, de 41 a 95%. Utilizam-se injeções de coloide sulfurado de Tc-99 ou, principalmente, hemácias marcadas com Tc-99 na realização do exame. Estratificação do risco de ressangramento Buscando não postergar a terapêutica em pacientes graves e, também, evitar abordagens agressivas endoscópicas ou cirúrgicas, por vezes desnecessárias, existe a preocupação de estratificar o risco de pacientes, identificando aqueles que realmente se beneficiariam com o tratamento. Em 1996, Rockall et al. elaboraram um escore de estratificação de risco (varia de 0 a 11) baseado em parâmetros clínicos: idade, situação da volemia (choque, pressão arterial e pulso), presença de comorbidades e presença de características endoscópicas. Pacientes com escores menores ou iguais a 2 são considerados de baixo risco para o desenvolvimento de desfechos desfavoráveis (ressangramento < 5% e mortalidade < 1 %), recebendo alta hospitalar precocemente se adequadamente tratados. Pacientes com escores maior ou igual a 8 têm índice de ressangramento de 53,1% e mortalidade de 41,1%. REFERÊNCIA: Tratado de Cirurgia – Sabiston A história e o exame físico são provavelmente de valor limitado para distinguir entre a ulceração gástrica e a duodenal. Os exames laboratoriais de rotina incluem hemograma completo, bioquímica hepática e creatinina sérica, amilase sérica e níveis de cálcio. Um nível de gastrina sérica também deve ser obtido em pacientes com úlceras que sejam refratárias à terapia clínica ou necessitem de operação. Uma radiografia de tórax na posição ereta geralmente é realizada para pesquisar pneumoperitôneo e descartar uma perfuração. Os dois principais métodos de diagnóstico de úlceras pépticas são as radiografias do trato gastrointestinal superior e a endoscopia fibroscópica. A endoscopia GI superior é menos dispendiosa, e a maioria das úlceras (90%) pode ser diagnosticada com precisão por este meio. No entanto, aproximadamente 5% das úlceras que radiologicamente parecem benignas são malignas. O teste para o H. pylori também deve ser realizado em todos os pacientes com suspeita de doença ulcerosa péptica. Teste Helicobacter pylori O H. pylori pode ser diagnosticado por biópsia da mucosa, mas os testes não invasivos oferecem uma ferramenta eficaz e não necessitam de um procedimento endoscópico. A sorologia é o teste de escolha para o diagnóstico inicial, quando a endoscopia não é necessária. Entretanto, se a endoscopia for realizada, a pesquisa da urease e/ou exame histopatológico são excelentes opções. Sorologia. Existem vários testes laboratoriais de ensaios imunossorvente ligados à enzima (ELISA) disponíveis e alguns imunoensaios rápidos feito em consultório. A sorologia tem uma taxa de 90% de sensibilidade e especificidade. As titulações de anticorpos podem permanecer elevados por pelo menos um ano; consequentemente, esse teste não pode ser usado para avaliar a erradicação após a terapia. Teste Respiratório da Ureia. O teste respiratório da ureia com carbono marcado tem como base a habilidade de H. pylori em hidrolisar a ureia. Sua sensibilidade e especificidade são maiores que 95%. O teste respiratório da ureia é menos dispendioso que a endoscopia e representa amostras de todo o estômago. Podem ocorrer resultados falso-negativos se o teste for realizado muito precocemente após o tratamento, portanto, em geral, é melhor realizar o teste quatro semanas após suspensão da terapia. O teste respiratório da ureia é o método de escolha para documentar a erradicação. Ensaio Rápido da Urease. Um teste rápido da urease pode detectá-la em espécimes de biópsia gástrica. A sensibilidade é de aproximadamente 90%, a especificidade é de 98%, e os resultados ficam disponíveis em horas. Histologia. A endoscopia também pode ser realizada com amostras de biópsia da mucosa gástrica, seguida pela visualização histológica do H. pylori usando a rotina de corante pela hematoxilina e de eosina ou com corantes especiais (p. ex., prata, Giemsa, manchas ‘Genta’) para melhor visibilidade. A sensibilidade é de aproximadamente 95% e especificidade de 99%. Esse teste está amplamente disponível e permite ao clínico a capacidade de avaliar a gravidade da gastrite e confirmar a presença ou ausênciado organismo. Cultura. A cultura da mucosa gástrica obtida na endoscopia pode também ser utilizada para o diagnóstico do H. pylori. A sensibilidade é de aproximadamente 80%, e a especificidade é de 100%. Entretanto, exige laboratório especializado, e não está facilmente disponível, além de ser relativamente onerosa, e o diagnóstico requer até três a cinco dias. Não obstante, proporciona a oportunidade de realizar testes de sensibilidade antibiótica, se necessário, com material isolado. Radiologia do Trato Gastrointestinal Superior O diagnóstico de úlcera péptica pela radiografia gastrointestinal superior requer depósito do bário na cratera da úlcera, que geralmente é redonda ou oval e que pode não estar circundada por edema. Esse estudo é útil para determinar a localização e a profundidade de terebração da úlcera e a extensão da deformidade pela fibrose crônica. Uma radiografia baritada de uma úlcera péptica é mostrada na figura. A capacidade para detectar úlceras nas radiografias exige habilidades técnicas do radiologista, mas depende também do tamanho e da localização da úlcera. Com as técnicas radiológicas de contraste único, até 50% das úlceras duodenais podem deixar de ser diagnosticadas, enquanto os estudos com duplo contraste 80% a 90% das crateras ulcerosas podem ser detectadas. Endoscopia Fibroscópica A endoscopia é o método mais confiável de se diagnosticar uma úlcera gástrica. Além de fornecer um diagnóstico visual, a endoscopia fornece a possibilidade de biópsia tecidual não só teste do H. pylori como também pode ser usada para fins terapêuticos em casos de obstrução ou sangramento GI. → DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL REFERÊNCIA: Harrison A lista de distúrbios GI e não GI passíveis de simular uma ulceração do estômago ou do duodeno é bastante extensa. O diagnóstico estabelecido mais comumente entre os pacientes atendidos em razão de um desconforto abdominal alto é dispepsia sem úlcera (DSU). A DSU, também conhecida como dispepsia funcional o u dispepsia essencial, refere-se a um grupo de distúrbios heterogêneos caracterizados por dor abdominal alta sem a presença de úlcera. A ocorrência de dispepsia foi relatada em até 30% da população norte-americana. Até 60% dos pacientes que procuram assistência médica para dispepsia acabam tendo uma avaliação diagnóstica negativa. A etiologia da DSU não está estabelecida, e o papel potencial do H. pylori na DSU continua controverso. Vários outros processos patológicos que podem se manifestar com sintomas “semelhantes aos da úlcera” incluem tumores GI proximais, refluxo gastresofágico, doença vascular, doença pancreaticobiliar (cólica biliar, pancreatite crônica) e doença de crohn gastroduodenal. → TRATAMENTO REFERÊNCIA: Gastroenterologia Essencial O tratamento da úlcera péptica, seja ela gástrica ou duodenal, tem como objetivos: alívio dos sintomas, cicatrização das lesões e prevenção de recidivas e complicações. Até a descoberta do H. pylori, os dois primeiros objetivos eram facilmente alcançados; entretanto, ao final de 1 ano, praticamente todas as úlceras recidivavam. Atualmente, sabe-se que não basta cicatrizar a úlcera, mas há necessidade de erradicar a bactéria, a título de evitar a recidiva. Cultivar uma boa relação médico-paciente é fundamental, explicando ao paciente a natureza de sua doença, inclusive do ponto de vista emocional. Quanto à alimentação e dieta, nem o tipo, nem a consistência da dieta afetam a cicatrização da úlcera, mas é conhecido que alguns alimentos aumentam e/ou estimulam a produção de ácido clorídrico e outros são irritantes à mucosa gástrica. É importante recomendar aos pacientes que evitem alguns alimentos e que parem de fumar, pois o fumo pode alterar o tempo de cicatrização da úlcera. As medicações que promovem a cicatrização da úlcera agem por dois mecanismos: fortalecendo os componentes que mantêm a integridade da mucosa gastroduodenal (pró-secretores) e diminuindo a ação cloridropéptica (antissecretores). Os pró-secretores atuam estimulando os fatores responsáveis pela integridade da mucosa, como muco, bicarbonato, fatores surfactantes, além de favorecer a replicação celular e o fluxo sanguíneo da mucosa. São considerados pró-secretores: antiácidos, sucralfato, sais de bismuto coloidal e prostaglandinas, mas, na prática, são pouco utilizados. As prostaglandinas surgiram na década de 1980 como medicamentos promissores baseados na ação antissecretora e citoprotetora. O misoprostol era altamente eficaz na prevenção de lesões agudas de mucosa provocada por AINE, com eficácia semelhante à do omeprazol. O alto custo, os efeitos colaterais (diarreia e cólicas abdominais) e o uso indevido como abortivo, por outro lado, inviabilizaram a utilização e eles foram praticamente abandonados na prática clínica. Os antissecretores são os medicamentos de escolha para a cicatrização da úlcera, e dois grupos são atualmente utilizados: os bloqueadores do receptor H2 da histamina e os inibidores da bomba de prótons (IBP). O primeiro bloqueador H2 que nos anos setenta revolucionou o tratamento da úlcera péptica foi a cimetidina, diminuindo significativamente a indicação de cirurgias. Posteriormente, surgiram no mercado brasileiro ranitidina, famotidina e nizatidina. Esse grupo de medicamentos atua bloqueando o receptor H2 existente na membrana da célula parietal, diminuindo significativamente a ativação da ATPase K+ ativada no canalículo secretor, com redução de aproximadamente 70% da secreção ácida estimulada pela refeição. Todos eles apresentam eficácia semelhante de cicatrização, em torno de 60 a 85%, com 4 semanas de tratamento, com resposta adicional de cerca de 10% após extensão do tratamento por mais 4 semanas. As doses preconizadas diárias de cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina são de 800 mg, 300 mg, 40 mg e 300 mg, respectivamente, que podem ser administradas em dose única matinal ou noturna, embora, com maior frequência, sejam fracionadas em duas tomadas. As medicações da classe IBP bloqueiam diretamente a ATPase K+ ativada, enzima responsável pela união do H+ com o Cl– no canalículo da célula parietal, origem do HCl. Atualmente, no Brasil, os medicamentos disponíveis são: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e esomeprazol. Estes medicamentos possuem eficácia semelhante, com cicatrização de 70% após 2 semanas e 92 a 100% depois de 4 semanas de tratamento. A dose de IBP é de 20 mg para o omeprazol e o rabeprazol, 30 mg para o lansoprazol e 40 mg para o pantoprazol e o esomeprazol. O medicamento é administrado pela manhã, em jejum; nos poucos pacientes cuja úlcera permanece ativa após 4 semanas de tratamento, observa-se cicatrização com o aumento da dose. Os IBP são muitos seguros; entretanto, a polêmica em torno de seu uso prolongado advém do risco teórico de cancerização. Em razão de sua potente ação antissecretora, observa-se aumento nos níveis de gastrina plasmática de 2 a 3 vezes a partir das primeiras 48 a 96 h, que, em geral, se mantém nesses níveis a despeito do uso prolongado. A possibilidade teórica de aumento na população das células enterocromafins símile (ECL like) e o aparecimento de carcinoide do estômago têm sido apontados como contraindicação do uso prolongado deste potente antissecretor. A supressão ácida com tendência à hipo e acloridria poderia favorecer o crescimento de bactérias no estômago e a formação de compostos nitrosos pela ação das bactérias sobre os radicais nitratos, oriundos de alimentos consumidos; no entanto, vários estudos sobre pacientes acompanhados por vários anos com estes medicamentos, como nos casos de esofagite ou gastrinoma, não mostraram maior risco de tumor carcinoide ou câncer. - Helicobacter pylori e úlcera. As evidências atuais demonstram a importância da erradicação do H. pylori na prevenção de recidiva ulcerosa,seja ela gás- trica ou duodenal. Quanto à abordagem terapêutica da úlcera duodenal, embora alguns autores indiquem unicamente a erradicação da bactéria, independente de tamanho, profundidade e número de lesões, acreditamos que tal conduta seja avaliada com cautela. Sugerimos que o tratamento da úlcera duodenal restrito à erradicação da bactéria seja indicado naqueles casos em que a lesão não é muito profunda, nem múltipla. Nos casos em que a úlcera é profunda, com 1 cm ou mais, o bom-senso indica a manutenção do IBP por um período de pelo menos 10 a 14 dias, após a conclusão do esquema de erradicação. Numerosos esquemas de erradicação têm sido propostos, mas nem todos mostram a mesma eficácia. São considerados aceitáveis índices de erradicação acima de 80%. Os esquemas monoterápicos ou duplos não devem ser utilizados, pois resultam em índices de erradicação extremamente baixos. Os esquemas tríplices são os mais indicados e os esquemas quádruplos devem ser reservados para situações especiais, como, por exemplo, nos casos de falha terapêutica ao esquema tríplice. Convém lembrar que alguns esquemas apresentam excelentes níveis de erradicação em países desenvolvidos, mas deixam mui- to a desejar em nosso meio. Essa constatação justifica-se devido à resistência primária a grupos bactericidas (principalmente imidazólicos, como metronidazol e tinidazol, e claritromicina). Atualmente, o esquema considerado de primeira linha as- socia um inibidor de bomba protônica em dose- padrão + claritromicina 500 mg + amoxicilina 1.000 mg ou metronidazol 500 mg, 2 vezes/dia, por um período mínimo de 7 dias. O tempo e tratamento pode variar de 7 a 14 dias, havendo uma tendência a se dar preferência por 7 dias, já que a redução do tempo de tratamento não influencia nos índices de erradicação, favorece a aderência e torna o custo mais acessível. Contudo, devido à prescrição indiscriminada do metrodinazol em nosso meio, deve-se dar preferência ao uso da furazolidona como droga alternativa. O II Consenso Brasileiro sobre o Helicobacter pylori, realizado em junho de 2004, na cidade de São Paulo, recomenda a associação de IBP + furazolidona + claritromicina ou tetraciclina, como esquemas alternativos de primeira linha para erradicação da bactéria. Todos esses esquemas apresentam o inconveniente de utilizar um grande número de comprimidos, dificultando a adesão do paciente ao tratamento, além de efeitos colaterais, como: diarreia, cólicas abdominais, náuseas, vômitos, gosto metálico, glossite e vaginite, que variam de centro para centro; podem chegar até 30% de frequência. Com relação às lesões induzidas por AINE, indubitavelmente o melhor tratamento é o profilático. Devem- se utilizar, sempre que possível, os AINE com menor potencial de agressão (COX-2 seletivos) e instituir o tratamento profilático concomitante (IBP) para aqueles pacientes considerados de alto risco a fim de evitar complicações. Em pacientes com alto risco cardiovascular, recomenda-se que o AINE de eleição seja o naproxeno em associação a um IBP ou ao misoprostol; todavia, é importante considerar que mesmo esta associação não é isenta de riscos em pacientes com múltiplos fatores de risco gastrintestinais. Em pacientes de baixo risco cardiovascular, AINE não seletivos podem ser utilizados associados a um IBP, naqueles com um ou dois fatores de risco para úlcera gastroduodenal. Na presença de múltiplos fatores de risco ou antecedente de úlcera complicada, deve-se optar pelo uso criterioso de inibidores seletivos da COX-2 em associação com IBP ou misoprostol e avaliar a relação risco-benefício, caso a caso. Os AINE são a segunda maior causa de úlcera péptica, e, portanto, a ação sinérgica entre o H. pylori e os AINE vem sendo demonstrada para o desenvolvimento de úlcera. Seu aparecimento é raro em não usuários de AINE e H. pylori negativos. As recomendações do II Consenso Brasileiro sobre o Helicobacter pylori para erradicação da bactéria, em usuários de AINE, estão resumidas no Quadro 19.6. Recentemente, um consenso entre cardiologistas e gastrenterologistas americanos concluiu que a associação de AAS e IBP, em pacientes cardiopatas com elevado risco gastrintestinal, é melhor do que o uso de clopidogrel isoladamente na prevenção de úlceras complicadas. Todavia, as evidências recentes de que o uso concomitante de IBP pode modificar as propriedades antiplaquetárias dessas drogas têm sido motivo de preocupação e aguardam estudos clínicos prospectivos, embora novos estudos retrospectivos já contestem esse risco. A recomendação atual é manter a medicação IBP em pacientes de alto risco gastrintestinal em uso de dupla terapia antiplaquetária. A Figura 19.9 apresenta algoritmo que resume o tratamento da úlcera péptica gástrica. Em consequência à maior incidência de úlceras H. pylori e AINE/ASS negativas, a proporção de pacientes com doença ulcerosa péptica refratária ou recorrente tem sido crescente. A correta avaliação, identificação e o tratamento adequado de fatores associados à refratariedade ou recorrência tornam as taxas de intratabilidade praticamente nulas. Já as úlceras duodenais, no geral, não necessitam de controle endoscópico, recomendando-se apenas o controle de erradicação do H. pylori após 4 a 8 semanas do término do tratamento e tendo como método de escolha o teste respiratório com ureia marcada. O tratamento de complicações pode ser abordado, primeiramente, através de métodos endoscópicos, como nos sangramentos, fazendo a hemostasia endoscópica ou a dilatação nas estenoses. Nos casos de perfuração, a conduta é sempre cirúrgica. REFERÊNCIA: Harrison TRATAMENTO. DOENÇA ULCEROSA PÉPTICA Antes da descoberta do H. pylori, a terapia da DUP concentrava-se no ditado de Schwartz: “sem ácido, não há úlcera”. Apesar de a secreção ácida ainda ser importante na patogênese da DUP, a erradicação do H. pylori e a terapia/prevenção da doença induzida por AINE constituem a base do tratamento. Um resumo dos agentes comumente utilizados no tratamento dos distúrbios ácido-pépticos é mostrado no Quadro 348.3. FÁRMACOS NEUTRALIZADORES/INIBIDORES DE ÁCIDO Antiácidos. Antes de compreendermos o importante papel da histamina no sentido de estimular a atividade das células parietais, a neutralização do ácido secretado com antiácidos constituía a principal forma de terapia para as úlceras pépticas. Hoje eles raramente são usados, se é que são usados, como agentes terapêuticos principais, porém são administrados com frequência aos pacientes para alívio sintomático da dispepsia. Os agentes mais usados são misturas de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio. O hidróxido de alumínio pode produzir constipação intestinal e depleção de fosfato; o hidróxido de magnésio pode produzir fezes moles. Muitos dos antiácidos comumente utilizados contêm uma combinação do hidróxido, tanto de alumínio quanto de magnésio, com a finalidade de evitar esses efeitos colaterais. O preparado contendo magnésio não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal crônica devido à possível hipermagnesemia, e o alumínio pode causar neurotoxicidade crônica nesses pacientes. O carbonato de cálcio e o bicarbonato de sódio são antiácidos potentes com níveis variáveis de problemas potenciais. O uso prolongado de carbonato de cálcio (que é transformado em cloreto de cálcio no estômago) pode resultar em síndrome leite-álcali (hipercalcemia, hiperfosfatemia com possível calcinose renal e progressão para insuficiência renal). O bicarbonato de sódio pode induzir alcalose sistêmica. Antagonistas dos receptores H2. Estão disponíveis atualmente quatro desses agentes (cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina), e suas estruturas compartilham homologia com a histamina. Apesar de cada um ter uma potênciadiferente, todos inibem a secreção ácida basal e estimulada em níveis comparáveis quando usados em doses terapêuticas. Além disso, taxas semelhantes de cicatrização das úlceras são conseguidas com cada fármaco quando usado na posologia correta. Hoje, essa classe de fármacos é frequentemente usada no tratamento de úlceras ativas (4 a 6 semanas) em combinação com antibióticos destinados a erradicar o H. pylori. A cimetidina foi o primeiro antagonista dos receptores H2 usados para tratamento dos distúrbios ácido- pépticos. O perfil posológico inicial recomendado para a cimetinaera de 300 mg 4 vezes ao dia. Estudos subsequentes documentaram a eficácia do uso de 800 mg ao deitar para o tratamento da úlcera ativa, com taxas de cicatrização próximas de 80% após 4 semanas. A cimetidina pode exercer efeitos colaterais antiandrogênicos fracos que resultam em ginecomastia e impotência reversíveis, principalmente nos pacientes que recebem altas doses por períodos prolongados (meses a anos, como acontece na SZE). Tendo em vista a capacidade da cimetidina de inibir o citocromo P450, o monitoramento minucioso de medicamentos como varfarina, fenitoína e teofilina está indicado para uso prolongado. Outros efeitos adversos raros e reversíveis relatados com a cimetidina incluem confusão e níveis elevados de aminotransferases séricas, creatinina e prolactina. A ranitidina, a famotidina e a nizatidina são antagonistas dos receptores H2 mais potentes do que a cimetidina. Todas podem ser usadas uma única vez ao dia ao deitar para a prevenção de úlcera, o que era feito comumente antes da descoberta de H. pylori e da elaboração dos inibidores da bomba de próton (IBP). Os pacientes podem desenvolver tolerância aos bloqueadores H2, um evento raro com os IBP. Esquemas posológicos noturnos comparáveis incluem ranitidina 300 mg, famotidina 40 mg e nizatidina 300 mg. Outras toxicidades sistêmicas raras e reversíveis relatadas com os antagonistas dos receptores H2 incluem pancitopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia, com uma taxa de prevalência que varia de 0,01 a 0,2%. A cimetidina e a ranitidina (em menor grau) podem ligar-se ao citocromo P450 hepático, o que não ocorre com a famotidina e a nizatidina. Inibidores da bomba de próton (H+, K+-ATPase). O omeprazol, o esomeprazol, o lansoprazol, o rabeprazol e o pantoprazol são derivados benzimidazóis substituídos que se ligam de modo covalente à H+, K+-ATPase, inibindo-a irreversivelmente. O esomeprazol, um dos membros mais recentes dessa classe de fármacos, é o enantiômero S do omeprazol, que é uma mistura racêmica dos isômeros ópticos tanto S quanto R. O isômero R do lansoprazol, o dexlansoprazol, é o mais novo IBP aprovado para uso clínico. Sua vantagem consiste em um duplo sistema de liberação prolongada, com a finalidade de melhorar o tratamento da doença do refluxo gastresofágico (DRGE). Trata-se dos agentes mais potentes inibidores de ácido disponíveis. O omeprazol e o lansoprazol são os IBP que foram usados por mais tempo. Ambos são ácido-lábeis e administrados como grânulos com revestimento entérico em uma cápsula de liberação contínua que se dissolve no intestino delgado com um pH de 6. O lansoprazol está disponível como comprimido de desintegração oral que pode ser tomado com ou sem água, o que representa uma vantagem para os indivíduos que sofrem de disfagia significativa. A cinética de absorção é semelhante àquela da cápsula. Além disso, um preparado com uma combinação de lansoprazol-naproxeno que agora está disponível destina-se a reduzir a lesão GI relacionada com o uso de AINE. O omeprazol está disponível em forma de grânulos sem revestimento entérico misturados com bicarbonato de sódio em forma de pó, que pode ser administrado por via oral ou sonda gástrica. O bicarbonato de sódio tem duas finalidades: proteger o omeprazol da degradação ácida e promover a alcalinização gástrica rápida e subsequente ativação da bomba de prótons, o que facilita a ação rápida do IBP. O pantoprazol e o rabeprazol estão disponíveis como comprimidos com revestimento entérico. O pantoprazol está disponível também como formulação parenteral para administração intravenosa. Esses agentes são compostos lipofílicos; após penetrarem na célula parietal, são protonados e encarcerados no ambiente ácido dos sistemas tubulovesicular e canalicular e inibem poderosamente todas as fases da secreção ácida gástrica. O início de ação é rápido, com efeito inibidor de ácido máximo entre 2 e 6 horas após a administração e duração da inibição de até 72 a 96 horas. Com doses diárias repetidas, são observados efeitos inibitórios progressivos do ácido, com inibição da produção ácida basal e estimulada por secretagogos de >95% após 1 semana de terapia. A meia-vida dos IBP varia em torno de 18 horas; assim sendo, pode levar entre 2 e 5 dias para que a secreção ácida gástrica retorne aos níveis normais após a interrupção do uso de tais medicamentos. Levando-se em conta que as bombas deverão ser ativadas para que esses agentes sejam efetivos, sua eficácia é maximizada quando administrados antes de uma refeição (exceto para a formulação de liberação imediata do omeprazol) (p. ex., pela manhã antes do desjejum). Foi observada uma hipergastrinemia leve a moderada em pacientes que tomam esses medicamentos. Alguns animais que receberam esses fármacos em ensaios pré-clínicos desenvolveram tumores carcinoides; no entanto, uma extensa experiência não conseguiu demonstrar o surgimento de tumores carcinoides gástricos em humanos. Os níveis séricos de gastrina retornam aos níveis normais 1 a 2 semanas após a interrupção do uso do medicamento. Foi descrita uma hipersecreção de rebote de ácido gástrico em indivíduos H. pylori negativos após a suspensão dos IBP. Ela ocorre até mesmo após o seu uso relativamente de curto prazo (2 meses) e pode durar até 2 meses após a interrupção do IBP. O mecanismo envolve a ocorrência de hiperplasia e hipertrofia induzidas por gastrina das células ECL secretoras de histamina. A importância clínica dessa observação é a de que os indivíduos podem apresentar agravamento dos sintomas da DRGE ou da dispepsia com a interrupção da IBP. A redução gradual do IBP e a sua substituição por um antagonista dos receptores H2 podem impedir esse evento. A inflamação induzida pelo H. pylori e a redução concomitante da produção de ácido podem explicar por que isso não ocorre em pacientes positivos para H. pylori. A produção de FI também é inibida, porém a anemia por deficiência de vitamina B12 é incomum, provavelmente em razão das grandes reservas dessa vitamina. Do ponto de vista prático, outras recomendações a considerar incluem as seguintes: os pacientes em uso de clopidogrel com ácido acetilsalicílico, particularmente com outros fatores de risco de hemorragia digestiva, devem receber uma terapia protetora para o trato GI. Embora os bloqueadores H2 em altas doses tenham sido considerados como opção, esses fármacos não parecem ser tão efetivos quanto os IBP. Se houver necessidade de administrar IBP, algumas autoridades recomendaram um intervalo de 12 horas entre a administração do IBP e o clopidogrel para reduzir ao máximo a competição dos fármacos pelo citocromo P450 envolvido. Uma opção consiste em administrar o IBP 30 minutos antes do desjejum, e o clopidogrel, ao deitar. Dispõe-se de dados insuficientes para recomendar firmemente um IBP específico em relação a outro. Pacientes com 65 anos de idade ou mais estão em maior risco para alguns dos efeitos colaterais a longo prazo dos IBP citados antes devido, em parte, à maior prevalência de doenças crônicas concomitantes. Portanto, é importante proceder a uma cuidadosa seleção dos indivíduos, em particular entre idosos, que requerem terapia a longo prazo com IBP e interrompê-los naqueles que não necessitam desses fármacos. AGENTES CITOPROTETORES Sucralfato. O sucralfato é um sal de sacarosecomplexo no qual os grupos hidroxila foram substituídos por hidróxido de sulfato de alumínio e sulfato. Esse composto é insolúvel em água e transforma-se em uma pasta viscosa dentro do estômago e do duodeno, fixando-se principalmente nos locais de ulceração ativa. O sucralfato pode atuar por vários mecanismos: funcionando como uma barreira físico-química, promovendo uma ação trófica pela sua ligação aos fatores de crescimento, como EGF, acelerando a síntese das prostaglandinas, estimulando a secreção de muco e de bicarbonato bem como melhorando a defesa e o reparo da mucosa. A toxicidade desse medicamento é rara, sendo a constipação intestinal a mais comum (2 a 3%). Deve ser evitado nos pacientes com insuficiência renal crônica a fim de prevenir a neurotoxicidade induzida pelo alumínio. Hipofosfatemia e a formação de bezoaresgástricos foram relatadas raramente. A posologia-padrão do sucralfato é de 1 g 4 vezes ao dia. Preparados que contêm bismuto. Sir William Osler considerava os compostos que contêm bismuto os medicamentos de escolha para o tratamento da DUP. O ressurgimento da utilização desses agentes deve-se aos seus efeitos contra H. pylori. O subcitrato de bismuto coloidal (CBS) e o subsalicilato de bismuto (BSS, Pepto-Bismol) são os preparados mais extensamente usados. Continua obscuro o mecanismo pelo qual esses agentes induzem a cicatrização da úlcera. Os efeitos adversos com a administração a curto prazo incluem fezes escuras, constipação intestinal e escurecimento da língua. O uso prolongado em altas doses, sobretudo com o CBS absorvido avidamente, pode resultar em neurotoxicidade. Esses compostos são usados comumente como um dos agentes em um esquema anti-H. pylori. Análogos das prostaglandinas. Em função de seu papel fundamental na manutenção da integridade da mucosa e de seu reparo, foram desenvolvidos análogos estáveis das prostaglandinas para o tratamento da DUP. O mecanismo pelo qual esses medicamentos rapidamente absorvidos proporcionam seu efeito terapêutico é por meio do aumento da defesa e do reparo da mucosa. A toxicidade mais comum observada com o uso desses medicamentos é a diarreia (incidência de 10 a 30%). Outras toxicidades significativas incluem sangramento e contrações uterinas; o misoprostol está contraindicado para mulheres grávidas, e aquelas em idade fértil deverão estar claramente cientes dessa toxicidade medicamentosa potencial. A dose terapêutica padrão é de 200 μg 4 vezes ao dia. Outros fármacos. Diversos fármacos, incluindo agentes anticolinérgicos e antidepressivos tricíclicos, foram usados no tratamento de distúrbios ácido-pépticos, porém, tendo em vista a sua toxicidade e o desenvolvimento de agentes antissecretores potentes, eles raramente ou nunca são usados hoje. → COMPLICAÇÕES REFERÊNCIA: Tratado de Cirurgia – Sabiston Doença Ulcerosa Complicada. A doença ulcerosa foi por muitas vezes o escopo do cirurgião geral, com cirurgia de úlcera, constituindo a maior parte da prática da cirurgia geral. Com a modificação na compreensão da doença ulcerosa, principalmente em relação à fisiopatologia ácida aberrante para uma doença infecciosa, isso alterou significativamente o modelo de tratamento na maioria dos pacientes com úlcera, uma vez que eles passaram a ser tratados e curados clinicamente. O papel do cirurgião atual é tratar primariamente cerca de 20% dos pacientes que apresentam complicação de sua doença, o que inclui hemorragia, perfuração e obstrução. Objeto de discussões frequente é a questão se a DUP complicada é a úlcera intratável. Embora realmente exista doença intratável, sua definição é problemática no que se refere, sobretudo, ao tipo de intervenção cirúrgica que a doença exige. Para pacientes com H. pylori negativo, o procedimento de redução de ácido também deve ser realizado, tais como a vagotomia troncular e/ou das células parietais. Hemorragia. O sangramento gastrointestinal do trato superior continua sendo um problema relativamente comum, com uma incidência anual de aproximadamente 1/1.000. 11 A maioria dos sangramentos não varicosos (70%) é atribuída à úlcera péptica. A maior parte dos sangramentos cessa espontaneamente e não requer intervenção; a hemorragia persistente, no entanto, está associada a uma mortalidade de 6% a 8%. Os critérios clínicos primários que predizem hemorragia persistente ou ressangramento após a interrupção inicial do sangramento e, portanto, aumento da mortalidade, são idade avançada, redução da taxa de hemoglobina (<10 g/dL) na internação, choque, melena e necessidade de transfusão de sangue. Pacientes que atingem qualquer um desses critérios devem ser considerados como de alto risco. Quase todos os pacientes com um sangramento agudo do trato GI devem passar por endoscopia nas primeiras 24 horas. Embora os dados não sejam conclusivos, a endoscopia precoce tem mostrado ser uma estratégia positiva para a separação de pacientes passíveis de uma intervenção mais precoce e segura, uma vez que permite a identificação de pacientes de baixo risco sem a necessidade de observação prolongada (e, portanto, menos tempo de internação). A conduta inicial na vigência de um sangramento GI alto é semelhante à abordagem de um paciente de trauma. O acesso IV, rápida restauração do volume intravascular com líquido e produtos sanguíneos de acordo com a situação clínica, além do monitoramento de sinais de ressangramento que são essenciais para o tratamento eficaz desses pacientes. O papel da lavagem por sonda nasogástrica (SNG) permanece uma conduta questionável; no entanto, pode ser útil como um preditor de pacientes de alto risco e como um auxílio para intervenção endoscópica posterior. Os pacientes com sangue vivo aspirado pela SNG, em oposição à lavagem clara ou tipo borra de café são considerados em risco muito maior para sangramento persistente ou ressangramento e, consequentemente, justificam a intervenção endoscópica. Além disso, o tubo NG pode ser usado para lavagem do estômago e duodeno antes da endoscopia, removendo os coágulos e sangue antigo que poderiam prejudicar a visualização da fonte de sangramento. Dado o seu risco relativamente baixo e os benefícios potenciais, a colocação de tubo NG deve fazer parte do algoritmo de tratamento para esses pacientes, uma vez estabelecido o acesso intravascular adequado e a reposição iniciada. Os pacientes que são observados com sangramento ativo pelo jato arterial ou gotejamento, um coágulo aderente ou um vaso visível dentro da úlcera, são de alto risco e a intervenção é necessária. Os pacientes sem sangramento ativo, sem vaso visível, que têm uma base limpa da úlcera, são de baixo risco e não necessitam de intervenção. Todos os pacientes submetidos a exame endoscópico devem ser pesquisados para o H. pylori. Todos os pacientes de alto risco devem ser colocados em um ambiente monitorado, preferivelmente uma unidade de terapia intensiva, até que todos os sangramentos cessem por 24 horas. Como parte das diretrizes de consenso de 2003, todos os pacientes de alto risco devem ser colocados sobre um IBP IV, com um bólus inicial seguido por infusão contínua ou dosagem intermitente por até 72 horas. Quando comparado a um bloqueador de histamina e placebo, o IBP IV mostrou uma taxa menor de ressangramento, diminuição no volume de cirurgia de emergência e diminuição da mortalidade. Já os pacientes considerados de alto risco com base em fatores clínicos que estão aguardando endoscopia provavelmente devem iniciar a terapia, mesmo antes da endoscopia. Apesar do uso de IBP e melhores métodos de controle endoscópico, 5% a 10% dos pacientes terão sangramento persistente que necessitarão de intervenção cirúrgica. O vaso mais suscetível de apresentar sangramento é a artéria gastroduodenal por erosão de uma úlcera péptica posterior. O duodeno é aberto longitudinalmente, incluindo o piloro. O vaso é suturado, com uma sutura em U detrês pontos, que efetivamente liga o vaso principal juntamente com quaisquer ramos menores. É necessário ter cuidado para se evitar a inclusão do ducto biliar comum. A duodenotomia é fechada transversalmente para evitar uma estenose. Perfuração. Os pacientes com perfuração se queixam de dor epigástrica aguda repentina frequentemente grave. Para muitos, é o primeiro sintoma da doença ulcerosa. Os pacientes usualmente mostrarão ar livre na cavidade abdominal, detectada na radiografia de tórax e, ao exame, terão os sinais de peritonite localizada. Os pacientes com derrame mais acentuado terão a peritonite difusa. Para um pequeno subgrupo de pacientes, suas perfurações podem selar espontaneamente; no entanto, a intervenção cirúrgica é necessária em quase todos os casos. A perfuração tem maior taxa de mortalidade do que qualquer complicação da doença ulcerosa péptica, aproximadamente 15%. A perfuração permanece uma doença cirúrgica e o tratamento é a operação de emergência. A perfuração ocorre geralmente na primeira porção do duodeno e pode ser acessada por uma incisão na linha média da porção superior do abdome. As perfurações menores que 1 cm podem geralmente ser fechadas primariamente e reforçadas com um retalho de omento vascularizado. Para perfurações maiores, um retalho de omento tipo Graham pode ser utilizado. Para perfurações muito grandes (>3 cm), o fechamento da perfuração duodenal pode ser difícil. O orifício deve ser fechado pela colocação de retalho saudável, como o omento ou serosa jejunal, e/ou poderá ser utilizada uma duodenostomia com cateter tubular (p. ex., Foley) para drenagem. Isso resultará na coleta do conteúdo GI pelo dreno, de modo que na maioria dos casos a sepse será contida. Uma alternativa possível nessa difícil situação é a antrectomia com uma reconstrução à Billroth II. As perfurações também podem ser tratadas por laparoscopia. Após a cirurgia, o paciente permanece entubado com sonda nasogástrica até que a atividade intestinal seja retomada. Os drenos devem ser mantidos no local até que os pacientes tenham se alimentado sem que haja nenhuma alteração na quantidade e/ou qualidade da drenagem. Todos os pacientes H. pylori positivo devem ser submetidos à erradicação com esquemas de terapia tripla apropriados. Obstrução Gástrica Distal. A inflamação aguda do duodeno pode levar à obstrução mecânica, com uma obstrução funcional da saída do conteúdo gástrico manifestado por retardo no esvaziamento gástrico, anorexia, náuseas e vômitos. Em casos de vômito prolongado, os pacientes podem ficar desidratados e desenvolver uma alcalose metabólica hipoclorêmica hipocalêmica, secundária à perda do suco gástrico rico em H Cl – cloreto de potássio. A inflamação crônica do duodeno pode conduzir a episódios recorrentes de cicatrização seguidos de cura e recorrência da ulceração, levando à fibrose e estenose do lúmen duodenal. Nessa situação, a obstrução é acompanhada por vômitos de volume indolores, com anormalidades metabólicas similares àquelas vistas na obstrução aguda. O estômago pode ficar volumosamente dilatado e rapidamente perder seu tônus muscular. A perda acentuada de peso e a desnutrição também são comuns. A obstrução distal do estômago por doença ulcerosa na atualidade é menos comum que a obstrução por câncer. A doença maligna deve ser descartada com exame endoscópico. A dilatação endoscópica e a erradicação do H. pylori são os suportes principais da terapia da estenose benigna. Um estudo com um acompanhamento de quase cinco anos mostrou que os pacientes que têm uma causa identificável (p. ex., infecção por H. pylori) e que foram tratados, mostraram bons resultados a longo prazo com a dilatação endoscópica, com uma média de cinco seções de dilatação, e não necessitaram de terapia cirúrgica subsequente. 15 Para pacientes com doença ulcerosa duodenal idiopática, causando obstrução distal do estômago e que foram tratados com supressão ácida, também tiveram bons resultados a longo prazo com a dilatação endoscópica. Os pacientes com obstrução refratária devem ser tratados com vagotomia e a antrectomia com reconstituição gastrojejunal do trânsito. Doença Ulcerosa Péptica Intratável. A intratabilidade é definida como a incapacidade de uma úlcera cicatrizar após um ensaio inicial de terapia durante 8 a 12 semanas ou se os pacientes apresentam recaída após a interrupção da terapia. Isso é incomum para doença ulcerosa duodenal na era do H. pylori. As úlceras gástricas benignas que persistem precisam ter afastada a possibilidade de malignidade. Para qualquer úlcera duodenal considerada intratável, a duração adequada da terapia, a erradicação de H. pylori e a eliminação do uso de AINE devem ser confirmadas. Também se deve obter um nível sérico de gastrina em pacientes com úlceras refratárias à terapia clínica, para excluir gastrinoma. Embora raramente vista hoje, a úlcera duodenal intratável deve ser submetida a uma operação de redução de ácido. Isso pode ser feito através de uma vagotomia troncular e/ou uma vagotomia superseletiva, com ou sem uma antrectomia. • DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO → ETIOLOGIA REFERÊNCIA: Tratado de Gastroenterologia A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é a condição que se desenvolve quando o refluxo do conteúdo procedente do estômago provoca sintomas desagradáveis e/ou complicações. É um dos diagnósticos mais comuns feitos em gastroenterologia e no atendimento primário dos pacientes. Os fatores patogênicos na DRGE têm interação complexa e acham-se apresentados no Quadro 39.2. As lesões características da DRGE ocorrem quando a mucosa do órgão é exposta ao refluxato gástrico que contém agentes agressores como ácido, pepsina, sais biliares e enzimas pancreáticas. Em condições normais, ocorrem episódios de refluxo de curta duração e rápida depuração, denominado refluxo fisiológico. Numerosos fatores podem contribuir para o refluxo se tornar patológico, merecendo destaque as aberturas transitórias ou relaxamentos transitórios do esfíncter inferior do esôfago. Estes, ocorrem independentemente da deglutição, principalmente em indivíduos com pressão basal normal. Em alguns casos, que não constituem maioria, pode ocorrer hipotensão esfincteriana, como principal mecanismo fisiopatológico. Uma observação recente de grande interesse, é que o refluxo gastroesofágico, em particular aquele que ocorre no período pós-prandial, se origina de um reservatório gástrico de ácido, sobrenadando o conteúdo gástrico. Essa “bolsa ácida” recém-secretada não se mistura com a refeição e pode ser detectada próximo à junção esofagogástrica em torno de 20 minutos após a refeição. Esse fato aponta para um novo alvo com o objetivo de redução da pirose pós-prandial. Nos pacientes com DRGE, sobretudo naqueles com hérnia hiatal, a bolsa ácida é maior e se estende mais proximalmente no esôfago quando comparada àquela observada em controles saudáveis. O refluxo gastroesofágico provoca diminuição da resistência do epitélio mucoso esofágico com dilatação do espaço intercelular e presença de erosões. Entretanto, a presença de erosões na mucosa esofágica pode não ocorrer, caracterizando-se a for ma não erosiva da doença, como se verá a seguir. A dilatação do espaço intercelular, por outro lado, é uma das mudanças morfológicas mais precocemente observadas no epitélio esofágico. Ela é observada tanto em pacientes com a doença erosiva quanto naqueles com a doença não erosiva, podendo, em teoria, ser o mecanismo gerador ou perpetuador dos sintomas, mesmo nos pacientes em tratamento com inibidores da bomba protônica (IBP) (Figura 39.1). A gravidade da esofagite é relacionada à duração, ao tempo de exposição ácida e ao pH do conteúdo gástrico refluído. Na etiopatogenia da DRGE, o refluxo ácido é muito mais comum do que o refluxo não ácido. Mais recentemente, tem sido sugerido maior importância para o refluxo
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