Farmacocinética II: biodisponibilidade e distribuição

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Farmacocinética 
Biodisponibilidade e Distribuição
 
 
 Após a absorção as concentrações do fármaco 
precisam chegar ao tecido-alvo. Proporção do fármaco 
absorvido não-inativado na circulação, ou seja, a 
porcentagem que será realmente usada pelo organismo. 
Biodisponibilidade 
Biodisponibilidade sistêmica: quantidade do 
fármaco presente na circulação sistêmica. É a referência 
que normalmente se encontra nas bulas, a mais comum. 
 Biodisponibilidade biofásica: quantidade que 
será disponível na atuação no local de ação. 
 
 A biodisponibilidade é proporcional à absorção e 
possui influência multifatorial: forma farmacêutica 
(estado físico, excipientes e veículo), fármaco (inativação 
TGI, absorção incompleta e primeira passagem), 
interação TGI (alimentos e outras drogas) e paciente (pH 
local, fluxo sanguíneo, estrutura local, variação genética 
e patologias). 
Estudos de biodisponibilidade 
 No estudo da biodisponibilidade considera a 
duração de efeitos e relação da concentração sérica com 
os efeitos. Há um valor numérico e faz análise com a 
variação do tempo. 
 
• Área sob a curva: quantidade do fármaco 
“disponível”. 
• Janela terapêutica: é a margem entre 
concentração efetiva mínima (CEM) para a 
resposta adversa e a CEM para a resposta 
desejada. 
• Índice terapêutico (IT): seria como a janela 
terapêutica expressa em números. 
• Período de defasagem: período em que o fármaco 
ainda não gerou efeito. 
Além disso, o estudo de biodisponibilidade analisa a 
segurança de fármacos e monitoração terapêutica 
(fármacos com baixo IT possuem maior risco ao 
organismo, ou seja, menor margem de segurança). 
 
 Na imagem acima, mostra a curva de 
concentração sérica da Fenitoína em diversos indivíduos, 
mostrando os efeitos diversos quando o fármaco possui 
índice terapêutico baixo e a variabilidade farmacocinética 
de acordo com a genética individual. Nesse caso, a 
administração começa com baixas doses e vai 
aumentando conforme a necessidade. 
Bioequivalência entre medicamentos 
A bioequivalência entre medicamentos com vias 
diferentes 
OBS: aumento da biodisponibilidade com o aumento da 
absorção. Exemplo: i.v.>v.o. 
 
 Formas de administração diferentes dificultam 
para que a bioequivalência aconteça porque a absorção 
irá interferir na biodisponibilidade do fármaco. 
 
A bioequivalência entre medicamentos com uma 
mesma via 
Requer que a biodisponibilidade seja igual, pois a 
absorção será igual. Ademais, o perfil cinético deve ser 
igual. Portanto, uma mesma dose de um fármaco com 
uma mesma biodisponibilidade não será bioequivalente 
necessariamente, pois precisa de uma mesma cinética. 
 
 Em casos cujo fármaco apresenta baixo índice 
terapêutico ou alta variação na absorção, a manipulação 
deve ser restrita em farmácias, pois é mais seguro e 
garante um padrão. Isso se deve às variações do perfil 
cinético quando administrado em diferentes farmácias de 
manipulação, por exemplo. 
 
Meia-vida e concentração sérica 
Tempo de meia-vida (t1,2) e redução da [sérica] 
 O tempo de meia-vida é aquele em que a 
concentração sérica cai pela metade. Isso é intrínseco da 
droga, tende a ter sempre a mesma meia-vida 
independente da dose e da concentração plasmática. 
Além disso, depende de distribuição e eliminação do 
fármaco. 
 
 A imagem acima mostra que no tempo de 3 
meias-vidas ocorre o estado de equilíbrio entre o 
acúmulo e a eliminação do fármaco e no tempo de 5 mais-
vidas ocorre a eliminação quase completa do fármaco. 
Esse dado pode ser usado de referência para os 
fármacos. 
 O tempo de meia-vida irá dizer a duração de 
efeito e regime posológico. Quanto menor o tempo de 
meia-vida, maior a flutuação da concentração sérica. 
 
 Na imagem acima é possível perceber que quanto 
maior o tempo entre uma dose e outra, ajustando sua 
quantidade em mg, maior a variação de concentração 
sérica sofrida e o risco de atingir o efeito tóxico. Assim, 
o ideal são doses menores em frequências menores de 
modo a deixar a concentração mais estabilizada e dentro 
da janela terapêutica. Essa análise pode ser feita, por 
exemplo, durante a fase 1 dos testes clínicos, em que será 
analisada e dose e o tempo de atuação do fármaco. 
 Ao esquecer de tomar o medicamento há dois 
casos: 
• Tomar assim que possível para manter [sérica] 
• Esperar o próximo horário devido à toxicidade 
alta do fármaco 
 
 
 Portanto, a biodisponibilidade dita o regime 
posológico e efeitos. 
 
 A imagem acima mostra a concentração da 
morfina em doses maiores de 12/12h e doses menores 
4/4h, sendo a segundo numa margem mais controlada e 
segura. Há também a administração com liberação 
controlada, como mostra na parte superior à direita, em 
que o efeito é menos oscilante, cujo beneficio é atuante 
em fármacos com baixa meia-vida e, assim, evita a 
necessidade de tomar o medicamento em curtos períodos 
de tempo, várias vezes ao dia. Na parte inferior, mostra a 
administração do fármaco em um mesmo período de 
tempo, mas em doses diferentes. Perceba que é 
necessário mudar o regime posológico ao mudar a dose 
e vice-versa. 
Distribuição de fármacos 
O transporte entre “compartimentos 
corpóreos” ocorre do meio intravascular para o tecido-
alvo (efeito terapêutico). É o transporte no sangue e para 
outros tecidos (reservatórios). 
 
 No corpo há a disponibilidade de 42L de líquido 
total, A quantidade de água varia com a idade (recém 
nascidos possuem mais em relação aos idosos) e a 
gordura também (maior em idosos). É importante 
destacar que apenas formas livres do fármaco migram 
entre os compartimentos. Quando está ligado significa 
que está fixo no local e, normalmente, nessa situação, ele 
possui característica mais lipossolúvel (difícil 
movimentação) e serve como “reserva”. Também pode-
se encontrar ligado a uma proteína que transportará 
esse composto. Independente dos casos, aos poucos ele 
será liberado. 
 
 
Translocação seletiva de fármacos 
Importante para todas as etapas de transporte. 
 
Transportadores carreadores de soluto (SLT) 
• A favor do gradiente 
• Passivo ou ativo secundário, saturáveis 
• Intestino, rim, fígado, SNC... 
• Polimorfismos: “menos eficientes” no transporte 
• “Competição” pelo mesmo transportador 
a) OCTs (cátions orgânicos): dopamina, colina, 
metformina 
b) OATs (ânios orgânicos): uratos, prostaglandinas, 
penicilina, probenecida 
 
 Na imagem acima ocorre a entrada de 
metformina (reduz a resistência à insulina) no hepatócito 
(OCT1). À esquerda tem-se uma pessoa com intolerância, 
sem o uso de medicamento. À direita tem-se a pessoa 
com o uso de medicamento, no qual a OCT1 variante 
(polimorfismo) permanece com alta concentração de 
glicose no plasma. Nessa situação o receptor diminui 
devido a mudança genética e não transporta tão bem o 
fármaco de atuação. 
 
 A imagem mostra o exemplo da nefrotoxicidade 
da cisplatina (OCT2) e os efeitos da competição. Ao 
competir com a cimetidina, que usa o mesmo receptor, é 
possível perceber a diminuição da atuação da cisplatina 
e, consequentemente, a redução do apoptose visto que 
diminui a entrada na célula. 
Transportadores de ligação com ATP (ABC) 
• Contra o gradiente 
• Ativo e saturável 
• Rim, TGI e SNC 
• Impede que fármaco vá para onde tem menor 
concentração, pode agir como barreira 
a) Glicoproteínas P: exemplo. Seletividade de 
barreiras e resistência como a barreira 
hematoencefálica 
Fármacos apresentam “preferência” por 
compartimentos 
 Isso ocorre de acordo com as características 
intrínsecas de fármacos e tecidos. Regido pela polaridade 
e capacidade de interação. 
 
Principais fatores determinantes 
• Afinidade por proteínas e componentes 
plasmáticos 
• Permeabilidade em barreiras biológicas naturais 
Proteínas plasmáticas 
 
Transporte em meio líquido 
 Permite que aumente a movimentação de drogas 
lipossolúveis. Deve-selembrar que só a porção livre é 
ativa (“concentração efetiva no plasma”). A ligação com 
proteínas plasmáticas irá aumentar a solubilidade 
aparente – uma parte dissolve no sangue e outra se liga 
às proteínas o que aumenta uma parcela que seria 
incapaz de se dissolver no líquido, diminui a saída da 
circulação porque diminui sua difusão, diminui o 
metabolismo e excreção pois ao estar ligado permanece 
no sangue e não é metabolizado pelo fígado e rim - 
aumentando a meia-vida, aumenta a permanência – cria 
“reservatórios” e diminui o efeito terapêutico - diminui 
porcentagem livre. 
 
Principais componentes de transporte 
 Possuem funções gerais (albumina) ou 
específicas (transferina – transportador de ferro) e 
ligação saturável (vai carregar fármaco até que chegue 
à saturação, depois aumenta a forma livre) 
• Albumina: drogas ácidas, 2 sítios de ligação 
• Alfa1-glicoproteína ácida: drogas alcalinas 
• Lipoproteínas (LDL, HDL): drogas lipofílicas e 
não-ionizadas 
Hipoproteinemias facilitam efeitos tóxicos 
 A diminuição de produção de proteínas 
sanguíneas causa o aumento da fração livre e 
farmacologicamente ativa. 
 Causas: 
1. Diminuição da síntese de proteínas 
plasmáticas: desnutrição, hepatopatias – 
principalmente órgãos de produção de proteínas 
plasmáticas, jovens e idosos. 
2. Aumento da saturação: aumento de lipídios e 
bilirrubina (tóxica, se liga à proteína quando 
livre), albumina fetal (diminui sítios), gestação 
(estado hormonal) 
3. Aumento da eliminação: nefropatias 
 
 
Competição 
As disputas por sítios de ligação plasmática entre 
fármacos podem fazer com que as interações provoquem 
o aumento de concentração sérica livre (intensifica o 
efeito do fármaco e sua eliminação). 
Barreiras entre compartimentos 
 Restringem o acesso de substâncias. 
• Endotélio muito permeável 
• “individualizam” sistemas 
• Função protetora/seletiva 
Exemplo: Barreira hematoencefálica e placentária 
Barreira hematoencefálica (BHE) 
• Junções oclusivas – diminui passagem entre as 
células do endotélio e astrócitos periendoteliais 
– com seus prolongamentos revestem o 
endotélio 
• Diminuem passagem de substâncias 
exógenas/endógenas 
• Mantém o “micro-ambiente” nervoso (ex: K, Ca, 
Na...) 
 
 Positivo do fármaco 
• Acesso requer alta lipossolubilidade 
• Menos permeável na zona gatilho (região de 
proteção que causa vômito) 
Negativo 
• Extrusão por glicoproteínas P – joga para fora 
• Diminui integridade e aumenta vulnerabilidade 
em situações de estresse, infecções, inflamações 
e TCE 
Barreira placentária (tecidos fetais) 
• Isola circulação materna/fetal (componentes 
exógenos) 
• Permeável a anticorpos (IgG), microrganismos 
(varíola, herpes, toxoplasmose) e hormônios 
• Metabolicamente ativa 
• Importância toxicológica (teratogênese – 
interferência da mãe no desenvolvimento do bebê 
devido ao uso de alguma substância- e 
toxicidade) 
• Farmacologia da gestação 
Reservatórios corporais 
Tecido adiposo pode concentrar fármacos e 
“redistribuir” 
• Sequestro de fármacos lipossolúveis 
• Diminuição da concentração sérica, assim como 
efeito e eliminação (aumenta duração no 
organismo e tempo de meia-vida) 
• Exemplo: LSD, anestesia, DDT 
• Outros tecidos: cloroquina no fígado, tetraciclina 
em ossos (afinidade ao cálcio) 
OBS: Pacientes obesos podem ter que perder peso antes 
de realizar cirurgia bariátrica, pois anestésicos são 
altamente lipofílicos e precisam fazer o efeito dentro de 
uma dose segura. O nível de massa lipídica muito alta 
vulnerabiliza o paciente. 
Volume de distribuição (Vd) 
Relaciona a presença extravascular do fármaco 
 É um volume hipotético (aparente) necessário 
para dissolver todo o fármaco do organismo em 
concentração igual à concentração sérica. 
 
 Levando como exemplo a imagem à esquerda e eu 
dispor de 10mg, sendo 9mg dissolvidos no meio lipídico e 
1mg no plasma, significa que tenho 1mg/5L de sangue, 
então, precisaria de 50L para dissolver os 10mg totais. No 
caso da direita, tem-se 9mg/5L de sangue, então eu 
precisaria de pouco mais de 5L para dissolução total dos 
10mg do fármaco do organismo. Ou seja, quanto mais 
lipofílico, maior o volume de distribuição. Se o volume de 
distribuição for igual ao volume do sangue quer dizer que 
todo o fármaco está no sangue. 
 
Moldando a distribuição 
Conjugados fármaco-anticorpo ou fármaco-substrato 
• Aumenta seletividade tecido específica (princípio 
da bala mágica) 
• Antígenos e enzimas específicas ao alvo 
• Exemplo: quimioterapia antineoplásica e 
antibacteriana