Tolerância e autoimunidade - IMUNOLOGIA

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Leonan José – T5 
 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM V 
Tolerância e autoimunidade 
INTRODUÇÃO 
→ Já sabemos que, quando há uma infecção, há ativação da 
resposta inata e depois da resposta celular de linfócitos T e 
depois de B. 
→ Através da apresentação de antígenos, essas células ficarão 
ativadas, farão expansão clonal e por fim sua função efetora 
 
→ Contudo, esse processo de ativação não pode ser constante e 
para qualquer antígeno. Não podemos ter resposta 
imunológica contra antígenos próprios. 
→ Nas situações de apresentação de antígenos próprios, o sistema 
precisa ser capaz de evitar a ativação, bloqueando a capacidade 
da célula de ativar-se contra o que pertence ao próprio. 
→ Mas como funcionam os mecanismos de controle da imunidade? 
 
CONCEITOS IMPORTANTES 
Tolerógeno é um antígeno que induz tolerância. É diferente de 
imunógeno, que é um antígeno que induz resposta imunológica. A 
tolerância aos autoantígenos é uma propriedade fundamental ao 
sistema imune normal (não adianta ter um sistema que é capaz de 
destruir o que é estranho se ele também destrói o que é próprio dele). 
A falha na autotolerância resulta em reações imunes contra 
antígenos próprios (autoantígenos ou antígenos autólogos). Isso é 
chamado de “autoimunidade”. 
 
Medawar e seus experimentos de tolerância em neonatos 
A. Ele cortou um pedaço de pele do roedor da linhagem A e 
colocava na linhagem B. Um tempo depois, havia rejeição, ou 
seja, as célula imunes do rato B destruíam aquele tecido. 
B. Porém, se ele pegasse o rato A e inoculasse nele leucócitos do 
rato B e depois colocasse a pele no rato B, o rato B não rejeitou 
o tecido, já que agora ele tinha células do sistema imune que 
eram iguais às células da pele. Isso fazia com que as células 
reconhecessem o tecido como algo próprio. 
C. Depois, ele injetou novamente leucócitos da linhagem B em 
roedores da linhagem A, mas implantou pele da linhagem C em 
A e, após isso, houve rejeição novamente, mostrando que o que 
impede a rejeição é ter células que reconhecem aquilo como 
próprio. 
 
TOLERÂNCIA A ANTÍGENOS PRÓPRIOS 
Durante a maturação de linfócitos existem pontos de 
checkpoint, ou seja, momentos em que será verificado se a célula 
está funcional e se é capaz de não atingir o que é próprio. 
Na proliferação, tanto antes quanto depois da formação de pré-
receptores, há uma análise para ver se os pré-receptores conseguem 
fazer uma ligação de alta intensidade com o que é próprio. Se isso 
acontecer, essa célula é estimulada (através de citocinas) para ativar 
vias que levem a produção de caspases 6 e 8 que causem a apoptose 
 
Depois haverá um terceiro checkpoint quando os receptores 
estiverem maduros. Se houver reconhecimento muito forte dos 
receptores com antígenos, a célula será estimulada a apoptose. Isso 
acontece porque se deixar passar, o reconhecimento forte aumenta 
as chances de reconhecer também antígenos próprios, causando a 
autoimunidade. 
 Existem 2 eventos de indução de tolerância: central e 
periférica. A central está relacionada a formação das células nos 
órgãos centrais (medula óssea e timo). O precursor linfoide é 
estimulado por citocinas para virar linfócitos (T ou B). As células de 
linfócitos B vão ser selecionadas através de reações dos seus 
receptores com antígenos (como visto anteriormente) e, se reagir 
fortemente, será levada a apoptose. 
 
 
Leonan José – T5 
 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM V 
 Além disso, se houver reconhecimento de antígeno pelas 
células B, elas podem trocar os receptores. Finalmente, haverá a 
formação de linfócitos T chamados de T reguladores (T reg). 
 O mecanismo de tolerância periférico acontece quando as 
células já estão em órgãos secundários (baço, linfonodos), estão 
maduras e reconhecem autoantígenos. Com isso, elas podem sofrer 
um processo de anergia (não reagir contra aquele antígeno), 
apoptose (deleção) ou supressão (mediadas pelas T reg). Esse é o 
resumo, agora veremos detalhadamente. 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL EM LINFÓCITOS T 
→ Vai acontecer no timo, onde autoantígenos são apresentados às 
células T através de timócitos (células apresentadores de 
antígeno via MHC II). 
→ Se as células T reagirem fortemente contra esse antígeno, 
citocinas são produzidas para levar o linfócito a apoptose (ia 
caspases 6 e 8) 
→ Porém, se houver células que reconheçam aquele antígeno 
como próprio, esses linfócitos são estimulados a se tronarem 
células T reg. 
→ T reg não estão só aqui, elas estão sempre presentes para 
impedir que a resposta inflamatória seja exacerbada 
→ Elas fazem isso pelas citocinas (pró e anti-inflamatórias) 
 
→ Durante a maturação, no córtex do timo, o linfócito T inicial vai 
apresentar CD4, CD8 e TCR (alfa/beta). Se essa célula não for 
capaz de reconhecer nos timócitos o complexo MHC-peptídeo 
OU se ele se ligar fortemente ao autoantígeno, ele será 
encaminhado para a apoptose. 
→ Caso isso não aconteça, ela passará pela seleção positiva, 
onde se transforma em células T CD8 ou T CD4 ou T reg. 
→ As T CD8 e CD4 passarão por uma segunda seleção positiva 
(na medula do timo). Se reconhecerem fortemente 
autoantígenos, irão para apoptose. Se isso não acontecer, se 
tornam células maduras 
 
→ Detalhando melhor a tolerância central: um timócito possui 
uma estrutura semelhante a uma célula apresentadora de 
antígenos (APC). 
→ Existe um fator de transcrição (chamado AIRE) que, ao ir para o 
núcleo, ativar a transcrição genica e produzir antígenos 
chamados de antígenos próprios de tecidos (TRA). 
→ MHC vai colocar TRA na fenda e apresentar para célula T 
→ Se a célula T reconhecer fortemente, elas são chamadas de 
autorreativas e serão estimuladas por citocinas (produzidas pelo 
próprio timócito) para a apoptose. Essa é a seleção negativa. 
→ Caso haja diminuição ou não expressão (por motivos 
genéticos ou ambientais) desse fator de transcrição AIRE, não 
haverá a seleção de quais células são autorreativas, o que vai 
deixar com que elas “escapem” da apoptose. 
→ Com essa falha, as autorreativas vão estar disponíveis e 
maduras e podem reconhecer os autoantígenos presentes nas 
células, destruí-las e causar as doenças autoimunes. 
 
→ Mesmo que o mecanismo de seleção negativa falhe na tolerância 
central, temos ainda outra chance de inibir a doença autoimune 
pela tolerância periférica. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS T 
→ Vai acontecer por 3 mecanismos: anergia, supressão e deleção 
→ Numa situação normal, haverá a APC com seu antígeno no 
MHC sendo reconhecido pelo receptor de célula T (TCR) e, além 
disso, correceptores (como o CD28) que reconhecem o B7 na 
APC. A partir disso, haverá a maturação em células T efetoras e 
de memória. Isso é a função normal. 
→ Na anergia, quando a APC vai apresentar um peptídeo próprio 
no MHC, ela não expressa correceptores. Isso faz com que não 
haja efetiva sinalização da célula T, tornando-a anérgica (não 
responsiva, não faz sua função efetora). 
→ Na supressão, células T reg vão, através de citocinas, estimular 
para que as células T não sejam ativadas e maturadas, 
ocorrendo bloqueio na ativação. 
→ Na deleção, citocinas irão estimular a apoptose da célula T 
 
 
Leonan José – T5 
 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM V 
Papel das células T reg 
→ Tanto no timo quanto no linfonodo, o reconhecimento de 
autoantígenos estimula a população de células T reg. 
→ Contudo, a formação de células T reg pela via do timo é maior 
do que pela via do linfonodo (seta é maior na imagem) 
 
→ T reg inibem as respostas das células T (e de outras, como B e 
NK) através da secreção de citocinas e quimiocinas. 
 
Retornando a tolerância periférica de linfócitos T 
→ Na imagem, vemos uma célula sendo reconhecida através de 
Fas e FasL. 
→ Isso vai levar a uma ativação intracelular de caspases que vão 
levar a fragmentação do núcleo, ativação de enzimas, etc. 
gerando dano e destruição celular. 
→ O corpo apoptótico será fagocitado, limpando tudo, levando ao 
efeito de deleção 
 
TOLERÂNCIA CENTRALDE LINFÓCITOS B 
A. Uma célula B reconhece autoantígenos com alta avidez → ela é 
estimulada a modificar os receptores de superfície para que não 
reconheça mais aquilo como reativo OU podem ser estimuladas, 
através de citocinas, a entrar em apoptose (via caspases 6 e 8) 
B. Uma célula B reconhece autoantígenos em baixa avidez → a 
expressão dos receptores vai ser diminuída → uma célula com 
poucos receptores tem pouca capacidade de se ligar a antígenos 
→ célula B se torna anérgica 
 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS B 
Pode acontecer por meio da: 
→ Anergia funcional, onde 
o sistema diminua seus 
receptores de 
membrana (sem 
receptor = sem interação 
= sem atividade) 
→ Deleção, estimuladas 
via citocinas, para 
apoptose 
→ Receptores inibitórios 
fazendo com que, 
mesmo que haja um 
sinal para ativação, os 
inibitórios vão superar o estímulo 
 
TOLERÂNCIA ORAL 
→ Relacionado a capacidade do organismo de tolerar alimentos e 
que o corpo poderia entender como estranho 
→ Ser alérgico e ser intolerante são coisas diferentes 
o Alergia: liberação de histamina 
o Intolerância: falta de enzimas que degradem o alimento 
o faz se acumular → organismo entende aquilo como 
algo que induz inflamação e monta uma resposta contra 
→ Nosso organismo precisa tolerar bactérias e componentes do 
nosso organismo. 
→ Os microrganismos comensais são importantes fisiologicamente. 
Se reagíssemos contra eles, teríamos inflamação o tempo todo 
→ A tolerância acontece pela produção de células T reg que 
estimulam o TGF-beta para que não haja resposta imune 
→ O constante contato (bactérias e do alimento) faz com que haja 
exaustão do sistema imune, gerando equilíbrio entre eles 
OBS Artigo: Indução de tolerância a alimentos: ficção ou realidade? 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA AUTOIMUNIDADE 
→ Se todo o processo de tolerância falhar, será desenvolvida uma 
doença autoimune 
→ Elas podem ser sistêmicas ou órgão especifico 
→ Possuem vários mecanismos efetores que são responsáveis 
pela lesão do tecido (imunocomplexos, autoanticorpos 
circulantes, linfócitos T autorreativas, etc.) 
→ Geralmente crônicas, progressivas e autoperpetuadas, já que: 
o Os autoantígenos que disparam reações são 
persistentes, gerando mecanismos amplificadores 
o Uma resposta contra um autoantígeno pode liberar 
outro autoantígeno, se tornando uma “bola de neve” 
 
MECANISMOS DA AUTOIMUNIDADE 
→ Tríade dos fatores da autoimunidade: genética + ambiente + 
regulação imune. É preciso que os três estejam presentes. 
→ Ou seja, genes susceptíveis vão causar falha na autotolerância 
e gerar células autorreativas que vão lesionar o tecido 
→ Existe uma relação entre HLA (genes relacionados a moléculas 
do MHC) e doenças autoimunes. Por exemplo, a presença do 
HLA B27 gera um risco de 87,4x a mais de desenvolver 
espondilite anquilosante. 
→ Genes também podem estar associados. No lúpus, há 
deficiência de genes que codificam proteínas do complemento, 
proteínas das lectinas, etc. 
 
 
Leonan José – T5 
 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM V 
PAPEL DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE 
 Num processo normal de infecção, a célula apresentadora 
de antígeno (APC) apresenta à célula T e ela faz sua função efetora, 
destruindo a infecção. Contudo, pode acontecer de células T 
reconhecerem autoantígenos. Isso pode ocorrer por 2 eventos: 
1. Lises constantes no tecido por causa do microrganismo pode 
fazer com que APC apresentem não só fragmentos do organismo, 
mas também fragmentos das nossas próprias células. Se a célula T 
for capaz de reconhecer isso, ela vai se tornar uma célula autorreativa 
que é capaz de reagir contra aquele tecido, levando a autoimunidade. 
 
2. Mimetismo molecular: estruturas peptídicas de microrganismos 
são muito semelhantes com as nossas. Por isso, mesmo ativando 
uma célula T para combater o antígeno, o antígeno pode ser muito 
semelhante a uma estrutura do organismo. Isso faz com que a célula 
T reaja não somente contra o antígeno, mas também contra o tecido 
que apresenta essa proteína semelhante. Existem na literatura vários 
exemplos disso, principalmente de poliartrite após Chicungunha. 
 
 
ALGUMAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
Anemia hemolítica autoimune 
→ Produção de anticorpos contra hemácias causando sua lise 
→ Pode acontecer na anemia hemolítica do recém nascido (mães 
com Rh– com filhos Rh+ podem produzir anticorpos contra o Rh) 
→ Além disso, pode ocorrer em erros de transfusão de sangue 
→ Em exame laboratorial: ↑bilirrubinas 
 
Doença de Graves 
→ Produção de anticorpos contra receptores do hormônio 
estimulante da tireoide (TSH) 
→ Essa doença é importante porque os anticorpos anti TSH da mãe 
podem passar para o feto através da placenta. A plasmaferese 
remove os anticorpos maternos e cura a doença 
 
 
Miastenia Gravis 
→ Normalmente, há receptores de acetilcolina na junção 
neuromuscular e, quando o impulso neuronal liberar acetilcolina, 
haverá ligação desses e contração muscular 
→ Na miastenia, há produção de anticorpos contra os receptores 
de acetilcolina. Quando ocorre a ligação entre esses dois, os 
receptores são internalizados e degradados. Assim, não há 
estímulo e nem contração muscular 
 
Diabetes tipo I – autoimune 
→ Há células T que reconhecem peptídeos de proteínas das células 
beta do pâncreas → células T CD8 (citolíticas) destroem as 
células B (produtoras de insulina) → falta de insulina 
 
Esclerose múltipla 
→ Fatores desconhecidos causam inflamação na BHE → aumento 
permeabilidade de leucócitos e proteínas do complemento 
→ Células T ativadas e específicas para o SNC vão encontrar 
antígenos na micróglia → inflamação no cérebro → ligação dos 
anticorpos gera destruição das barreiras de mielina → impulso 
nervoso não é levado de maneira eficiente 
 
 
Artrite reumatoide 
→ Fatores desconhecidos causam inflamação e migração de 
leucócitos e proteínas do complemento para membrana sinovial 
→ Células T CD4 autorreativas vão reconhecer antígenos, chamar 
macrófagos e produzir citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL-6) 
→ Essas citocinas induzem produção de fatores que ativam 
osteoclastos, gerando destruição da articulação 
 
 
 
 
 
 
Leonan José – T5 
 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM V 
Doença de Crohn 
→ No lúmen intestinal há bactérias e peptídeos antimicrobianos 
→ Os peptídeos são constantemente fagocitados pelas Células de 
Paneth 
→ Nessa região há enorme quantidade de células de defesa 
(imunidade de mucosa) que podem estimular citocinas → célula 
dendrítica produzindo TGF-beta → estimula T reg (anti-inflam) 
→ Macrófagos e células fagocíticas produzem padrões de resposta 
Th1 e Th17 (pró-inflamatória)→ isso é regulado pelas T reg 
→ Na doença de Crohn, há desequilíbrio: ↑ produção de citocinas 
pró-inflamatórias e ↓das anti-inflamatórias 
 
 
Febre reumatoide 
→ É um exemplo de mimetismo molecular 
→ Indivíduo com constante infecção de garganta pelo 
Streptococcus pyogenes faz com que a bactéria seja fagocitada 
e apresentada a células B, produzindo anticorpos contra ela 
→ Porém, a produção de anticorpos pode ser direcionada para 
outros locais, como válvulas cardíacas → calcificação da válvula 
 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
→ Existe a tríade da doença autoimune: ambiente + genética + 
desregulação do sistema imune. 
→ Haverá ↑apoptose, porém, ↓limpeza dos restos celulares. 
→ Entre essas sobras, pode haver moléculas de DNA que podem 
ser reconhecidas como antígenos → APC podem apresentar 
para as células T → se reativas, podem ativar padrões TH2, 
ativar mais anticorpos, podem se depositar e causar 
vasculopatias, formação de ateromas, danos nos rins por 
imunodepósitos, etc. 
 
Pênfigo 
→ A união dos queratinócitos da pele é mantida por proteínas 
chamadas desmogleinas e caderinas 
→ No pênfigo, há produção de anticorpos contra essas proteínas, 
destruindo-as e gerando lesões tanto em mucosa quanto na pele 
 
DIAGNÓSTICOS LABORATORIAIS 
→ Sempre devem ser interpretados a partir de um quadro clínico, 
um exame isolado nãofaz diagnóstico. 
 
Provas inflamatórias: 
→ VHS (velocidade de hemossedimentação): alta sensibilidade, 
baixa especificidade, pode ser falsos positivos/negativos. 
Coloca-se numa pipeta. Espera-se de 1 a 2 horas. O plasma se 
deposita na parte superior e os eritrócitos sedimentam-se. 
Valores de referência para homens (até 8mm/h ou até 20mm/2h) 
e mulheres (até 10mm/h ou até 25mm/2h). Contudo, existem 
problemas que podem influenciar no VHS. 
→ PCR (proteína C reativa): é uma proteína produzida pelo fígado 
em processos inflamatório. Altas na sua produção estão 
relacionados a aumento da inflamação. Aumentam em 4 a 6 
horas, normalizam 7 dias após a cura da inflamação. Menos 
influenciável que VHS. Correlação com VHS não é obrigatória. 
Valor de referência: normal é de 0,2 – 1mg/dl. Há risco cardíaco 
caso seja >3mg/dl. 
→ Eletroforese de proteínas: temos a albumina e as bandas alfa 
1 e 2, beta e gama. Gama está associado a produção de 
anticorpos → seu aumento é sinal de resposta inflamatória 
crônica. Por outro lado, aumento de alfa 1 e 2 está associado a 
resposta inflamatória aguda. 
→ Mucoproteínas: proteínas de fase aguda que diminuem ou 
aumentam de acordo com os estímulos inflamatórios. Estarão 
aumentados em inflamações crônicas. O exame pode ser 
utilizado como fator de normalização da artrite reumatoide. 
 
Pesquisa de autoanticorpos: 
→ A presença de autoanticorpos sem achados clínicos NÃO é 
autoimunidade, já que pode haver presença de autoanticorpos e 
eles não estarem destruindo tecidos. 
→ Fator reumatoide: é uma PROPRIEDADE de um anticorpo e 
não um anticorpo específico. Nele, a ligação de IgM, IgG ou IgA 
com a porção FC de anticorpos formam imunocomplexos que 
levam a doenças crônicas (como glomerulonefrite) e podem 
estar associadas a doenças infecciosas, neoplásicas, etc., e até 
a eventos fisiológicos, como a idade. Na artrite reumatoide, esse 
fator está bem presente. 
→ Fator anti-núcleo (FAN): teste de imunofluorescência indireta 
que vai pesquisar anticorpos que reajam com componentes 
intracelulares. A interpretação se baseia no padrão utilizado 
(nuclear homogêneo, pontilhado grosso, etc.) e cada um está 
associado a uma ligação de anticorpo a alguma estrutura celular. 
Mesmo vendo que o resultado seja positivo, deve-se verificar no 
que ele se ligou para auxiliar o diagnóstico. No lúpus, 
praticamente 100% dos pacientes são FAN positivo. Porém, 
pode ser inútil para outras doenças, como artrite reumatoide. Por 
isso, o FAN não tem utilidade par ao acompanhamento da 
doença (já que não trás relação de atividade), mas a presença 
ou não dessa doença. 
→ Anticorpos anti-fosfolipides (AAF): Associado a lúpus e a 
síndrome do anticorpo anti-fosfolipide. As técnicas de detecção 
são ELISA ou anticoagulante lúpico. 
→ Anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos: presentes em 
poliangites, doenças idiopáticas, etc. 
→ Sistema complemento: a diminuição de alguns fatores do 
complemento pode estar relacionado com vasculite ou lúpus 
→ Crioglobulinas: anticorpos que precipitam em baixas 
temperaturas. Relacionados a lúpus, artrite, Sjogrem, etc. 
→ Antiestreptolisina O (ASLO): os estreptococos produzem 
substâncias contra as quais há produção de anticorpos contra 
essas. A febre reumática é uma complicação da 
faringoamigdalite causado por um estreptococo. 
 
→ Ácido úrico: aumento do seu nível pode fazer com que migre 
para articulações, causando dor, inchaço. Podem ser encontrado 
cristais de ácido na urina. Os valores de referência para homens 
(2,5 a 7mg/dL) e mulheres (1,5 a 6mg/dL).