Anemias Hereditárias

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Anemias Hereditárias
· Temos vários tipos de anemias hereditárias, sendo agrupadas em: deficiências enzimáticas (def. de G6PD, de piruvato quinase, de glicose-fosfato isomerase, de 5’ nucleotidase), hemoglobinopatias (doença falciforme, talassemias, hemoglobinas instáveis) e defeitos de membrana (esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, estomatocitose hereditária). Pedro falou somente da doença falciforme e talassemias, pois são as mais frequentes, as outras são bem raras. 
· As hemoglobinopatias causam as chamadas anemias hemolíticas, que se trata basicamente de um paciente que tem anemia devido a um processo de hemólise devido suas hemoglobinas terem formas anômalas.
· Relembrar que a hemoglobina é um tetrâmero formado por 2 pares de globinas (4 globinas no total) sendo que essas globinas podem ser alfa, beta, delta ou gama. Cada globina participa da formação de um tipo de Hb, mas a alfa participa da formação de todos os tipos. As globinas alfa são codificadas por gene no cromossomo 16 e as globinas beta no cromossomo 11. 
· Tipos de hemoglobina em adultos hígidos: Temos os seguintes tipos de hb encontrado nos adultos hígidos:
a) Hemoglobina A (ou A1): Representa 95-98% do total de hb encontrado nos adultos, contendo 2 cadeias alfa e 2 beta. 
b) Hemoglobina A2: Representa somente 2-3% do total de hb, tendo 2 cadeias alfa e 2 deltas. 
c) Hemoglobina F (fetal): Representa 1-2% do total de hb, tendo 2 cadeias alfa e 2 gama. Durante o período fetal ela é a principal hemoglobina produzida, mas sua produção diminui mto após o nascimento. Entretanto, em indivíduos com betatalassemia e principalmente os que tem anemia falciforme ela pode estar aumentada. Outras anemias que causam aumento de Hb F são: persistência da hemoglobina F e distúrbios mieloproliferativos.
· Variantes patológicas da hemoglobina: 
a) Hemoglobina S: É o tipo de hemoglobina encontrada na anemia falciforme, sendo que quem porta a doença possui os dois genes que produzem a globina beta afetados, produzindo a globina βs, enquanto os dois genes que produzem a globina alfa são normais. Se o paciente possui somente 1 gene beta afetado ele terá uma forma assintomática da doença (traço falcêmicos). Além disso, pode haver uma combinação de globinas beta afetada, sendo que o paciente pode possuir uma globina βs e outra β-talassêmica, ou uma βs e outra βc... (ver abaixo). Aí nesses casos o pcte vai desenvolver a doença.
b) Hemoglobina H: Ocorre em alguns casos de alfa-talassemias, nas quais não se tem a síntese das cadeias alfa, sendo então uma hemoglobina formada por 4 cadeias beta, as quais são normais, só que uma hemoglobina formada por 4 cadeias betas não é normal, causando uma grande afinidade da Hb pelo O2, dificultando a liberação dele para as células.
c) Hemoglobina de Bart: Ocorre em alguns fetos com alfa-talassemia, sendo que ela possui 4 cadeias gama, fazendo com que tenha uma afinidade muito grande pelo O2, causando morte fetal já nos primeiros meses de vida.
d) Hemoglobina C: Cerca de 2-3% dos africanos ocidentais são heterozigotos para a hemoglobina C, apresentando, portanto, somente 1 gene da globina beta afetado (αα/βcβ). Em casos de possuir os 2 genes beta afetados (αα/βcβc), o pcte desenvolve uma anemia hemolítica geralmente branda. A heterozigose para Hb C no nosso meio não é tão raro.
e) Hemoglobina E: É também uma variante da cadeia beta, sendo muito comum no sudeste asiático e uma das mais comuns do mundo. Heterozigotos para hemoglobina E (somente 1 gene β-E) são assintomáticos, eqto homozigotos desenvolvem uma anemia hemolítica branda. Os heterozigotos só serão sintomáticos se tiver a outro gene beta com alguma outra mutação (β-E/β-C por exemplo).
· RESUMO: Alterações no gene da globina beta pode causar: doença falciforme (se gene beta sofrer mutação com padrão βs), betatalassemias (se gene beta sofrer mutação que faz com que se tem uma diminuição e/ou ausência na produção de globina beta, veremos isso mais a frente), doença da Hb C e doença da Hb E. Já alterações no gene alfa pode causar alfatalassemias (as alterações no alfa que temos são deleções).
Doença Falciforme
· A doença falciforme (DF) se trata de uma anemia hemolítica crônica com episódios de piora aguda, que possui padrão de herança autossômico recessivo e basicamente envolve a presença de pelo menos 1 gene beta da hemoglobina alterado com padrão designado “S” (vem da palavra Sickle do inglês que significa foice). Logo na doença falciforme teremos que ter um genótipo com pelo menos 1 Hb S. Essa hemoglobina S se trata de uma hemoglobina que leva a alterações na forma do eritrócito, deixando-o com formato de Foice (falcização do eritrócito). Isso ocorre porque assim que ocorre desoxigenação da hemoglobina S, ela sofre polimerização (tipo uma aglutinação) que leva a uma mudança na arquitetura do eritrócito e o faz ficar com formato de foice. A anemia nesses indivíduos ocorre devido a hemólise e devido a defeitos na síntese da hemoglobina. O termo anemia falciforme é qdo temos os 2 genes beta com padrão Bs.
· A DF pode se apresentar com vários genótipos como dito, sendo que a gravidade da doença depende do tipo do genótipo apresentado, possuindo gravidade decrescente na ordem: a) Hb SS (anemia falciforme, forma mais grave), b) Hb S/betatalassemia, c) Hb SC e d) Hb SD. Esses são os tipos mais frequentes de doença falciforme. Lembrando que os indivíduos com genótipo Hb AS são chamados de traço falcêmicos sendo assintomático ou com sintomas mínimos (esses somente mais maiores chances de complicações renais futuras). Já os portadores de DF como as citadas acima têm sintomas graves e importantes. 	
Epidemiologia
· É mais frequente na afrina subsaariana, sendo que portadores dessa patologia são mais resistentes à malária pois o Plasmodium não consegue se reproduzir em hemácias falciformes. 
· No Brasil 4% da pop. é traço falcêmicos. Já os homozigotos + heterozigotos compostos somam 35.000 pessoas. 
Fisiopatologia
· Devido a mudança na arquitetura da hemácia devido a polimerização (aglutinação) que as Hb S sofrem após elas desoxigenarem (liberarem o O2 que estavam carreando), dentro dela ocorre uma série de eventos que leva aos danos da doença falciforme, sendo que a hemácia fica em um estado de estresse oxidativo muito alto e ocorre:
a) Hemólise: A hemólise aqui ocorre tanto intravascular (devido a fragilidade da membrana plasmática da hemácia e assim ela se rompe quando passa pelo endotélio, sendo que a intravascular é responsável por 1/3 do total de hemólise) e extravascular (que é responsável por 2/3 da hemólise e ocorre porque os macrófagos reconhecem essas hemácias alteradas e promovem sua fagocitose). A hemólise intravascular causa uma vasculopatia proliferativa, na qual o endotélio é lesado e tem-se um processo inflamatório crônico nele, desencadeando a cascata de coagulação
b) Vaso-oclusão: As hemácias com forma de foice não possuem a maleabilidade da hemácia normal e assim quando passar em vasos menores tem chance obstruírem esse vaso. Além disso, com a hemólise intravascular constante das hemácias, temos o desenvolvimento de uma vasculopatia proliferativa, na onde ocorre liberação da Hb S devido à hemólise e essa Hb S entra em contato direto com endotélio e isso leva a um processo inflamatório que promove a ativação da cascata de coagulação, levando a formação de um trombo no local e isso causa a obstrução do vaso também. Com isso a pessoa com doença falciforme tem uma grande disfunção endotelial e está num estado inflamatório crônico que ocorre em todos os vasos do corpo, sendo que eles podem ser obstruídos a qualquer momento e gerar isquemia tecidual, gerando as complicações crônicas da anemia falciforme a as crises dolorosas agudas tbm.
· Imunodepressão: A imunidade de uma pessoa com DF é muito pior, justamente porque o baço dela é atrófico e muito comprometido (devido a vaso-oclusões que levam a isquemia nele, levando a chamada asplenia funcional ou autoesplenectomia) e isso compromete muito a imunidade humoral dessa pessoa,propiciando a infecções que nas crianças predominam as pulmonares. Em pessoas com anemia falciforme o baço fica atrófico já com o pcte com 3-5 anos de idade. Já em pessoas com DF pode não ficar atrófico.
Diagnóstico
· O exame mais eficaz para confirmar o diagnóstico de doença falciforme é através da eletroforese de hemoglobina.
· Na triagem neonatal (Teste do Pezinho) é feita a eletroforese de hemoglobina. Lembrando que no período neonatal teremos um predomínio da hemoglobina fetal que estará em maiores quantidades que as outras. Abaixo temos 2 imagens, uma representando uma eletroforese de proteínas normal em neonatos e após 1 ano de vida e outra mostrando os diferentes resultados que podemos ter e suas interpretações são: 
· Abaixo uma tabela da aula do Pedro mostrando os diferentes genótipos da Doença Falciforme e as alterações que podem ser encontradas. Ele falou somente da SS e SC.
· Hemograma: O hmg da anemia falciforme se apresenta da seguinte forma: Hb 8-10 (anemia moderada-grave), Ht 10-30, normocítica e normocrômica (se tiver anemia ferropriva ou talassemia associada pode-se ter microcitose e hipocromia), leve leucocitose. 
· Reticulócitos: Teremos uma reticulocitose (3-15%). 
· Laboratório do ferro: É importante pedirmos laboratório do ferro em todo pcte com anemia falciforme, pois como vimos, podemos ter associação dela com anemia ferropriva. Assim, devido a hemólise, o ferro sérico é mantido normal mesmo na presença de uma anemia ferropriva associada (a hemólise meio que “falseia” a dosagem de ferro sérico). Entretanto, se tiver anemia ferropriva associada a ferritina é baixa (<25) e a transferrina alta, indicando def. de ferro. 
Quadro Clínico e Conduta
· O paciente com doença falciforme pode apresentar diversas manifestações, sendo que isso pode variar conforme o genótipo do pcte, pois como vimos a DF pode se apresentar com vários genótipos. Abaixo temos uma tabela com todas manifestações retiradas da aula do Pedro, depois irei falar somente das que ele falou. 
Crise vaso-oclusiva dolorosa (Crise de Dor)
· É a complicação mais frequente na DF e geralmente é a primeira manifestação sendo causada por uma isquemia devido a obstrução de um vaso sanguíneo devido ao processo fisiopatológico explicado anteriormente. Lembrando que algumas situações podem desencadear essas crises por expor o pcte a uma maior chance de ocorrer um processo inflamatório, sendo: infecções (pulmonares é a mais comum), febre, acidose, desidratação, hipotermia. 
· Clínica: A manifestação é com dor intensa que dura cerca de 5 dias e afeta geralmente extremidades, abdômen e dorso (costas). Pode-se ter sinais flogísticos inflamatórios no local (eritema, edema, calor) e febre. Logo, é importante fazer diagnóstico diferencial com artrite séptica, pneumonias, abdômen agudo, sinovites, osteomielite e febre reumática. Nas crianças é comum afetar as mãos e pés (dactilite, síndrome mão-pé). Muitas vezes o diagnóstico é difícil e pode-se dependendo da área afetada confundir com outras doenças como febre reumática, artrite séptica, se for no abdômen simula um abdômen agudo cirúrgico...
· Tratamento: Nesses casos como na maioria das vezes a crise vaso oclusiva é desencadeada por uma infecção é fundamental buscar a infecção de base que causou ela. Aqui é fundamental hidratação (mtas vezes parenteral, sendo fundamental para promover a “desobstrução do vaso entupido por hemácias que se aderiram) + analgesia + repouso + tratamento da doença que desencadeou a crise. 
· Abaixo temos uma tabela com os sinais de alerta no caso de uma crise dolorosa, sendo que, na presença de algum desses sinais devemos fazer uma investigação mais cuidadosa para ver melhor a doença de base que causou a crise a depender de nossa suspeita clínica:
Crise Aplásica
· Ela se trata de uma crise anêmica que é comum nos falcêmicos, pois eles “vivem em um estresse hematopoiético” e qualquer coisinha que venha a interferir na eritropoiese, a qual já se encontra em seu máximo, pode causar ocasionar uma crise anêmica. 
· No caso da crise aplásica ela ocorre por parada transitória na produção de eritrócitos na medula óssea que na maior parte das vezes é desencadeada por infecção por parvovírus B19 (infecta eritroblastos na medula) e param sua maturação. Aqui na crise aplásica temos uma queda da hb acompanhada de reticulocitopenia. 
· Clinicamente o paciente se apresenta com sintomas de anemia aguda, não tendo esplenomegalia, ajudando a diferenciar da crise de sequestro esplênico.
· Tratamento: Sintomático + transfusões de concentrado de hemácias.
· Geralmente essa crise dura cerca de 1 semana e é raro ter recorrências.
Crise de Sequestro Esplênico
· Aqui é outra crise anêmica, que ocorre obstrução das vênulas que drenam o baço então o sangue se acumula na polpa vermelha do baço e ocorre esse “sequestro esplênico de sangue”. O quadro clínico aqui é queda significativa de hb (<5) associada a esplenomegalia + reticulocitose, sendo que a evolução pra choque hipovolêmico é rápido. Pode ocorrer do baço se romper e pcte morrer de hemorragia interna. 
· Em pacientes com anemia falciforme essa crise esplênica ocorre até no máximo 3-5 anos (mais comum entre 5m e 2 anos) pois após isso o baço dessas crianças já estão atrofiados e fibrosados (autoesplenectomia) devido a constante hipoxemia por vaso-oclusão que sofreu durante a vida. Já em crianças com doença falciforme a crise esplênica pode ocorrer até em idades maiores e adultos. 
· Clínica: Esplenomegalia, palidez, dor abdominal, taquicardia, mal-estar, hipotensão.
· Tratamento: Correção da hipovolemia com transfusão de concentrado de hemácias até chegar em 9-10 g/dl e depois fazer transfusão crônica para manter Hb S <30%. Os pais de pctes com DF devem ser orientados a ficar atento a esse sequestro esplênico sendo ensinados a medir o tamanho do baço para buscar ajuda quando necessário. 
Acidente vascular Cerebral
· Ocorre por obstrução das artérias cerebrais afetando 10% dos pctes com DF. As manifestações são um déficit neurológico focal agudo, tendo-se: hemiparesia, hemiplegia, deficiência acuidade visual, paralisia nervos cranianos...
· Em casos de déficit focal agudo associado com febre, cefaleia, convulsão ou alteração no nível de consciência, deve-se afastar infecção do SNC antes de diagnosticar como AVC.
· Pacientes com déficit focal agudo devem ser investigados com RM e/ou TC crânio.
· Tratamento: Envolve transfusão concentrado de hemácias de urgência pois evita a progressão do AVC e após isso paciente deverá ser mantido com transfusões contínuas (crônicas) para evitar novos quadros de AVC, sempre mantendo a Hb S abaixo 30-40% e Hb em torno de 10 g/dl. Caso não seja feita essa transfusão profilática crônica a chance de outro AVC é muito alta. 
· Temos o exame chamado Doppler transcraniano, em que é colocado um aparelho de USG com doppler no crânio do pcte para avaliar o fluxo das principais artérias cerebrais (maior o fluxo maior o risco) e assim pode-se estimar o risco deles terem AVC e assim ver se é necessário fazer uma profilaxia primária com transfusão para evitar um futuro AVC. Esse exame deve ser feito de rotina em crianças e adolescentes (2-17 anos). 
Síndrome Torácica Aguda
· Essa síndrome ocorre em pctes com DF que venham a ter algum acometimento pulmonar, geralmente pneumonia. Outras causas podem ser: embolia de medula óssea necrótica, isquemia e sequestro pulmonar (tipo o sequestro esplênico só que agora ocorrendo no pulmão). 
· Clínica: Caracterizada por sintomas respiratórios (tosse, dispneia, taquipneia, hipoxemia, hipercapneia) + dor torácica. Pode ocorrer febre, sendo mais comum em crianças.
· É importante fazer diagnóstico diferencial com patologias cardíacas. 
· RX de tórax: Irá revelar um infiltrado pulmonar. 
· Tratamento: Deve-se tratar a pneumonia se presente (ceftriaxona 1g E.V 12/12h + azitromicina 500 mg E.V 1x ao dia ou quinolona respiratória como a moxifloxacino. Lembrar se for neonato usar cefotaxima) + Oxigenioterapia + fisioterapia respiratória. Só iremosfazer transfusão se pcte tiver IC descompensada, taquidispneia intensa, PaO2 <70 mmHg ou queda 25% níveis prévios de PaO2.
Febre no pcte com DF
· A presença de febre nesses pctes é um grande problema, pois sugere um alto risco de infecção e infecções nesses pctes é um problema pois eles são imunodeprimidos. Geralmente os focos infecciosos são: pulmões, sangue, ossos, meninges e trato urinário. As bactérias mais envolvidas são: Pneumococo, Haemophilus, E. coli, S. aureus, Salmonela.
· Assim em todo pcte com DF e febre é preciso uma boa investigação e início IMEDIATO dos atb empiricamente. Lembrando de colher os materiais biológicos (hemocultura, urocultura...) para enviar pra cultura antes de iniciar os atb. O atb que deve ser usado é Ceftriaxona 1-2g E.V 12-12h (se suspeita de meningite usar 2g, se não pode usar 1g), com exceção de neonatos que usa Cefotaxima (pois ceftriaxona pode causar hiperbilirrubinemia neles). Em pctes alérgicos usar clindamicina. 
· Critérios de Internação em um pcte com DF: Tº >38,5º, criança <3 anos (com febre), leucocitose ou leucopenia, hb ≤ 5 (ou queda ≥2 de níveis prévios), história de infecção bacteriana prévia recente (com febre no momento), suspeita meningite, instabilidade hemodinâmica (taquicardia, hipotensão...), crise dolorosa, crise aplásica, crise de sequestro esplênico (ou seja, em todas as crises citadas acima eu interno), síndrome torácica aguda.
Manifestações em fígado e via biliar
· Pctes com DF tem mais risco de colelitíase e aí tem todas as possíveis complicações dela (colicistite aguda, colangite aguda, pancreatite aguda biliar). 
· As crises vaso-oclusivas podem ocorrer no fígado e causar hepatomegalia + icterícia.
· Transfusões crônicas em pctes com DF pode causar hemossiderose (acúmulo ferro em tecidos) que pode causar hepatomegalia.
· A icterícia (por aumento de bilirrubina indireta) pode ocorrer pela hemólise. Pcte com icterícia tem que pesquisar se tem infecção pois ela pode ter sido a responsável pelo aumento da hemólise.
Priapismo
· Pode ocorrer em 2-6% dos pctes com DF, justamente devido ao aprisionamento de sangue nos corpos cavernosos do pênis devido obstrução das vênulas de drenagem.
· Tratamento: Depende do tempo de início do quadro. Caso pegue no logo no começo recomenda-se tto domiciliar com caminhada, banho morno + analgésicos + aumento ingestão hídrica. Caso não melhore deve-se internar e usar analgesia + hidratação parenteral. Se não melhorar após 4-6 horas do início do quadro deve-se pedir avaliação com urologista e iniciar transfusão sanguínea.
Outras Manifestações
· Úlceras de MMII: Pcte com DF tem maior risco de úlcera devido à vasculopatia presente (disfunção endotelial), sendo que elas podem ocorrer após um trauma ou aparecer espontaneamente. 
· Osteonecrose: Geralmente em extremidades proximais do fêmur ou úmero.
· Gestação: Gestante com DF tem maiores risco de aborto espontâneo e por isso já é uma gestação de alto risco e então a gestante tem que ser acompanhada no pré-natal de alto risco. 
Transfusão Sanguínea
· Na anemia falciforme, tirando o caso em que se está fazendo transfusão profilática pra evitar AVC ou nos casos de transfusão crônica pós crise de sequestro esplênico, não é necessário ficar fazendo transfusão sanguínea cronicamente, já que essas pessoas com anemia falciforme têm mecanismos adaptativos para anemia crônica e inclusive a meta de Hb nesses pacientes é em torno de 10 g/dl para evitar hiperviscosidade sanguínea (pois eles já tem um risco tromboembólico elevado devido à doença). Logo a transfusão é feita de forma aguda no caso das condições agudas citadas acima ou de modo crônico para profilaxia primária ou secundária de AVC ou pós crise de sequestro esplênico.
· Riscos da transfusão: Hiperviscosidade sanguínea, sobrecarga volêmica (descompensação de ICC), sobrecarga de ferro, reações hemolíticas e não hemolíticas, contágio de infecções transmitidas por via parenteral (hepatites e HIV), reações alérgicas. 
· Objetos da transfusão: Aumentar Hb até 10, ht até 30% e diminuir Hb S pra <30%.
· Contra-indicações: Em anemia crônica assintomática, em crises dolorosas não complicadas e em infecções leves a moderadas mesmo que o pcte seja portador de anemia falciforme. 
· Tipos de transfusão:
a) Transfusão simples: É utilizado concentrado de hemácias, preferindo hemácias filtradas ou lavadas se não tivermos disponível o filtro de leucócitos para reduzir reações transfusionais não hemolíticas. Preferir sempre uso de hemácias fenotipadas.
b) Exsanguineotransfusão: Se trata de uma transfusão na onde iremos retirar o sangue do pcte e substituir pelo sangue transplantado. É indicado em pctes com DF que tenham: AVC isquêmico, pneumonia grave, priapismo agudo, hipoxemia aguda e em pré-operatório de cirurgia que for usar anestesia geral.
Profilaxias antimicrobianas
· Elas são feitas em crianças de 3m à 5 anos de idade, sendo usada para prevenir septicemia pelo pneumococo (só não entendi em que casos iremos fazer essas profilaxias, em todas as crianças?). Não precisa decorar essa profilaxia.
Hidroxiureia e transplante de células tronco hematopoiéticas
· A hidroxiureia É um medicamento que aumenta síntese de Hb F, reduz fenômenos vaso-oclusivos e reduz neutrófilos e moléculas de adesão sobre os eritrócitos.
· O uso de hidroxiureia só é indicado se o pcte contemplar todos os critérios da tabela abaixo:
· Para realizar o transplante de células troncos (de cordão umbilical, sangue periférico ou medula óssea de doador compatível) o pcte tem que ter o diagnóstico de DF, sendo homozigoto (SS) ou heterozigoto (S-betatalassemia), estar em uso de hidroxiureia e apresentar pelo menos 1 das condições a seguir:
· Abaixo temos os critérios de exclusão do uso de hidroxiureia e do transplante de células tronco:
· Os critérios citados acima de acordo com Pedro precisamos saber só por cima, não precisa decorar, só saber que existe.
Síndromes Talassêmicas
· As talassemias se tratam de uma anemia hemolítica crônica que são causadas por alterações genéticas com padrão autossômico recessivo em que ocorre uma mutação genética que leva a uma redução ou ausência das cadeias de globina alfa ou beta (a depender do tipo de talassemia). Com isso temos uma eritropoiese ineficaz, hemólise intramedular, hemólise extravascular (baço) que gera anemia de grau variável.
· Epidemiologia: As talassemias seguem o padrão epidemiológico das DF, cuja prevalência é em países endêmicos para malária, visto que em casos de heterozigose o protozoário da malária não consegue infectar as hemácias alteradas e assim as pessoas sobrevivem e seleciona-se essas pessoas com DF ou talassemias. Logo prevalece em afrodescendentes. Entretanto, o Pedro não disse isso na aula, falou que é mais prevalente nos EUA, Austrália, Brasil (tem cerca de somente 1000 casos graves de talassemias, já o pcte traço tassêmico é mais comum), Índia e Argentina.
Etiologia
Alfatalassemia
· Tem-se 2 genes produtores da globina alfa em cada cromossomo 16, logo temos 4 genes responsável pela produção. A doença ocorre quando se tem deleção desses genes, podendo ser a deleção de somente 1, 2, 3 ou os 4. Aí a gravidade da doença e o genótipo varia conforme o número de deleções e se as deleções foram no mesmo cromossomo ou não. 
· Em um indivíduo normal o genótipo é αα/αα. Aí a partir disso podemos definir os possíveis genótipos da alfatalassemia que variam conforme o número de deleções e se foram no mesmo cromossomo ou não. Quando o indivíduo tem a deleção de 1 gene em somente 1 cromossomo esse cromossomo afetado falamos que tem genótipo de alfa+. Se tiver a deleção dos 2 genes nesse cromossomo ele recebe denominação alfa0. Se cromossomo for normal a denominação é somente alfa. Assim os possíveis genótipos são:
· Ou seja, na doença de HbH o genótipo e alfa+/alfa0. E na hidropsia fetal (forma mais grave da doença) o genótipo é alfa0/alfa0. Quando se tem heterozigose de alfa0 ou homozigose de alfa+ falamos que tem alfatalassemia menor. Quando se tem heterozigosede alfa+ falamos que o indivíduo é somente portador silencioso (assintomático).
Betatalassemia
· Nas betatalassemia podem ocorrer +200 tipos de mutações no gene que produz a cadeia beta o qual está no cromossomo 11. Diferente das globinas alfa, as globinas beta são produzidas por 2 genes somente, ficando 1 gene em cada cromossomo 11, eqto as globinas alfa temos 2 genes em cada cromossomo 16. Essas mutações vão produzir 2 tipos de genótipos, um que é representado por B+ em que a mutação levou a uma diminuição da quantidade de globinas beta produzidas por esse gene e o outro é o B0 em que a mutação levou a ausência total de globinas beta produzida por esse gene. Perceba que na betatalassemia temos uma mutação no gene, qto na alfa temos uma deleção de gene. Assim os genótipos que podemos ter são:
· Assim a betatalassemia pode ser classificada em maior, intermediária ou menor, conforme o genótipo:
a) Maior: homozigose de B0 (B0/B0) ou B0/B+. Esses indivíduos não produzem nada de cadeia beta ou produzem mto pouco.
b) Intermediária: homozigose B+ (B+/B+). 
c) Menor: Portadores de 1 gene sem mutação (normal), sendo (B0/B ou B+/B). Eles são chamados de traço talassêmico. 
Outros tipos
· Além da beta e da alfatalassemia, temos outras como a delta, delta-beta e gama-delta-beta, só que são bem raras.
Fisiopatologia
· De modo geral tanto na alfa como na betatalassemia como falta globina na estrutura da hemoglobina ocorre uma diminuição na produção de hemoglobina que leva a microcitose e hipocromia. Além disso ocorre uma grande destruição de eritroblastos por macrófagos da medula, antes deles deixarem a medula óssea já que estão (somente 15-30% escapam) com morfologia alterada (as globulinas produzidas em excesso pela falta das outras causam precipitados dentro da hemácia e isso lesa sua membrana levando os macrófagos a destruírem elas antes de saírem da medula óssea), levando ao que chamamos de eritropoiese ineficaz. Dos que saem uma parte ainda sofre destruição por macrófagos do baço que é a hemólise extravascular. Assim temos então a anemia cujo grau varia conforme genótipo do paciente. 
· Ocorre também um fenômeno ainda não explicável devido a eritropoiese ineficaz que é a hemocromatose (hemossiderose). Ela ocorre porque temos um aumento na absorção intestinal de ferro, causando tendo-se então um depósito de ferro nos tecidos, causando danos no organismo (no coração, fígado e glândulas endócrinas).
Quadro Clínico
· De forma geral, o pcte vai apresentar sintomas de anemia (fadiga, palidez, astenia...) que são mais intensos conforme o grau de anemia. Conforme o grau (se for moderada-grave) pode apresentar esplenomegalia, icterícia (devido hemólise que aumente BI), hiperplasia de medula óssea, osteoporose, hemossiderose (acúmulo de ferro que ocorre nos tecidos devido as transfusões que o pcte recebe e tbm pelo aumento da absorção de ferro por esses pctes por causa da eritropoiese ineficaz), crescimento inadequado, problemas cardíacos (ICC e arritmias), úlceras de MMII (comum nas formas intermediárias), TEP (por causa do estado de hipercoagulabilidade devido à disfunção endotelial que pode ocorrer igual ocorre na DF), IR (por excesso de ácido úrico devido a hiperatividade da medula óssea), eritropoiese extramedular (causa massas no tórax e dorso, sendo mais comum nas formas intermediárias pois nas formas graves os pctes recebem transfusão crônica e inibe esse acontecimento). A hemossiderose pode se manifestar de diferentes jeitos conforme o local que se deposita o ferro (se for na pâncreas causa diabetes, na tireoide causa hipotireoidismo, na hipófise hipogonadismo e isso que causará o atraso no crescimento supracitado, no fígado causa hepatomegalia).
Alfatalassemia
· Síndrome da hidropsia fetal da hemoglobina de Barts: É a forma mais grave e manifesta já no período fetal, sendo incompatível com a vida, causando hidropsia fetal (devido deleção de todos os genes alfa). 
· doença de Hb H: tem-se uma anemia moderada a grave e esses casos precisam de transfusão esporadicamente ou nem chegam a precisar.
· Alfatalassemia menor: (Professor Pedro chamou de traço talassêmico) teremos anemia leve.
· Portador silencioso: ele é assintomático. 
Betatalassemia
· No caso da betatalassemia maior a manifestação começa a partir dos 6-12 meses de idade (qdo reduz nível de Hb fetal), tendo-se uma anemia grave e manifesta-se com palidez, letargia, crescimento inadequado, deformidade óssea, hepatoesplenomegalia. Pcte vai precisar de transfusão a cada 2-4 semanas. Se não for feita transfusão pcte morre na infância.
· No caso da betatalassemia intermédia a manifestação é variável (anemia leve a grave) e pode-se ter anemia grave em idade mais avançada ou ser ter só anemia leve (até mesmo assintomática). Por isso pode necessitar de transfusão.
· No caso da betatalassemia menor é assintomática ou apresenta anemia leve hipocrômica e microcítica. 
Diagnóstico Laboratorial
· Hemograma: No caso das talassemias teremos uma anemia microcítica e hipocrômica. Para eu diferenciar entre betatalassemia e alfatalassemia devo olha a HbA2 que na betatalassemia está aumentada. A Hb pode chegar até 3 em casos graves (como nas betalassemias maiores).
· Contagem de reticulócitos: estará baixa pois lembrando que temos destruição de reticulócitos antes deles deixarem a medula óssea.
· Hematoscopia: Teremos alterações morfológicas nas hemácias (poiquilocitose), com hemácias em alvo, gota ou fragmentos. No caso da betatalassemia maior podemos ver tbm uma precipitação de globinas alfa nas hemácias, formando os chamados corpúsculos de Howel-Jolly.
· Laboratório do Ferro: Ele é útil para eu diferenciar uma talassemia de uma anemia ferropriva, pois nas talassemias o ferro sérico, a ferritina e o índice de saturação da transferrina estarão alto devido à hemólise. Já na ferropriva o ferro sérico estará baixo e a ferritina tbm baixa. Isso de acordo com o Pedro, já de acordo com a tabela abaixo nas talassemias o laboratório do ferro é normal e na anemia ferropriva que temos alterações com ferro sérico baixo, ferritina baixa...
· Outros: Como a hemólise aqui não é autoimune, teremos aumento DHL, aumento de bilirrubina indireta e coombs negativo.
· Aqui no caso a eletroforese de hb não vai servir muito para diferenciar uma talassemia de uma anemia ferropriva. A eletroforese é boa para excluir uma doença falciforme.
· Assim, a confirmação diagnóstica se dá por: teste do pezinho ampliado, teste genético, eletroforese de hemoglobinas e cromatografia líquida de ultra performance (de acordo com aula do Pedro isso).
Tratamento
· No caso da betatalassemia maior o tto é com transfusão crônica de concentrado de hemácias (fenotipadas e filtradas) para prevenir os danos da anemia. Nesses casos é importante sempre estar avaliando o laboratório do ferro e fazer quelação do ferro (feita com fármacos deferiprona VO, deferasirox VO ou desferroxamina SC) para evitar uma hemocromatose (hemossiderose) secundária por sobrecarga de ferro. 
· Transplante de medula óssea (células tronco hematopoiéticas): É indicado em pctes <15 anos portadores de talassemia maior com tamanho hepático de até 2cm, sem fibrose e tratados adequadamente com quelantes do ferro.
· Nas outras síndromes talassêmicas deve-se ver o custo benefício da transfusão crônica de ferro, visto que somente é indicada caso tenhamos uma anemia moderada a grave. Já que em casos de anemia leve não compensa repor e depois desenvolver uma sobrecarga de ferro na pessoa que pode levar a complicações cardíacas, endócrinas e hepáticas.