Desenvolvimento de Fármacos

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Desenvolvimento de Fármacos
No passado, a descoberta de fármacos era
acidental, por meio da observação da natureza
e do comportamento de animais, quando estes
se alimentavam de plantas ou de outros
materiais que pudessem dar indícios de
benefícios nesses compostos.
Nos séculos mais recentes, especialmente no
XIV e XX, com o avanço das tecnologias e da
química dos produtos naturais, tornou-se
possível o isolamento de compostos ativos de
terapias tradicionais. Assim, foi possível obter
extratos de compostos, isolá-los e justificar
possíveis atividades farmacológicas desses
isolados.
Após a década de 1950, passou-se a ter uma
melhor compreensão dos mecanismos
moleculares, fisiológicos e genéticos de
doenças, e o desenvolvimento de fármacos
tornou-se mais específico, pois se deu uma
maior atenção às doenças e tentou-se
descobrir alvos possíveis de fármacos para
solucioná-las.
O processo total desde o isolamento ou
descoberta do fármaco à sua chegada ao
mercado leva, atualmente, em média 10 anos e
demanda um custo entre 400 e 800 milhões
de dólares.
● Escolha da doença:
A escolha se baseia na doença ou alvo que
trará mais lucros para a indústria
farmacêutica., principalmente aquelas
generalizadas, que acometem a maior
parte da população.
As principais doenças pesquisadas são:
enxaquecas, depressão e esquizofrenia,
úlcera, obesidade, gripes, câncer, doenças
cardiovasculares, doenças metabólicas.
● Escolha do alvo terapêutico:
O entendimento de como uma determinada
biomacromolécula está envolvida em um
estado particular da doença é de extrema
importância para o desenvolvimento de um
possível fármaco.
Exemplo:
Caspases - são enzimas proteases que
hidrolisam importantes proteínas celulares
e que tem apresentado importantes
funções na inflamação e morte celular.
Isto ocorre pelo reconhecimento de
resíduos de aspartato em proteínas
importantes, clivando a proteína e
ligando-se ao resíduo de aspartato.
A ideia foi colocar na estrutura de
fármacos resíduos de ácido aspártico que
possam enganar as caspases, que deixam
de reconhecer e clivar proteínas
importantes. Agentes que inibem a ação
das caspases parecem úteis no
tratamento de traumas, doenças
neurodegenerativas e derrames.
Seletividade do alvo entre as espécies:
identificar qual as diferenças entre os alvos
comuns entre as espécies para se poder ter
uma maior seletividade.
Ex: Penicilinas que inibem o crescimento da
parede celular de bactérias → apenas as
bactérias possuem PC. As penicilinas atuam
nas transpeptidases que, apesar dos humanos
também possuírem, são diferentes daquelas
apresentadas pelas bactérias e isso garante
seletividade, mas não exclui efeitos colaterais e
adversos e nem toxicidade, pois pode se ligar a
outros alvos que não sejam os da bactéria.
Seletividade do alvo dentro do organismo: a
falta demasiada de seletividade para
receptores e alvos de um fármaco dentro do
organismo pode gerar efeitos colaterais e
adversos consideráveis.
Ex: Propranolol → não seletivo para os
receptores → pode causar
broncoconstricção.
Betaxolol → seletivo apenas para os
receptores 1 → efeitos apenas cardíacos.
Sistemas de ensaio
Fatores a serem considerados no
desenvolvimento de sistemas de ensaio:
● Relevância;
● Confiabilidade;
● Praticidade;
● Viabilidade;
● Custo.
Tipos de ensaio:
● In silico → utilizam ferramentas
computacionais e, atualmente, vem
antes dos outros estudos, mas nem
sempre dão os mesmos resultados
nos ensaios reais.
● In vitro/celular → mais robustos e
com melhor relação custo
benefício e menor implicação ética.
● In vivo/modelos animais: avaliação
paralela da farmacologia e eficácia
biológica; características
específicas que mimetizam doenças
humanas (modelos transgênicos).
● Ex vivo → utilizam um órgão
retirado do animal para realizar o
teste diretamente no mesmo.
HTS (High-throughout screening): avalia
rapidamente a atividade de um grande
número de compostos de determinado
alvo, in vitro.
↪ Somente as moléculas capazes de
inibir o alvo, ou seja, uma proteína-alvo
que desempenha papel ativo no processo
da doença.
↪ A produtividade extremamente alta permite
examinar 300 mil compostos por dia, de forma
a levar somente algumas semanas para a
triagem de milhões de substâncias.
↪ O objetivo desses ensaios é indicar se uma
substância reage de forma bioquímica com o
alvo.
↪ A forma como a identificação é feita é
através de uma luz fluorescente que revela os
acertos. Frequentemente utilizam câmeras
altamente sensíveis (com sensores CCD
extremamente sensíveis à luz) para detectar
luz fluorescente liberada após uma substância
ter se ligado a uma proteína alvo.
↪ Não é possível quantificar a afinidade, mas
é possível selecionar apenas aquelas moléculas
que interagem com o alvo.
RMN (Ressonância Magnética Nuclear): o
procedimento envolve primeiro fazer o RMN
do fármaco, depois a proteína é adicionada e
se faz o espectro novamente, de modo que os
sinais da proteína não são detectados. Se o
fármaco não se ligar à proteína então o seu
RMN é detectado. Se o fármaco se ligar à
proteína, não é possível detectá-lo. (in vitro)
Screening virtual: utilizado para identificar
compostos com maior probabilidade de serem
ativos em screening experimentais.
In silico: CADD (Computer-aided drug design) e
SBDD (Structure-based drug design) →
modelos computadorizados:
● Determinação estrutural da molécula e do
alvo;
● Cristalografia de raio-X da molécula e do
alvo (com ou sem ligante);
● Elucidação de estruturas proteolíticas,
DNA e RNA;
● Conformação de fármacos.
● Fontes de compostos químicos:
Biblioteca de compostos: produtos
naturais; coleções e bibliotecas de
compostos aleatórios; bibliotecas de
combinação (farmacóforo + partes de
moléculas → nova molécula).
Pesquisa de moléculas conhecidas com
atividade biológica;
Amostragem aleatórias de compostos
químicos.
Pesquisa de compostos na natureza →
antimalárico artemisinina tem um núcleo
trioxano muito instável → difícil de
reproduzir em laboratório.
Compostos extraídos de plantas →
morfina, cocaína, digitálicos, quinina,
tubocurarina, nicotina, muscarina, etc.
Alguns são usados como fármacos
(morfina e quinina), enquanto outros são
usados como base para a síntese de
outros fármacos (cocaína → anestésicos
locais).
Compostos sintetizados por fungos e
bactérias → são normalmente utilizados
como antibióticos, com exceção para:
asperlicina isolado de Aspergillus alliaceus, é
antagonista do hormônio peptídico chamado
colecistoquinina, envolvido no controle do
apetite. Este hormônio atua como
neurotransmissor no cérebro e parece
estar envolvido em ataques de pânico.
Compostos de ambientes marítimos →
esponjas e corais têm capacidade de produzir
compostos com propriedades
anti-inflamatórias, antivirais e anti-cancerígenas.
Um exemplo é a curacina A, obtida do
Cyanobacterium marinha e tem atividade
anti-tumoral.
Compostos de origem animal → série de
antibióticos peptídicos são extraídos da pele de
sapo africano. Um exemplo é a Epibatidina
(analgésico potente), obtida de extratos da pele
de sapo.
Venenos e toxinas → teprotido extraído de
uma cobra venenosa do Brasil foi usado como
composto condutor para os medicamentos
anti hipertensivos como o Cilazapril e o
Captopril.
A toxina do Clostridium botulinum é responsável
pelo envenenamento (botulismo), contudo
também é utilizado em tratamento de beleza
(evita os espasmos do músculo).
Novos fármacos a partir dos já existentes
Modificação da estrutura de modo a
evitar problemas com a patente, mas
mantendo ou aumentando a atividade
terapêutica.
↪Técnica chamada de FBDD -
desenvolvimento de fármacos baseado em
outros fármacos ou em subestruturas de
fármacos.
Novos fármacos que mimetizam os ligantes
naturais
Os neurotransmissores adrenalina e
noradrenalina foram o ponto de partida
para o desenvolvimento de -agonistas
adrenérgicos como o salbutamol e a
dobutamina.
↪Técnica LBDD - desenvolvimento de
fármacos baseado em ligantes endógenos.
Descobertas por acaso
1. Gás mostarda → usado na 2º
guerra mundial, é capaz de tratar
leucemiasuma vez que mata as
células brancas do sangue;
2. Trabalhadores na indústria de explosivos
usam o TNT que causa dilatação dos
vasos sanguíneos. Fármacos foram
desenvolvidos para o tratamento de
angina do peito.
3. Trabalhadores na indústria da borracha
→ Dissulfiram evita a oxidação normal do
álcool, sendo portanto utilizado no
tratamento do alcoolismo crônico.
Estratégias Industriais de Descoberta de
Candidatos a Fármacos
Química combinatória/HTS ou Ultra-HTS →
Síntese de coleção de substâncias (quimioteca)
que são bioensaiadas in vitro em alvos
terapeuticamente atraentes para tratamento
de uma determinada doença → COMPOSTO HIT
→ otimização → COMPOSTO PROTÓTIPO
(passa por testes mais elaborados in vivo).
● Critérios in silico de ADME para um hit
promissor:
❖ “Regra dos 5” de Lipinski → não
ter mais que 5 doadores de ligação
de hidrogênio e não mais que 10
aceptores; ter peso molecular <
500 kDa; log P < 5.
❖REOS → massa molecular entre 200
e 500; log P de -5 a 5; doador de LH:
0 a 5; aceptor de LH: 0 a 10; carga
formal: -2 a 2; número de ligações
rotáveis: 0 a 8; número de átomos
pesados: 15 a 50.
Planejamento molecular
Criação de novas moléculas bioativas
utilizando como ponto de partida:
● Estruturas tridimensionais de
biomolécula-alvo;
● Estruturas de fármacos bioativos
conhecidos;
● Estrutura dos ligantes;
● Todos os citados.
Interação ligante-alvo:
Mecanismo de ação dos fármacos podem
ser:
● Não específicos → fármacos que não
apresentam um receptor ou alvo
definido, como antiácidos e quelantes;
● Específicos → mediado por
biomoléculas ou alvos biológicos.
“Receptor” deve ser usado apenas para as
proteínas que fazem parte das
membranas celulares;
O termo “chave-fechadura” é considerado
inadequado, pois o sistema de interação é
dinâmico.
Fatores termodinâmicos envolvidos na
interação ligante-alvo:
● Pode ser visto como um equílibrio
químico;
● O ligante solvatado (Laq) interage com
o alvo também solvatado (Aaq), levando
a formação de um complexo
transitório L-A, normalmente seguido
da liberação do solvente.
Laq + Aaq ⇄ L---A + H20
k= [L---A]/[Laq].[Aaq]
↪ K está relacionado às variações de: energia
livre (ΔG), entalpia (ΔH) e entropia (ΔS).
ΔG = ΔH - TΔS.
A interação ligante-alvo pode ser analisada
como sendo resultado da ação de fatores
entrópicos e entálpicos, que são classificados
como diretos (lipofilia, geometria molecular e
forças intermoleculares) e indiretos
(absorção, transporte, biotransformação e
excreção do ligante).
↪ Quanto mais negativo o valor de ΔG, maior
e mais espontânea a interação do fármaco
com alvo.
↪ Quando falamos de reações químicas,
valores de ΔG < 2,03, dizemos que a reação
ocorre de forma mais espontânea.
FBDD - Planejamento de fármacos baseados
em fragmentos privilegiados ou estruturas de
fármacos
Os fragmentos privilegiados são fragmentos
comuns que são encontrados em diferentes
fármacos, que podem ser empregados de
forma construtiva no processo de
identificação da substância ativa.
↪É possível inserir esses fragmentos em
química combinatória e montar moléculas,
verificando em que alvos as mesmas serão
mais promissoras.
As subestruturas privilegiadas são
esqueletos carbônicos ou hidrocarbônicos
considerados privilegiados para fins
farmacológicos. Podem contribuir para a
construção de fármacos ainda mais
específicos.
LBDD - Planejamento baseado na estrutura
do ligante
Planejamento realizado quando não se tem
ideia da estrutura 3D do alvo ou de alvos
similares.
Duas estratégias podem ser seguidas:
● Análise de similaridade guardada entre
os ligantes → através de suas
densidades eletrônicas; os cálculos dos
índices variam entre zero e um, sendo
zero nenhuma similaridade, e um,
similaridade total. *QSAR
● Dedução do farmacóforo → pode ser
feita por comparação das estruturas
e dos compostos ativos ou por meio
de programas computacionais
baseados em algoritmos de busca.
SBDD - Planejamento baseado na estrutura
do alvo biológico
Estrutura 3D de uma proteína pode ser
usada para projetar um ligante.
As principais possibilidades são:
➢ Identificação do sítio de interação;
➢ Construção do ligante no sítio por meio da
seleção de fragmentos independentes
capazes de se ligar às diferentes regiões
do sítio;
➢ Buscar em banco de dados por moléculas
capazes de interagir com o sítio (topologia
e grupos funcionais adequados).
↪ O método mais seguro de identificação do
sítio de interação de um ligante no alvo
biológico é a cristalização da
macromolécula-alvo em complexo com o
ligante, seguida da resolução da estrutura 3D
por meio de difração de raios X.
Nem sempre desejamos que o fármaco
exerça as mesmas interações que um ligante
endógeno dentro de seu alvo biológico, isso
ocorre apenas quando planejamos uma
molécula que atua como agonista de um
receptor. Já agonistas parciais podem
exercer as mesmas interações do que o
ligante endógeno e o agonista total, mas em
menor quantidade, ou, efetuar apenas aquelas
interações ditas principais.
No caso de enzimas, como não são feitos
substratos enzimáticos, mas sim inibidores, os
mesmos não efetuam as mesmas ligações do
endógeno normalmente metabolizado por elas,
mas podem ter as mesmas interações do que
outro fármaco inibidor, por exemplo.
Isolamento e purificação do composto
● A partir da natureza ou da síntese;
● A facilidade destes procedimentos
depende da estrutura do composto, da
sua estabilidade e da sua quantidade;
● A grande variedade de técnicas
cromatográficas facilita esses
procedimentos.
Determinação da estrutura
● O uso de diferentes tipos de RMN, o
infravermelho, a espectrometria de
massa e a cristalografia por raio-X
permite-se chegar até à estrutura
inequívoca do composto.
Relação estrutura-atividade
● Tem que se determinar quais os
grupos funcionais são importantes na
ligação ao receptor ou à enzima;
● Isto envolve um procedimento geral:
sintetizar a molécula fazendo variar
em cada síntese um grupo funcional.
Se a atividade do composto diminuir
com a remoção do grupo funcional,
significa que sua presença na molécula
é essencial para a atividade biológica.
Testes de toxicidade
● Testes in vitro em cultura de células e
testes in vivo. Atualmente, já existem
plataformas virtuais que podem
orientar quanto a potenciais efeitos
tóxicos de protótipos.
Testes clínicos
1º fase → feita em voluntários sadios. Serve
para verificar a potência, farmacocinética e
os efeitos secundários.
↪ Se um fármaco apresentar efeitos
secundários graves ou potenciais efeitos
graves, ele pode ser removido dessa fase,
retornando para a fase de ensaios não
clínicos. Sugere-se que sejam feitos ou
estudos de formulação ou modificações na
estrutura para tentar reduzir esses efeitos.
2º fase → o fármaco é testado em um
pequeno número de doentes para verificar se
o fármaco tem efeito e se a dose utilizada é
realmente adequada ou se serão necessários
ajustes para diferentes grupos.
3º fase → o fármaco é testado em um maior
número de pacientes. É feito em paralelo um
ensaio em branco com um placebo. Nem os
médicos nem os pacientes sabem a quem foi
administrado o placebo ou o fármaco, apenas
os responsáveis pela pesquisa tem tal
conhecimento.
4º fase → o medicamento é colocado no
mercado, mas sua monitorização continua na
chamada fase de farmacovigilância.
Patentes
> Permite à indústria que fabricou e
descobriu o medicamento tenha a sua
comercialização exclusiva durante anos (cerca
de 20 anos). 6-10 anos da patente são perdidos
nos testes do fármaco, testes clínicos e na
burocracia envolvida na sua aprovação.
Cobrem o produto, uso médico e sua síntese.
> Requisitos para a obtenção de patentes:
● Invenção → ocorre quando a molécula
é inovadora, seja estruturalmente ou
pelo uso farmacológico (moléculas de
produtos naturais são patenteadas
apenas pelo uso);
● Novidade → por não ter sido publicada
anteriormente;
● Aplicação industrial → deve apresentar
um uso terapêutico bem definido.
Composto protótipo → exibe propriedades
farmacológicas que comprovam o seu
valor como ponto de partida para o
desenvolvimentode um fármaco.
Otimização do protótipo → caracteriza-se
pelo processo de modificação molecular
planejada, visando maximizar suas
propriedades farmacológicas.
Farmacóforos → grupos funcionais
mais importantes para a atividade
biológica.
↪ A otimização é feita com 4 objetivos:
● Aumentar a atividade (aumentar as
interações);
● Reduzir os efeitos secundários
(aumentar a seletividade);
● Ser administrado ao doente de uma
forma fácil e eficiente (melhorar a
forma farmacêutica e adequar a
farmacocinética);
● Facilitar a síntese de maneira a
torná-la mais rápida e econômica.
Design do fármaco em termos de
farmacocinética → fazer com que o
fármaco ultrapasse as barreiras existentes
no corpo e chegue até o seu alvo.
Modos de aumentar o tempo de vida do
fármaco tornando-o resistente ao
metabolismo
1. Proteção estérica;
2. Efeitos eletrônicos: bioisosterismo;
3. Modificações estéreo-eletrônicas;
4. Bloqueadores metabólicos;
5. Remoção de grupos metabólicos
susceptíveis;
6. Deslocamento dos grupos;
7. Variação do anel.
Proteção estérica
Permite aumentar o tempo de vida do
fármaco no organismo tornando-o mais
resistente à hidrólises e ao metabolismo.
Os grupos mais susceptíveis à hidrólise
enzimática são os ésteres e as amidas. A
estratégia que se usa é a adição de um grupo
alquílico volumoso próximo desses grupos
funcionais.
↪ Grupo terc-butílico no agente
antirreumático D'1927 funciona como protetor
estérico do grupo amida.
A introdução desses grupamentos alquílicos
pode alterar a lipofilia da molécula e, em
menor grau, outros parâmetros
físico-químicos. Sugere-se verificar se
ocorre diminuição da resposta devido à
baixa biodisponibilidade do fármaco após a
modificação.
Modificações estérico-eletrônicas
Nesse caso, teremos modificações
moleculares que podem levar tanto a uma
proteção estérica como a uma proteção
eletrônica.
↪ Estratégia FBDD → A procaína é um
anestésico local que se hidrolisa
rapidamente, devido a presença de um
grupo éster que sofre ação de esterases.
● Quando se substitui esse grupo
funcional por um grupo amida, também
mudando sua posição, e se adicionam
grupos metil, esses protegem o grupo
carbonílico dos ataques nucleofílicos
das enzimas hidrolases (efeito
estérico).
● Os ésteres são mais hidrolisáveis do
que as amidas, pois eles sofrem uma
ressonância que favorece o ataque
nucleofílico no carbono da carbonila.
Nas amidas também ocorre
ressonância, mas o par de elétrons
livres presentes no N amídico é capaz
de estabilizar a carga positiva no
carbono carbonílico, impedindo o
ataque de enzimas (efeito eletrônico).
Bloqueadores metabólicos
De modo geral, o metabolismo pode ser
reduzido através da incorporação de grupos
funcionais estáveis em sítios metabolicamente
vulneráveis, desde que essas mudanças não
sejam prejudiciais à atividade farmacológica.
↪ O acetato de megestrol (contraceptivo
oral) é oxidado na posição 6 para formar o
grupo -OH, formando-se em seguida o
conjugado polar que pode ser eliminado pelo
sistema. A introdução do grupo -CH3 evita o
metabolismo e prolonga a vida do fármaco. O
CH3 também sofre oxidação formando
primeiramente um álcool, depois um aldeído e,
por fim, um ácido carboxílico que é, então,
conjugado para ser eliminado, aumentando o
tempo de meia-vida do fármaco.
↪ Uma outra possibilidade seria a inserção de
um halogênio, pois a molécula já é muito
lipofílica, então grupos muito volumosos estão
descartados. Apesar disso, o efeito eletrônico
de um halogênio é muito mais forte do que de
um CH3 e o efeito lipofílico também pode ser
prejudicado.
Remoção de grupos metabólicos susceptíveis
Estratégia de modificação que também ajuda a
aumentar a estabilidade metabólica do
fármaco.
Uma possibilidade é a remoção de grupos
lipofílicos ou a introdução de isósteros mais
polares → reduzem a lipofilia → reduz
reconhecimento pelo sítio lipofílico das enzimas
↪ Nesse caso, temos grupos que sofrem
metabolização já esperada. Se queremos
reduzir o tempo de meia-vida, podemos
retirar o grupo CH3, favorecendo a
hidroxilação aromática direta. Todavia, se o
objetivo for aumentar o tempo de
meia-vida, deve-se adicionar o CH3 no
aromático para que o período de oxidação
e consequente conjugação seja prolongado
e o fármaco permaneça mais tempo no
organismo.
↪ Um exemplo é o hipoglicemiante
Tolbutamida que, mesmo possuindo um
grupo CH3 no anel aromático, ainda não
possuía o tempo de meia-vida desejado.
Assim, substituiu-se o grupo metil por um
Cl, originando-se a Clorpropamida. O grupo
aril-halogênio formado não sofre oxidação
e é metabolizado por conjugação com
glutationa, de modo que essa alteração na
via metabólica também leva a um aumento
no tempo de meia-vida.
Deslocamento de grupos
O deslocamento de grupos susceptíveis à
metabolização pode mudar a via de
metabolismo de um fármaco e,
consequentemente, prolongar o seu tempo
de meia-vida.
Por exemplo, os compostos de catecol
2OH-C6H4, sofrem metilação de um grupo
fenólico.
Dado que ambos os grupos OH estão
envolvidos na ligação ao receptor, a metilação
de uma delas impede a metabolização do
fármaco, mas torna-o inativo.
↪ O salbutamol (anti-asmático) é semelhante à
noradrenalina, contudo, não é metabolizado.
Além da estratégia do deslocamento de grupo
funcional, também utilizou-se a de proteção
estérica do grupamento amina, aumentando-se
o volume da cadeia lateral direita.
Variação de anéis
Alteração de anéis que sofrem uma rápida
metabolização ou que podem interferir em
parâmetros farmacocinéticos, como a
hidrossolubilidade.
↪ Um exemplo é o tioconazol, que possuía
baixa biodisponibilidade e tinha potencial para
gerar metabólitos tóxicos, e teve seus anéis
modificados dando origem ao fluconazol, com
características aprimoradas.
● Estratégia de planejamento: FBDD
(fluconazol foi obtido com base na
estrutura de um fármaco já existente, o
tioconazol);
● Estratégia de modificação
molecular: bioisosterismo de anel.
A variação do anel tiazol para o triazol,
torna o fármaco um pouco mais
hidrofílico, favorecendo sua
hidrossolubilidade, assim como a
substituição do H por uma OH. A
substituição dos átomos de cloro por
átomos de flúor mantém os efeitos
eletrônicos, mas promove aumento da
hidrofilia. Já a substituição do anel
tiofênico por um anel triazólico, aumenta
um pouco a hidrofilia e evita a formação
de um metabólito tóxico.
Com essas modificações, o fluconazol
passou a ter uma melhor absorção
intestinal, podendo ser utilizado para o
tratamento de infecções fúngicas
sistêmicas, além de apresentar um melhor
clearence de excreção renal,
diferentemente do tioconazol que era
eliminado pelas fezes.
Latenciação de fármacos
A obtenção de pró-fármacos também é
uma estratégia de modificação molecular
que visa driblar barreiras tanto
farmacocinéticas como farmacêuticas.
Tipos de pró-fármacos: bioprecursores,
pró-fármacos clássicos, pró-fármacos
recíprocos, pró-fármacos mistos e
fármacos dirigidos.
Simplificação molecular
Consiste na modificação da estrutura da
substância original, de interesse terapêutico,
fármaco, protótipo, sintético ou composto de
origem natural, preservando os grupos
farmacofóricos e visando manter ou otimizar
as propriedades farmacológicas e reduzir sua
complexidade molecular.
↪ Simplificação do composto pimobendana
originando a imazodana, com mesma atividade
biológica, mas síntese facilitada.
↪ A procaína é derivada da cocaína, um
produto natural, e a estratégia realizada para
sua obtenção foi a de simplificação molecular,
mantendo-se as funções principais éster,
amina terciária e o anel aromático.
Hibridação molecular
Estratégia que compreende a união de
características estruturais de dois compostos
bioativos distintos, em uma nova estrutura
única, originando uma nova substância, que
poderá apresentar as atividades de ambas as
estruturas originais.
É importante diferenciar a hibridação da
latenciação, pois as moléculas híbridas não
precisam sofrer biotransformação para
serem ativas, diferentemente dos
pró-fármacos.
A hibridação molecular permite a
formação de um novo compostohíbrido
que pode ser dual, misto ou duplo em
termos de propriedades farmacológicas, e
que poderá representar uma inovação
terapêutica para o tratamento de
fisiopatologias de etiologia multifatoriais.
A atividade dual pode ser desejada em
inibidores de duas enzimas diferentes,
envolvidas em uma mesma patologia,
caracterizando um inibidor duplo, bem
como também pode estar associada ao
antagonismo ou agonismo de dois
receptores diferentes.
Quando se desenha ou se planeja um novo
composto com base nessa estratégia,
tem-se uma nova molécula com as
propriedades farmacológicas de cada uma
das substâncias de origem, que são
denominadas gêmeas.
↪ Um exemplo é a hibridação do Sulindaco
com o Safrol, ambos dotados de ação
anti-inflamatória, sendo o segundo um
composto de origem natural, para formar
o Safrolaco.
A hibridação pode ser realizada de diferentes
maneiras, a depender dos compostos que
serão reunidos, e os mesmos poderão atuar
nos mesmos alvos ou em alvos diferentes.
As duas moléculas gêmeas podem ser unidas
intactas ou não, na presença ou na ausência
de um espaçador, sendo que esse pode ser
fixo ou flexível. Também é possível unir apenas
os grupos farmacofóricos, com ou sem
espaçadores, retirando-se os grupos
auxofóricos.
Exemplo de hibridação de farmacóforos de
diversos fármacos para obtenção de uma
nova molécula com atividade antiasmática:
Quando não se tem conhecimento de quais
são as regiões farmacofóricas das
moléculas, pode-se unir as porções mais
similares das mesmas, executando-se uma
hibridação droga-droga, contudo, isso deve
ser feito com cautela para que a molécula
híbrida não seja muito volumosa.
Na prática, utiliza-se o docking molecular
para verificar quais os grupos estão
interagindo e quais as melhores porções e
moléculas para a formação de um híbrido.
Restrição conformacional (anelação)
Realizada com moléculas muito flexíveis,
que podem adotar diversas conformações
que podem prejudicar a atividade
farmacológica.
A anelação é a principal forma de
restringir uma molécula, pois as moléculas
cíclicas têm maior restrição
conformacional, podendo garantir maior
seletividade, potência e estabilidade.
Formação de vinílogos e benzílogos
Além de ser uma estratégia de restrição
conformacional, é uma estratégia de
expansão molecular.
O objetivo é tornar as estruturas mais
rígidas, com menor flexibilização.
Exemplo é a introdução de um benzil ao lado do
grupo purínico na molécula do inibidor de
fosfodiesterase Zaprinast. A modificação
tanto expandiu a molécula como também
tornou-a mais rígida. A maior aromaticidade e
maior transição de elétrons na região superior
da estrutura é o que a torna mais inflexível.
Atualmente, o princípio da vinilogia é explicado
pelos efeitos mesoméricos e aplica-se a todos
os sistemas conjugados, como imina e grupos
etnílicos, anéis fenílicos e heterociclos
aromáticos.
Diferentes benzílogos podem interagir com o
alvo de maneiras distintas!
Ligantes homo e heterodímeros
A combinação de dois farmacóforos em
um único composto pode ser considerada
uma estratégia promissora de desenho de
drogas.
Duplicação → ligantes homodiméricos (não
é hibridação, pois um híbrido deve possuir
características estruturais diferentes).
Associação → ligantes heterodiméricos
(caracterizada como um híbrido).