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MICROBIOLOGIA MEDICINA FTC 2020.1 MIOCARDITE VIRAL MIOCARDITE: Inflamação do miocárdio Na região do miocárdio, nas camadas do tecido cardíaco, a camada muscular ela pode ser infectada por alguns tipos de vírus, ocasionando na região através da replicação viral e da própria resposta imune que deve acontecer para acabar com essa infecção, um processo inflamatório. Esses vírus encontram receptores e passam a se multiplicar nos miócitos. Essa multiplicação viral vai gerar um processo de lesão tecidual e lise celular, também vai desencadear toda uma resposta imune inflamatória gerando o quadro de miocardite viral. A miocardite infecciosa tem varias etiologias, então os agentes infecciosos incluem além de vírus, bactérias (Legionella, Clamídia, Staphylococcus, Neisseria meningitidis), fungos (raro, mas acontece), protozoários. A etiologia mais comum é a viral. A miocardite pode ser não infecciosa, o paciente pode desenvolver miocardite decorrente de uma resposta imune inadequada, uma rejeição a um transplante cardíaco, doença autoimune como o lúpus eritematoso sistêmico, algumas toxinas podem ter algum efeito cardiotóxico, algumas desordens genéticas, alguns fármacos (anfetamina). Dentro dos vírus que causam miocardite, existem várias possibilidades. Existe a endocardite que é causada por varias espécies da família Herpes viridae como o Herpes Simplex Vírus (HSV), EBV (vírus Epstein-Barr) ou HHV-4, CMV (citomegalovírus) ou HHV-5, Vírus da Caxumba, Adenovírus, HIV, Vírus da Rubéola, Vírus da Hepatite A, B, C; Vírus da Dengue. O mais frequente é o gênero Enterovírus, mais associado ao quadro de miocardite viral. Dentro desse gênero são destacadas as principais espécies Coxsackievírus e Echovirus. Enterovírus Características gerais: Não possuem envelope, apresentam apenas o capsídeo e o material genético. Relembrando a função do capsídeo: Proteger o material genético viral, como não tem envelope o capsídeo funciona como receptor, com epitopos (Aquela porção de um antígeno que combina com os produtos de uma resposta imune específica) que vão ser utilizados como receptor para entrar na célula. MICROBIOLOGIA MEDICINA FTC 2020.1 Receptor de entrada do vírus na célula: VP1, ele vai se ligar a célula hospedeira e essa célula vai endocitar essa partícula viral. No capsídeo dele encontramos a formação de triângulos que se agrupam, então temos os protômeros que se agrupam formando os capsômeros e depois, a formação do capsídeo. Complexos de proteínas: VP1 (mais externa), VP2 e VP3 (se agrupam formando uma estrutura tridimensional poliédrica) e a VP4 que é mais interna, mais associada ao material genético. O material genético é um RNA de fita simples, apresenta uma região com uma sequencia que permite que esse vírus possa ser acoplado ao ribossoma da célula e seja imediatamente traduzido, produzindo a proteína da célula. Apresenta polaridade positiva (5’ 3’) e, portanto, é infeccioso, funcionando diretamente como RNA mensageiro (RNAm). O RNA genômico dos picornavírus possui a característica peculiar de ser ligado covalentemente a uma proteína chamada VPg (proteína do vírion ligada ao genoma), no terminal 5′. Características importantes São resistentes a vários solventes, desinfetantes, álcool 70. Os vírus sem envelope são mais resistentes em ambientes e na superfície. Resistentes ao Ph estomacal - não temos microbiota no estômago. Inativados pela luz UV e ressecamento. Possuem ampla distribuição geográfica. Todos os Enterovírus são antigenicamente seletivos, Vários sorotipos, e a imunidade desencadeada por um sorotipo, não protege contra o outro. O receptor vai depender do vírus, do sorotipo, do tropismo. Então o vírus se acopla ao receptor e a célula endocita o vírus, quando se fala da replicação da família picornaviridae, eles replicam utilizando o mesmo mecanismo, assim que ele é endocitado, dentro do endossoma, acontece um processo de acidificação do conteúdo endossômico que vai fazer com que o vírus libere o capsídeo e o material genético passe para o citoplasma da célula junto com a VPg que é uma enzima que ele carrea. Só acontece no citoplasma, não tem participação do núcleo. O RNA de polaridade positiva tem um endossoma de acoplamento, ele se acopla ao ribossoma da célula e já pode ser imediatamente traduzido, e a tradução vai gerar as proteínas virais. Então na tradução que acontece no ribossoma ele vai gerar uma poliproteína (que é uma proteína grande) e depois vai usar a protease celular para clivar essa poliproteína e gerar as subunidades protéicas virais. Vão ser geradas proteínas estruturais; VP1, VP2, VP3, VP4 que irão fazer a montagem do capsídeo, vai gerar proteínas com função enzimática que vão regular o processo de montagem do vírus, de duplicação do material genético, como também estimular a transcrição do material genético. MICROBIOLOGIA MEDICINA FTC 2020.1 A VPg que é uma proteína com função enzimática, ela pega a sequencia inteira do vírus, que é de polaridade positiva, vai fazer a transcrição, que é a cópia da informação genomica. Se é apresentado uma fita 5’ 3’ de polaridade positiva, quando ocorrer a cópia, ela vai gerar uma fita de polaridade oposta, ou seja, polaridade negativa. Essa fita negativa vai ser o molde da síntese das próximas fitas positivas, então toda vez que essa enzima faz a transcrição da fita positiva, gera uma fita negativa que será copiada varias vezes, e toda vez que a copia sai negativa ela vai gerando uma sequencia de novos vírus. No momento que ele faz a transcrição e vai se acumulando as fitas de RNA viral, que são positivas, os capsídeos vão sendo montados e aí vários vírus se acumulam no citoplasma e ocorre a lise celular. Eles são liberados por lise celular e o seu ciclo é lítico. Ciclo lítico: Quando o vírus replica e ele para sair da célula, precisa fazer a lise da célula, conter a membrana plasmática da célula. As espécies desse gênero são comumente associadas a sinais e sintomas entéricos como náusea, vômitos e diarréia? Não!!! Esses vírus podem causar uma grande variedade de sintomas, tanto no trato respiratório, quanto no trato cardíaco, no sistema nervoso central. Origem do nome (enterovírus): Nós temos em vários sorotipos, uma replicação nos enterócitos para que a viremia (presença do vírus no sangue) aconteça. O sorotipo vai ter diferente receptor de entrada na célula, pode ter tropismo para célula muscular, pele, fígado, cérebro, meninges. O que causam as espécies desse gênero de interesse médico? Paralisia, meningite, encefalite, miocardite, pericardite, síndrome pé-mão-boca, conjuntivite, DC em órgãos-alvo extra-intestinais. Espécies do Gênero Enterovírus de Interesse Médico Nomenclatura apenas com a sorologia Vírus Coxsackie A1 a A21, A24 e B1 a 6 Vírus ECHO 1 a 7, 9, 11 a 21, 24 a 27 e 29 a 33 Enterovírus 68 a 71, 73 a 91 e 100 a 101 Poliovírus tipos 1 a 3 Transmissão Transmissão fecal-oral, a estrutura do vírus favorece esse tipo de transmissão. Eliminado nas fezes, ingerido por água, ou alimentos contaminados e consegue sobreviver por muito tempo, e consegue infectar novos hospedeiros. Enterovírus não-pólio: Dentro do enterovírus temos o vírus da poliomielite (pólio) que causa a paralisia infantil, que é um vírus controlado no Brasil. São os enterovírus A, B, C e D. MICROBIOLOGIA MEDICINA FTC 2020.1 Transmissão por via respiratória e fômites (objetos contaminados). São ubíquos: Vírus amplamente distribuídos na natureza, cerca de 90% das infecções são assintomáticas. Uma pessoa pode ser infectada por enterovírus varias vezes, pois existem muitos sorotipos que estão circulando. A maior incidência desse vírus, são em crianças menores de 4 anos, em condições socioeconômicas precárias, que vivem em aglomeração,que não tem saneamento básico. Aglomeração favorece a transmissão respiratória. É a principal causa de miocardite na infância, os sintomas vão depender de uma serie de fatores. São uma das principais causas de meningite asséptica em crianças no mundo, chamada de meningite viral. Ainda não tem vacina para esse vírus. Sinais e sintomas A grande maioria desses vírus é capaz de replicar no trato respiratório (mais de 100 sorotipos). Causam coriza, síndrome gripal (semelhante a um resfriado). Miocardite pode causar edema, pois dependendo de como o coração é afetado, você pode ter um retorno sanguíneo comprometido e a formação de edema. É um sinal clínico, não é especifico do vírus. Alem de miocardite pode causar meningite, diarréia, infecções no trato respiratório, trato ocular, no coração. Síndrome mão-pé-boca, acontece nas crianças, quando esse vírus tem tropismo por pele, causando lesões bolhosas nas mãos, pés e boca. Ele causa a diarréia após a transmissão fecal-oral, depois de passar pelo suco gástrico e sobreviver, vai direto para o intestino e nele faz uma segunda replicação, e por isso pode causar diarréia, que passa rapidamente ou não. Ou ele pode apenas replicar no intestino, cair na corrente circulatória e encontrar o órgão alvo que ele quer podendo ser o cérebro, o coração. Esse vírus tem tropismo, afinidade por diferentes células. Patogênese O vírus entra pelo trato respiratório superior, ou pode ser ingerido e ele faz uma replicação primária no trato superior, na região da orofaringe. E nessa primeira replicação o paciente pode cursar com um sinal de infecção respiratória branda; coriza, dor de garganta, e pode ser o enterovírus. A infecção pode ser cessada nessa região e não evoluir para nenhuma sintomatologia especifica. O que acontece na maioria das vezes. No caso 5, o vírus tem interesse pelo tecido muscular cardíaco e pode causar a miocardite. Período de incubação: 3 a 7 dias. Período de excreção viral: aérea: 5 a 7 dias e Fezes: 4 a 7 semanas Maiorias dos casos são assintomáticos – Controle da infecção. Essa excreção viral vai depender da resposta imune, em crianças, geralmente excretam o vírus por mais tempo. Ao tossir, falar, ou espirrar essas gotículas podem contaminar outra pessoa. E a excreção viral nas fezes seria ao defecar, não ter saneamento básico. Miocardite viral X Resposta imune É dividida em 3 fases: fase aguda, subaguda e crônica. Temos a replicação viral acontecendo intensamente na fase aguda, isso faz com que o vírus caia na corrente circulatória em grande quantidade, e essa replicação vai induzir a uma MICROBIOLOGIA MEDICINA FTC 2020.1 resposta imune promovendo lesão tecidual viral. Primeiramente as células de defesa inata, as células dendríticas que são apresentadoras de antígeno, que são apresentar o antígeno pro linfócito TCD4, ele vai estimular a síntese do TCD8 e também do linfócito B, nesse momento ocorre a ativação da resposta imune e também da resposta inflamatória. O vírus se é muito frequente, a carga viral de exposição é maior. O sistema imune do hospedeiro em ser hábil a responder e eliminar esse patógeno no trato respiratório superior, se a pessoa tem comorbidades, a virulência da cepa, o sorotipo que a pessoa foi exposta. Na fase aguda: No inicio, os sintomas são no trato respiratório superior que é ocasionado por síndrome gripal, secreção hialina, coriza. Os vírus no inicio da infecção se replicam intensamente, não tem nenhuma resposta imune especifica contra ele, a resposta ainda vai ser ativada. Replicação intensa do vírus no seu ciclo, no TRS e no intestino, e caindo na corrente circulatória vai haver toda há ativação da resposta imune inicial. Temos células dendríticas, que são células apresentadoras de antígeno que vai “pegar” esse vírus na mucosa e vai apresentar o vírus para as células de TCD4, para que essa célula possa desencadear o processo de reconhecimento, de ativação da sua resposta imune. Leva de 1 a 4 dias. Quando a TCD4 reconhece que tem um agente invasor, ela vai produzir citocinas para sinalizar para o linfócito B que ele precisa produzir anticorpos específicos, para o linfócito TCD8 realizar o reconhecimento da célula infectada, e a morte dela. Nesse processo vai ter a participação da célula NK (natural killer), matar a célula infectada. Nessa fase também tem a ativação das citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, TNF, interferon-gama), são ativadas para tentar combater essa infecção. Mas o que acontece é que essa infecção não é debelada, faz a segunda viremia e aí começa a próxima fase. Fase subaguda: Nessa fase ocorre multiplicação viral controlada e a produção de grande quantidade de anticorpos. Os anticorpos, a resposta imune humoral mais completa, já estabelecendo uma resposta especifica, esses anticorpos são chamados de neutralizantes. As proteínas do vírus têm regiões imunogênicas que vão desencadear uma resposta especifica. Leva do 5 ao 14 dia. Pode ocorrer lesão tecidual provocada pela replicação viral. Esse antígeno é apresentado ao linfócito B, e ele gera anticorpos específicos. Esses anticorpos vão se ligar nas partículas virais que estão fora da célula que é chamado de neutralização da partícula viral. Se o vírus ficar todo recoberto por esses anticorpos ele não vai conseguir entrar na célula alvo, porque ele esta sendo neutralizado. Essa fase se caracteriza por intensa produção de anticorpos neutralizantes. Neutralização da partícula viral. Acontece uma redução da replicação e desses vírus que estão na corrente sanguínea. Para que a replicação seja extinta, é preciso destruir as células infectadas, o TCD8 altamente especializado encontrando a célula, liberando perforinas, granzimas e matando a célula infectada, então nessa fase o vírus tende a desaparecer. Esse vírus sai do corpo, a partir dos macrófagos. O macrófago tem um receptor de FC de anticorpo, ele reconhece que as partículas fagocitam e destroem, então ele vai sendo eliminado do organismo. Fase crônica: Nesse processo de ativação da resposta imune para debelar a infecção viral o sistema imune pode passar a produzir autoanticorpos e reconhecer a miosina. E passa a produzir anticorpos antimiosina, então o vírus é eliminado e as células continuam ativando a resposta imune, ativando os linfócitos B a produzir esses anticorpos que vão continuar atacando o coração. O processo inflamatório continua sendo ativado, e isso vai gerando lesões que pode levar a uma insuficiência cardíaca, dilatação e disfunção do órgão. Podendo levar meses ou MICROBIOLOGIA MEDICINA FTC 2020.1 não, desencadeando uma evolução crônica. Leva do 14 ao 90 dia. Vira uma doença autoimune. Produção de autoanticorpos é o próprio corpo fazendo lesões cardíacas. Diagnóstico do vírus Quando é vírus o paciente relata que há algumas semanas ele vinha apresentando coriza, parecendo uma gripe, sinais clínicos de uma infecção do trato respiratório superior. E que depois evoluiu para achados cardiológicos. O principal método para diagnostico é o molecular, como é RNA será utilizado RT-PCR (reação em cadeia da polimerase usando a transcriptase reversa) ou PCR (reação em cadeia da polimerase) para enterovírus. Através de secreções, no sangue, nas fezes dependendo do sorotipo e do tipo da doença. É uma maquina que vai amplificar o genoma do vírus. Vai extrair o RNA da secreção do paciente, na amostra. Serão utilizados príons, específicos para esse vírus e será copiado in vitro, em uma maquina. PCR qualitativo (se tem ou não o genoma do vírus), PCR quantitativo (quanto tem de amostras virais na amostra do paciente). RT (transcrição reversa): Transformar o RNA em DNA nesses casos. Se torna uma molécula estável e sequenciar. Cultura, que é um método bom, porém caro e demorado. Mais utilizado para pesquisa! Sorologia tem baixaaplicabilidade por existir muitos sorotipos e ser necessária uma coleta pareada para comparar o aumento de titulação de anticorpos ou fazer uma pesquisa de IgM usando neutralização. Pouco utilizado. Profilaxia Higiene básica, educação sanitária Saneamento básico Lavar as mãos Higienizar objetos como brinquedos infantis Evitar contato íntimo com o indivíduo infectado (beijo, abraço) Não existe vacina para enterovírus não pólio. Não existe antiviral específico para tratar infecção por Enterovírus. É feito um tratamento de suporte, dependo do órgão alvo que o vírus replicou.
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