Mucopolissacaridoses: Doenças Raras

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Mucopolissacaridoses
● Doenças raras
○ Segundo a OMS: que afeta até 65 pessoas de 100.000;
○ Nos Estados Unidos: menos de 1 para 200.000;
○ Na União Europeia: menos de 5 para 10.000.
○ Definição depende do período e da região!
● Doenças lisossômicas
○ Lisossomos possuem entre 40 a 50 enzimas, as quais cada uma é fabricada por um
gene. Se há alteração nesse gene, há alteração enzimática, o que caracteriza a
mucopolissacaridose.
● Fisiopatologia
○ Mutação nos genes codificadores de enzimas lisossômicas - Baixa ou não produção
enzimática - Não metabolização dos glicosaminoglicanos (GAGs) - Acúmulo de
GAGs no organismo.
● Doenças dos Erros Inatos do Metabolismo
○ Fazem parte do grupo caracterizado por doenças multissistêmicas
○ Grupo 3 - Doenças de moléculas complexas
■ Diagnóstico difícil: Procura por profissionais de diversas áreas para
solucionar problemas específicos;
■ Pouco tratáveis;
■ Possuem sintomatologia inespecífica e manifestações progressivas.
● Doenças de Depósito: Acúmulo progressivo de GAGs.
● Heparan: Geralmente tem comprometimento cognitivo;
● Keratan só tem no IV A e B;
● Diagnóstico: Dosagem de GAGs na urina;
● As MPS alteram a função e o metabolismo celular nos diversos órgãos e sistemas.
○ Órgãos são afetados de acordo com o tipo de MPS que o paciente possui.
● Todas as Mucopolissacaridoses com exceção a do tipo II são de herança autossômica
recessiva.
○ Isto é, ambos os genitores são heterozigotos para aquela mutação enzimática e
possuem 25% de chance em cada gravidez de gerar um filho afetado;
○ Epidemio: Maior incidências em locais com alta consanguinidade.
● Somente o tipo II é recessivo ligado ao X.
○ Nesse caso a mãe é portadora e a MPS irá se manifestar no sexo masculino.
● Quase todos possuem algum dimorfismo facial e problemas cardíacos, com exceção do tipo
III e IX.
● A preservação da inteligência está presente nos tipos I, IV, VI e IX.
● O tipo III sempre vai ter alterações no comportamento.
● Diagnóstico
○ Exame clínico, em seguida na radiografia do esqueleto, dosagens de GAGs na urina
(REDEMPS), o padrão ouro é a dosagem da atividade enzimática das GALNS
(Enzima lisossômica) nas células sanguíneas ou nos fibroblastos (REDEMPS).
■ Confirmação por análise de mutações (REDEMPS) - Saber qual a mutação o
paciente tem é um luxo, o fato dos pacientes do HU conhecerem a sua
mutação, deve-se à participação deles em pesquisa.
○ Em geral, as MPS que possuem o SNC afetado têm pior prognóstico.
● Características clínicas semelhantes
○ Diferentes diagnósticos Sinais e sintomas semelhantes;
○ Ex: Face dismórfica de Hurler e Hunter.
● Sinais e sintomas comuns a todas as MPS
○ Infecções ouvido, nariz e garganta, hérnias, alterações pulmonares, alterações
cardíacas (válvulas), alterações gastrointestinais (aumento do fígado, intestino),
alterações no SNC, alterações nos músculos esqueléticos (crânio, vértebras, mãos,
articulações, baixa estatura).
● Dificuldades respiratórias
○ Depósito de GAGs nas paredes das vias aéreas; expansão das amígdalas e adenóides;
estenose da faringe e da laringe; pescoço curto; anomalias da parede traqueal e
brônquica.
● Opacidade corneana
○ Aspecto leitoso, ou até mesmo uma “nuvenzinha” no olho do paciente.
■ Acúmulo de GAGs nesse órgão.
○ Mais comum em pacientes idosos, mas pode aparecer desde a infância.
● Ponte nasal deprimida
○ Comum na maioria dos pacientes.
● Síndrome de Morquio A (MPS IV A): Anormalidades dentárias
○ Deficiência no esmalte, dentes afastados, cúspides pontiagudas, incisivos em forma
de pá, formação frequente de cáries, anormalidades no desenvolvimento da dentição
de leite e da dentina.
● Redução/Perda da audição - Morquio
○ Decorrente principalmente das otites e sinusites recorrentes.
■ Necessidade de aparelhos auditivos.
● Tubos de ventilação - Perda de audição condutiva;
● Próteses auditivas retroauriculares - Perda auditiva sensorial
progressiva.
○ Comum na primeira década de vida.
● MPS I
○ Diferencial: Estatura, em geral, maior do que a dos outros tipos de MPS.
○ Observar outros aspectos:
■ Mão em garra: Geralmente não conseguem esticar os dedos, o que prejudica
o seu tato fino.
● É importante ressaltar que nem todos vão possuí-la, como é o caso da
MPS IVA – Morquio;
■ Face infiltrada e cabeça grande – Característicos da MPS;
■ Baixa Estatura;
■ Restrição da Amplitude dos Movimentos – Geralmente não conseguem
levantar os braços acima da cabeça, não fazem extensão do antebraço.
● MPS II
○ Varia de forma atenuada até mais grave (com comprometimento neurológico);
○ Pode variar de uma pessoa mais baixa, com uma garra só de uma última falange, até
uma pessoa com sobrancelha cheia, com língua protrusa, boca grande, face grosseira,
etc.
○ Fenótipos diferentes até mesmo dentro de uma família.
● MPS III
○ Conhecida como Síndrome de Sanfilippo, subdivide-se em tipos A, B, C e D, sendo
os tipos C e D mais raros no mundo, mas o tipo C é mais frequente na Paraíba;
○ O indivíduo que a possui geralmente não apresenta baixa estatura e não apresenta
face grosseira;
○ O que a caracteriza é que a criança se desenvolve normal até os 3, 4 anos e logo em
seguida começa a involuir neurologicamente, a desaprender o que já possuía de
conhecimento;
○ Aspectos como: sobrancelha, lábios e fios grossos são recorrentes, mas a
característica mais marcante é a involução neuropsicomotora.
■ Involução: Característico.
● MPS IVA - Morquio A
○ 97% têm pectus carinatum - Pode ser excavatum.
○ Manifestações:
■ Baixa estatura;
■ Tronco curto;
■ Pescoço curto;
■ Falta de extensão dos membros;
■ Abdômen globoso;
■ Hérnia umbilical;
■ Giba lombar - Não é específico do MPS IVA.
○ Maior frequência no Brasil: PB.
○ Anormalidades esqueléticas - Mais proeminentes e que aparecem mais cedo - Keratan
sulfato tem expressão maior nos ossos
■ Baixa estatura; marcha anômala; genu valgo; anormalidades da coluna
(hipoplasia do odontóide, instabilidade cervical, cifose, escoliose);
anormalidades torácicas (pectus carinatum (tórax em quilha), pectus
excavatum (depressão profunda do esterno); anormalidades articulares
(frouxidão e dor articular).
● Única MPS com frouxidão ligamentar/articular!
○ Outras anormalidades
■ Redução da atividade respiratória (limitações da resistência, infecções
respiratórias recorrentes, apneia do sono, ronco); anormalidades nas válvulas
cardíacas; fraqueza muscular; redução da capacidade visual (opacidade da
córnea, astigmatismo); perda de audição (condutiva e/ou neurossensorial);
anomalias dentárias; hepatomegalia; esplenomegalia.
○ Grande heterogeneidade fenotípica
■ Difere até dentro de uma mesma família.
○ Expectativa de vida:
■ Pacientes severamente afetados: aproximadamente 20/30 anos de vida;
■ Pacientes com a forma atenuada: pode sobreviver até aproximadamente 70
anos.
○ Grande variabilidade de apresentação clínica e gravidade da doença
■ Ao nascimento: normal;
■ Idade de primeiros sinais: 1 - 3 anos (média 2);
■ Idade média de confirmação do diagnóstico: 5 anos.
○ Todos os MPS - Crescimento muito acelerado nos primeiros meses de vida.
○ Grande maioria dos MPS IV abaixo do percentil 5;
○ Condições para uma doença fazer parte do teste do pezinho:
■ Doença grave ou potencialmente grave
■ Tratamento precoce muda o curso da doença
■ Doença frequente
● MPS é rara.
● MPS: inteligência normal: tipos I (Scheie), IV e VI;
● MPS VI: mão em garra;
● MPS IV A: frouxidão ligamentar - Em geral;
● Tratamento
○ Inespecífico;
○ Transplante de medula óssea (TMO) - discutível; riscos maiores que benefícios;
■ Se tenta mais para tipos com comprometimento neurológico e se o
diagnóstico for precoce.
○ Analgésicos e anti-inflamatórios nos episódios dolorosos;
○ Antibióticos nos quadros infecciosos;
■ Principalmente de vias aéreas.
○ Cirurgias de correção/alívio: hidrocefalia, amigdalectomia, adenoidectomia, síndrome
do túnel do carpo, hérnia inguinal, artroplastia/prótese de quadril, correção geno
valgo, etc;
○ Abordagem multidisciplinar (nutrição, fonoaudiologia, terapia ocupacional,
fisioterapia,etc).
● Terapia de reposição enzimática (TRE) - Único tratamento específico
○ Não cura, nem reverte, mas melhora a progressão da doença;
○ Tem pro I, II, IVA, VI e VII;
○ I e II tem comprometimento do SNC - Enzima não atravessa barreira
hematoencefálica.
○ Evolução cognitiva não se altera.
○ Terapia gênica para fazer com que a TRE ultrapasse a barreira hematoencefálica;
○ MPS3C - tipo 1 e 2.
○ Consanguinidade parental
■ Nordeste x Sul: 13x mais elevada em algumas regiões do NE;
■ NE: casamentos consanguíneos: 6 - 12%;
■ S: casamentos consanguíneos: <5%.
● MPS IVA da PB: mesma mutação;
○ Só existe aqui e do Sri Lanka.
○ c.Ser341Arg - Serina na posição 341 é trocada por uma arginina.
● Consanguinidade x Mortalidade no Brasil
○ NE: Maior mortalidade e consanguinidade;
● Malformações congênitas: Segunda causa de mortalidade infantil até 1 ano de idade no Brasil
segundo o DATASUS de 2014.
○ Muitas são de causas genéticas.
● Distribuição das MPS mais frequentes na PB: IVA > VI > III > I > II > VII.
○ Maior concentração: Região da borborema.
Artigo: Spectrum of GALNS mutations and haplotype study in Brazilian patients with
Mucopolysaccharidosis type IVA
● MPS IVA
○ Deficiência da enzima N-acetilgalactosamine-6-Fosfatase (GALNS).
○ GALNS também é o gene que codifica essa enzima
■ Locus: 16q24.3;
■ 14 exons e 13 introns;
■ 50 kb.
○ Análise das mutações: Amplificação por PCR e depois sequenciamento de sanger.