Distonia: Contrações Musculares Involuntárias

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DISTONIA:
Definição: É uma condição neurológica caracterizada por movimentos ou posturas involuntárias devido a contrações musculares sustentadas ou intermitentes. 
A distonia pode ser manifestada clinicamente:
- Forma isolada
- Com sinais adicionais (Distonia combinada)
O foco principal deste artigo são:
- Formas de distonia de etiologia idiopática ou genética;
- Esses distúrbios diferem em manifestações e gravidade, mas podem afetar todas as faixas etárias e levam a uma incapacidade substancial e qualidade de vida prejudicada. 
A descoberta de genes subjacentes às formas mendelianas de distonia isolada ou combinada levaram a uma melhor compreensão de sua fisiopatologia. Em algumas das distonias genéticas mais comuns, como causadas:
· Mutações TOR1A, THAP1, GCH1 e KMT2B e distonia idiopática Esses mecanismos incluem anormalidades na regulação transcricional, sinalização dopaminérgica estriatal, plasticidade sináptica e perda de inibição em circuitos neuronais. 
O diagnóstico baseia-se amplamente em sinais clínicos e a definição etiológica desse distúrbio permanece um desafio. Exemplo de tratamentos sintomáticos eficazes com terapia farmacológica como: Anticolinérgicos, injeção intramuscular de toxina botulínica e estimulação cerebral profunda.
INTRODUÇÃO:
Quanto à etiologia da distonia, pode ser caracterizada como:
· Primária: Incluindo fatores idiopáticos ou distúrbios genéticos sem anormalidades neuropatológicas;
· Secundárias: Distonia decorrente da neurodegeneração, causas adquiridas (como lesões cerebrais); 
A maioria dos casos de distonia isolada é causada por fatores genéticos ou etiologia desconhecida. 
Dependendo das regiões do corpo afetadas, a distonia pode ser subclassificada como:
· Focal (em que uma região do corpo é afetada); 
· Segmentar (em que regiões adjacentes do corpo são afetados)
· Generalizados (nos quais várias regiões do corpo são afetadas). 
A distonia pode ser focal inicialmente e depois se espalhar para afetar outras partes do corpo ou até se generalizar. 
Clinicamente, a distonia pode ser descrita por:
· Idade de início;
· Distribuição corporal; 
· Padrão temporal;
· Relação com ações voluntárias; 
A história natural da distonia isolada (idiopática ou genética) é a de uma doença insidiosa com um curso estável assim que os sintomas forem totalmente estabelecidos, o que normalmente ocorre ao longo de meses ou anos. Entretanto, as síndromes clínicas e a sobreposição das etiologias das distonias produzem uma conceituação unificadora, clínica e fisiopatológica difícil. Por exemplo, um gene pode estar subjacente a diferentes fenótipos de distonia, e um fenótipo de distonia pode ser causada por várias alterações genéticas (Figura 2)
No artigo, o foco é principalmente nas distonias isoladas, pois essas formas puras são particularmente informativas em relação aos aspectos clínicos e fisiopatológicos essenciais característicos de cada distonia. No entanto, são abordados alguns exemplos de distonias combinadas, particularmente aquelas que são clinicamente ou fisiopatologicamente relevantes.
Epidemiologia
A verdadeira prevalência de distonia permanece desconhecida, mas temos em clínicas de distúrbios de movimento aproximadamente 20% dos pacientes com distonia. 
Observações:
- Das diferentes formas de distonia, formas idiopáticas e genéticas isoladas são relativamente mais comuns. 
- A prevalência aumenta com a idade;
- A distonia focal de início no adulto é muito mais frequente que as variantes de distonia de início precoce.
- A distonia isolada (idiopática ou genética) segue um padrão característico em relação à idade de início, sexo e distribuição anatômica.
- A distonia GENERALIZADA ISOLADA manifesta-se na infância ou adolescência e não tem predileção por sexo, embora mutações GCH1 causadoras de doenças possa ter uma penetrância reduzida em homens, o que pode dar uma preponderância feminina. 
- Por outro lado, distonias de membro focal se manifestam tipicamente na quarta década de vida e tem uma proporção entre os sexos equilibrada, exceto a distonia do músico (Caixa 1), que tem uma preponderância masculina e uma idade mais precoce no início (idade média no início 31,7 anos). 
- A distonia cervical é a distonia mais comum de início do adulto, afeta mulheres mais cedo e duas vezes mais que os homens e tem início tipicamente na quarta ou quinta década de vida em ambos os sexos. 
- A distonia laríngea (também chamada disfonia espasmódica) tem uma idade de início um pouco mais tarde (média 50,1 anos) mas uma preponderância feminina semelhante a distonia cervical (idade média de início de 41,7 anos). 
- Da mesma forma, distonia facial que pode se apresentar como blefaroespasmo (espasmos oculares), distonia oromandibular ou uma combinação destes (chamada síndrome de Meige ou distonia orofacial idiopática) é mais comum em mulheres que em homens, mas geralmente ocorre na sexta ou sétima década de vida. 
Genética: 
Distonias ISOLADAS autossômicas dominantes: 
De fato, o primeiro gene causador da distonia, TOR1A, foi identificado devido à recorrência de uma antiga herança dominante (uma exclusão do GAG) na população judaica. (Tabela 2). Nesta população, esta mutação é encontrada em aproximadamente 80% dos pacientes com início precoce de distonia isolada. Estudos subsequentes demonstraram a mesma mutação em muitos indivíduos em todo o mundo, devido à mesma ancestralidade compartilhada ou devido a mutações novas. 
Muitos anos posteriormente, o estudo de uma grande família menonita com vários membros da família com distonia identificou mutações THAP1 como outra causa de distonia isolada autossômica dominante e, posteriormente, mais de 100 mutações distintas na THAP1 foram demonstradas em pacientes com doença familiar e esporádica, principalmente com distonia isolada de início precoce. 
Com o advento das técnicas de sequenciamento, vários genes candidatos a genes autossômicos dominantes foram relatadas.
Mutações que causam distonia autossômica dominante são frequentemente de penetrância incompleta, explicando a falta de história familiar positiva em muitos indivíduos com esse transtorno. A penetração varia entre as diferentes formas de genes e, por exemplo, é alto (até 90%) na distonia associada à GNAL e é de 20 a 30% nos indivíduos com exclusões de TOR1A GAG3. Além disso, evidências preliminares sugerem um papel para fatores extra-genéticos, como adversidades perinatais e anormalidades do desenvolvimento do trato cerebelo-talamocortical, modificando a penetrância das mutações no TOR1A.
Distonia ISOLADA autossômica recessiva. 
- Rara
- Os pacientes herdam duas variantes patogenéticas, uma de cada progenitor saudável heterozigoto.
- Esse padrão de herança seria sugerido pela presença de vários indivíduos na mesma geração com distonia associado a presença de consanguinidade dos pais.
- Curiosamente, mutações no THAP1 ou GNAL também podem ser herdadas de maneira recessiva, resultando em uma
fenótipo indistinguível ou até mesmo mais grave do que o fenótipo causado por herança autossômica dominante. Assim, uma história familiar sugestiva de herança recessiva não exclui causas genéticas dominantes da distonia.
Distonias combinadas. 
No geral, existem muitos (mais de 100) distúrbios diferentes e muito raros, para os quais taxas de prevalência são desconhecidas. 
Mecanismos ou Fisiopatologia: 
- A base anatômica da distonia ainda é debatida.
- Estudos neuropatológicos de pacientes com distonia idiopática ou genética isolada geralmente não revelaram anormalidades evidentes no nível macroscópico ou microscópico a nível cerebral. 
- No entanto, algumas anormalidades microscópicas foram relatadas em formas específicas de distonia. Por exemplo, um estudo demonstrou inclusões citoplasmáticas perinucleares neuronais contendo torsina 1A e ubiquitina laminada nos núcleos do tronco encefálico em indivíduos com distonia relacionada ao TOR1A; 
- Da mesma forma, a perda de células de Purkinje de forma irregular e axonal foram relatados no cerebelo em cérebros post-mortem de pacientescom distonia cervical, apoiando o papel do cerebelo na distonia. 
- Estudos iniciais sugeriram que a distonia é causada por ruptura dos gânglios da base devido à identificação de pacientes com lesões focais discretas no putamên. No entanto, estudos posteriores sugerem que a distonia é um distúrbio da rede, com envolvimento de um gânglio basal - circuito cerebelo-tálamo-cortical. Por exemplo, lesões em outras estruturas, particularmente o tálamo, tronco encefálico e cerebelo foram demonstrados em pacientes com distonia
- Assim como modelos genéticos de distonia de roedores são frequentemente associados com patologia em gânglios da base ou estruturas cerebelares. 
- Os dados de estudos de imagem anatômica e funcional também são consistentes com a noção de distonia como desordem de rede de gânglios basais. De fato, diferenças no volume da gânglios basais, cerebelo e córtex foram observados em pacientes com distonias idiopáticas e genéticas. 
Os estudos PET (FDG – PET) da atividade metabólica em repouso identificam um padrão em áreas incluindo o putamên, globus pallidus, cerebelo e área motora suplementar que explica a variação no cérebro na atividade entre pacientes doentes. Especula-se que essas regiões sejam anatomicamente interligadas em uma rede que funciona de maneira diferente em pacientes com distonia do que em indivíduos saudáveis. Essa noção também é consistente com os achados de estudos de imagem por difusão que demonstraram uma redução na integridade das projeções na via cerebelo-tálamo-cortical em pacientes com distonia TOR1A comparada com controles saudáveis. 
Os gânglios da base
A distonia resulta de um desequilíbrio nas vias diretas e indiretas, o que leva a uma taxa anormalmente baixa de descarga de entradas inibitórias no tálamo, aumentando a excitabilidade do córtex motor (fig. 3). 
Neuroplasticidade
- Dado o excesso de atividade muscular e contração que é característica da distonia, estudos sobre a fisiopatologia inicial em pacientes concentraram-se em medir a excitabilidade no sistema motor. A maioria desses estudos foi realizada em pacientes com distonia cervical ou craniana e demonstrou que esses pacientes apresentam excitabilidade reduzida dos circuitos inibitórios na medula espinhal, tronco cerebral e córtex. 
- No geral, essas anormalidades foram maiores nos circuitos mais próximos das regiões dos movimentos distônicos, por exemplo, o circuito neural que permite que um músculo relaxe e outro se contraia em um conjunto de músculos antagônicos é menos eficaz na distonia, particularmente nas distonias dos membros, e a supressão do reflexo é anormal. 
- Coletivamente, esses dados são compatíveis com a ideia que a excitabilidade reduzida das conexões inibitórias pode levar a excesso de contração muscular e contribuir para os sintomas clínicos de distonia. No entanto, essas mudanças são frequentemente observadas em músculos não afetados em pacientes com distonias focais e, portanto, é improvável que sejam fatores causais, mas podem predispor os indivíduos a distonia na presença de outros fatores desencadeantes.
- Alterações na plasticidade sináptica também podem ter um papel na fisiopatologia da distonia. De fato, modelos animais de distonia demonstraram aumento potenciação de longo prazo (LTP) e redução de depressão de longo prazo (LTD) nas projeções corticoestriatais. 
- Curiosamente, tanto a excitabilidade das conexões inibitórias quanto a plasticidade sináptica no córtex motor podem mudar após o tratamento com DBS. Ao contrário da doença de Parkinson ou tremor essencial, no qual a resposta ao DBS pode ser muito rápido, a resposta na distonia pode levar dias ou semanas para atingir o benefício clínico máximo. 
Envolvimento sensorial
Anormalidades no sistema sensorial também podem contribuir para a distonia. Anormalidades na discriminação temporal (ou seja, a capacidade de determinar se dois estímulos são separados no tempo) e discriminação espacial (a capacidade de determinar se dois estímulos sensoriais são separados em local) foram demonstrados em pacientes distonia focal. 
Da mesma forma, estudos de coerência do EEG demonstrou uma interação reduzida entre parietal e regiões motoras durante a execução sequencial do movimento aprendido compatíveis com interação anormal entre áreas sensoriais e motoras. 
Envolvimento cerebelar
- No reconhecimento da distonia como um distúrbio da rede envolvendo o cerebelo e os gânglios da base, vários estudos fisiológicos examinaram o papel do cerebelo na distonia usando a estimulação magnética transcraniana (EMT) e as consequências comportamentais das mudanças fisiológicas no cerebelo são um pouco obscuros.
Envolvimento dopaminérgico
- Um envolvimento do sistema dopaminérgico tem sido relatados de forma consistente em pacientes com distonia. Um exemplo típico desse envolvimento são as síndromes que estão associadas com mutações nos genes que codificam enzimas envolvidas na síntese de dopamina, como GCH1, TH e SPR, e resultam em níveis reduzidos de dopamina e metabólitos relacionados. Além disso, os bloqueadores dos receptores da dopamina geralmente causam distonia. 
- Estudos de neuroimagem demonstraram uma disponibilidade reduzida de receptores de dopamina no estriado de pacientes com diferentes formas de distonia (principalmente relacionadas ao TOR1A e distonia relacionada com THAP1, mas também distonia focal como a cãibra do escritor ou a distonia cervical) 
- Esses achados corroboram o envolvimento de disfunção dopaminérgica no desequilíbrio entre as vias direta e indireta dos gânglios da base102 (Fig. 3).
- Consequentemente, características de plasticidade estriatal prejudicadas são revertidas por agentes anticolinérgicos, que são uma das poucas opções farmacológicas disponíveis para o tratamento da distonia. 
Diagnóstico, triagem e prevenção
Características gerais: 
- Os movimentos distônicos são mais evidentes na ação. 
- O consenso também reconhece e inclui tremor como parte da fenomenologia motora da distonia. O tremor distônico é um instrumento rítmico, embora movimento padronizado e muitas vezes inconstante que pode preceder o início da postura distônica aberta. Em alguns pacientes, tremor distônico pode diminuir em gravidade e amplitude ou pode parar completamente quando a postura distônica desenvolve-se completamente. 
- O movimento distônico pode se espalhar para regiões adjacentes ou outras regiões do corpo durante o movimento da parte do corpo afetado principalmente pela distonia, por exemplo, pacientes com cãibras do escritor podem não só têm postura distônica da mão enquanto escrevem, mas também podem ter contrações de posição em músculos mais proximais.
- A distonia espelhada se refere ao movimento distônico não intencional no membro contralateral quando um movimento voluntário é realizado de um lado. A distonia pode ser específica da tarefa e ocorrem quando os pacientes realizam certas ações, como na cãibra do escritor ou na distonia do músico (dois exemplos de distonia específica da tarefa) (Quadro 1). Da mesma forma, posturas distônicas ou tremor podem ser evidentes apenas quando os pacientes adotarem certas posturas. Os sinais de distonia podem ser variáveis e podem piorar com estresse e ansiedade; por sua vez, suscetibilidade à ansiedade e depressão é considerada parte da síndrome não motora da distonia. 
- Uma característica importante da distonia é o truque sensorial, que compreende um movimento voluntário, como, por exemplo, tocar a parte do corpo afetada ou próximo para aliviar a postura distônica. Muitas vezes, a melhora da postura distônica pode ser discernida antes mesmo do toque. Este é um sinal bastante específico na distonia e, portanto, uma pista clínica útil para o diagnóstico.
Distonia generalizada isolada de início precoce.
- Início precoce = Apresentação dos sintomas nas três primeiras décadas de vida;
- As manifestações geralmente surgem nas pernas com subsequente generalização (afetando o tronco e pelo menos duas outras regiões do corpo). Na maioria dos pacientes, os sinais iniciais consistemem inversão dos pés e pé de pombo, antes de se espalhar para outras regiões.
- A generalização ocorre em 70% dos pacientes, mas geralmente, a região craniana é poupada. 
Distonia focal ou segmentar isolada no adulto. 
- A distonia focal ou segmentar dos adultos inclui distonia de tarefas específicas, distonia cervical e/ou distonia craniana.
- A cãibra do escritor manifesta-se inicialmente como aperto excessivo dos músculos da mão ou antebraço e subsequentemente com postura anormal da mão ao tentar escrever. Outras distonias tarefas específicas foram descritas em pianistas, datilógrafos, cabeleireiros e depois de outras atividades envolvendo movimentos repetitivos e estereotipados prolongados. Mais tarde na vida, manifestações típicas incluem distonia cervical e/ou distonia craniana. A forma mais frequente de distonia cervical é o torcicolo (cabeça virada para um lado), mas existem variações, como o colo posterior (retrocollis (extensão do pescoço) e anterocollis (flexão do pescoço), bem como formas mistas ou trêmulas. A distonia cranial inclui blefaroespasmo com fechamento involuntário da pálpebra e distonia oromandibular. Distonias craniocervicais raramente têm causa genética conhecida, embora existem formas familiares. 
Padrões de manifestação da distonia genética isolada.
- A distonia relacionada ao TOR1A geralmente se manifesta na infância;
- As distonias associadas à THAP1, à GNAL e à ANO3 têm idades de início que variam da primeira à sexta década de vida.
- As regiões oromandibular, cervical e laríngea são comumente afetados nos pacientes, e o pescoço é geralmente o principal local de início (além do braço em indivíduos com mutações THAP1). 
- Tremor na cabeça e/ou braço (que é frequentemente a primeira manifestação) é uma característica da distonia associada à ANO3, que tende a permanecer focal ou segmentar e pode estar associado a mioclonia.
- A disseminação da distonia pode ocorrer no THAP1 ou Portadores da mutação GNAL;
- A maioria dos pacientes com distonia associada a HPCA, associada a COL6A3 ou associada a VPS16 apresenta-se com distonia segmentar ou generalizada precocemente definida. No entanto, maiores coortes são necessárias para melhor definir genótipo-fenótipo correlações na distonia recessiva isolada.
Análise diagnóstica
Devido à falta de um biomarcador definidor ou unificador para distonia, seu diagnóstico permanece clínico com base nos recursos descritos acima. As características clínicas definem o diagnóstico sindrômico que depois orienta as investigações adicionais destinadas a desvendar a etiologia subjacente (Fig. 5). Acima, temos o padrão típico de distonia idiopática isolada, que representa a maioria dos indivíduos com distonia em ambulatórios e destacou os sinalizadores de advertência contra esse diagnóstico (Quadro 2).
- Suspeita-se de uma etiologia genética da distonia isolada se o paciente tem história familiar positiva de distonia ou apresenta cedo na vida. O teste genético subsequente é guiado pelas características clínicas dos pacientes, descrito acima e na Tabela 2. Identificando uma causa genética é importante, pois algumas formas podem informar prognóstico e prever resposta ao tratamento; por exemplo, a distonia associada ao TOR1A responde fortemente ao DBS, considerando que os resultados são menos encorajadores para a distonia devido a mutações THAP. 
- Em geral, ressonância magnética cerebral e exames de sangue em pacientes com distonia idiopática isolada não revela nenhuma anormalidade e é realizada para descartar imitadores de distonia idiopática. Isso ocorre porque, raramente, as doenças que se apresentam tipicamente como distonia combinada podem não manifestar todo o espectro dos sintomas e, portanto, imitar distonia isolada e suas causas.
- A investigação da distonia deve incluir as condições tratáveis, um exemplo seria a Doença de Wilson, que pode ser diagnosticada usando testes sanguíneos para avaliar os níveis de cobre e ceruloplasmina, e portanto, esses exames de sangue devem fazer parte de qualquer investigação de distonia. Outra causa tratável da distonia combinada é Niemann – Pick tipo C, uma doença lisossômica de armazenamento que pode ser rastreado para o uso de ensaios de enzimas lisossômicas. Pode ser diagnosticada usando a biópsia de pele (coloração de filipina demonstrando armazenamento excessivo de colesterol não esterificado) ou por teste para identificar mutações causadoras de doenças no NPC1 ou NPC2.
Outros exemplos de distúrbios que causam efeitos combinados distonia são aminoacidaemias (diagnosticadas com base em exame metabólico da urina), adrenoleucodistrofia (triagem dos níveis de ácidos graxos de cadeia longa no sangue) e distúrbios mitocondriais (o diagnóstico é baseado em biópsia muscular ou molecular). 
- O diagnóstico sindrômico de distonia também leva em conta que algumas formas de distonia têm um particular padrão temporal, o que pode sugerir a base etiologia. Por exemplo, a distonia paroxística ocorre após certos gatilhos, como exercícios prolongados na distonia induzida pelo exercício (Quadro 1). 
Rastreio e prevenção
- Um biomarcador preditivo não está disponível. Contudo, algumas formas sintomáticas de distonia podem ser prevenidas, como a distonia induzida por drogas causada pela exposição a medicamentos que bloqueiam os receptores de dopamina (também referidos como drogas neurolépticas, como certos antipsicóticos e antieméticos). Pode ocorrer distonia induzida por drogas como reação distônica aguda ou distonia tardia. A reação distônica aguda geralmente ocorre imediatamente após tomar o medicamento neuroléptico e pode se manifestar como crises oculogênicas (paroxística, conjugada, tônica para cima com desvio dos olhos). 
A distonia tardia geralmente ocorre após o tratamento com neurolépticos por várias semanas ou meses e se manifesta como retrocollis, postura opistotônica (arqueamento das costas), extensão e pronação do braço e outras formas de distonia. A distonia tardia geralmente ocorre em indivíduos jovens, em oposição à discinesia tardia típica (estereotipia orofacial-lingual), que ocorre mais freqüentemente em mulheres mais velhas. 
- Reações distônicas agudas pode ser muito angustiante, mas desaparece quando o agente farmacêutico é retirado; no entanto, distonia tardia freqüentemente persiste e pode ser severamente incapacitante. Para evitar ambas as formas de distonia induzida por drogas, considere cuidadosamente a indicação de qualquer agente bloqueador receptor de dopamina e limitação de seu uso a um mínimo são recomendados.
Gestão
- O tratamento da distonia é amplamente sintomático devido à falta de entendimento dos mecanismos exatos da maioria das distonias. Em pacientes com distonia isolada, o tratamento é determinado em grande parte pela distribuição e gravidade de sintomas. Em geral, a toxina botulínica é tratamento inicial de escolha para pacientes com distonia segmentar, enquanto distonia generalizada é tipicamente tratado farmacologicamente com levodopa, anticolinérgicos ou baclofeno oral e cirurgicamente com infusão intratecal de baclofeno em pacientes com doença axial e pelo DBS em pacientes com distonia generalizada refratária e incapacitante. 
- Em pacientes com distonias raras, como distonia causada por anormalidades metabólicas, lesões estruturais ou doenças autoimunes, o tratamento pode ser direcionado contra a etiologia específica. 
- Em geral, a terapia sintomática para distonia pode ser subdividida em fisioterapia (incluindo fisioterapia e outras terapias auxiliares), terapias farmacológicas, quimiodenervação (Toxina Botulínica) e cirurgia (Fig. 6).
Toxina botulínica
- O BoNT tem sido utilizado no tratamento de quase todas as formas de distonia focal e segmentar e para muitas outras condições. O BoNT é administrado diretamente no músculo envolvido na contração distônica ou movimento, e o benefício clínico pode ser observado dentro de alguns dias e geralmente persiste por 3 a 4 meses, após o que a injeção é repetida. Os efeitos adversos do BoNT são transitórios e estão associadoscom fraqueza muscular focal, e podem incluir ptose (inclinação da pálpebra superior) em pacientes com blefaroespasmo ou fraqueza do pescoço e disfagia em pacientes com distonia cervical.
Fisioterapia e outras terapias auxiliares
As terapias físicas são projetadas principalmente para melhorar postura e amplitude de movimento e para evitar contraturas.
Terapias farmacológicas: 
Medicamentos anticolinérgicos.
- Drogas anticolinérgicas são mais eficazes no tratamento da distonia generalizada e segmentar em vez da distonia focal
Entre os anticolinérgicos orais, o trihexifenidil é um dos poucos medicamentos para distonia que foi avaliada por uma perspectiva estudo duplo-cego, controlado por placebo. Neste julgamento, 71% dos participantes que receberam trihexifenidil por distonia generalizada apresentou melhora clínica, com melhoria sustentada em 42% dos participantes após 2,4 anos de acompanhamento. Trihexifenidil e outros agentes anticolinérgicos são mais úteis em pacientes com distonia generalizada isolada em vez de pacientes com distonia focal ou combinada de início no adulto. Essas drogas também podem ser úteis em pacientes com distonia aguda e distonia tardia. 
- Os medicamentos anticolinérgicos têm uma frequência um pouco alta de efeitos adversos, como visão embaçada, boca, retenção urinária, constipação e distúrbios cognitivos. Esses efeitos adversos são particularmente comuns em idosos, embora a maioria dos pacientes com distonia generalizada são jovens. 
Os pacientes iniciam com baixa dose de drogas anticolinérgicas e titulação lenta durante várias semanas, minimiza frequentemente os efeitos adversos e melhora a tolerabilidade. 
Levodopa:
 A levodopa é o tratamento de escolha para distonias responsivas à dopa. Embora alguns pacientes possam desenvolver náusea, sonolência, tontura e outras efeitos adversos agudos associados ao tratamento com levodopa, os pacientes com distonia responsiva à dopa geralmente não experimentam flutuações motoras ou discinesias relacionadas à levodopa, que normalmente estão associadas à terapia com levodopa em pacientes com doença de Parkinson. No geral, os pacientes com distonias responsivas à dopa são muito mais sensíveis ao medicamento que pacientes com doença de Parkinson, precisando de doses mais baixas para ter efeitos benéficos. Exceto para distonias responsivas à dopa, a terapia com levodopa tem pouco benefício em outros tipos de distonia, provavelmente porque os mecanismos fisiopatológicos em outras distonias não se baseiam em vias de biossíntese de dopamina.
Além da levodopa, agonistas do receptor de dopamina e anticolinérgicos também podem ser benéficos em pacientes com várias formas de distonia responsiva à dopa.
Medicamentos antidopaminérgicos.
Drogas que destroem a dopamina que agem inibindo o transportador de amina vesicular (VMAT2; também conhecido como SLC18A2 e que possui um papel no transporte de neurotransmissores monoamínicos nas vesículas sinápticas), como tetrabenazina, deutetrabenazina e valbenazina, que são usadas principalmente no tratamento da coreia, tiques e discinesia tardia, também podem ter eficácia clínica em pacientes com distonia, particularmente aqueles com distonia tardia.
No entanto, esses medicamentos podem causar sonolência, parkinsonismo, depressão e acatisia. Esses efeitos colaterais
podem limitar a utilidade desses medicamentos; seu uso em pacientes com depressão deve ser evitado e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Medicamentos que bloqueiam o receptor da dopamina como haloperidol e pimozida, em contraste com inibidores do VMAT2, podem causar discinesia tardia e não são recomendados para o tratamento da distonia.
Baclofeno.
- Baclofeno, um agonista do GABAB, reduz os movimentos distônicos em alguns pacientes com distonia, particularmente
em pacientes com distonia oromandibular e paralisia cerebral distônico-coreoatetoide com hipertonia ou espasticidade. Embora poucas evidências objetivas apoiem a eficácia do baclofeno oral, mais dados estão disponíveis em apoiar o uso intratecal e intraventricular de infusões de baclofeno em pacientes com distonia. 
- Uma bomba intraventricular de baclofeno foi benéfica em duas pequenas séries de crianças com distonia generalizada refratária, mas são necessários dados longitudinais para que isso possa ser recomendado como tratamento padrão nesses pacientes. Neste estudo, os efeitos adversos mais comuns foram infecção, seguida de migração do cateter ou extravio.
Outras drogas 
- Benzodiazepínicos (como diazepam, clonazepam, lorazepam e midazolam), foram o tratamento oral mais comumente utilizado em estudo transversal de todos os tipos de distonia isolada. Esses medicamentos atuam como relaxantes musculares e têm um importante papel auxiliar no tratamento off-label da distonia, embora sua utilidade seja limitada por potenciais efeitos adversos como sonolência e dependência. 
- Outros relaxantes musculares foram relatados como tendo um benefício clínico em pacientes, particularmente indivíduos com distonia segmentar ou generalizada, incluindo ciclobenzaprina, metaxalona, ​​carisoprodol, metocarbamol ou orfenadrina
e clorzoxazona. 
- A zonisamida, um anticonvulsivante que bloqueia os canais volto dependentes de sódio e cálcio e um inibidor da monoamina oxidase, foi eficaz no tratamento mioclonia-distonia em um cruzamento duplo-cego.
- Zolpidem, um agonista da imidazopiridina que se liga e modula positivamente o GABAA, aumentando assim a potência GABA, é eficaz em pacientes com diferentes tipos de distonia generalizada. 
- Outras drogas usadas para o tratamento da distonia incluem gabapentina, um análogo de GABA.
- Além disso, a aplicação tópica (colírio) de apraclonidina, um agonista do receptor adrenérgico α2, foi relatado como benéfico em pacientes com blefarospasmo, um efeito que provavelmente é causado por uma contração do músculo tarsal superior. 
Terapias cirúrgicas
- Estimulação cerebral profunda. O DBS emergiu como a terapêutica mais eficaz para pacientes com distonia incapacitante clinicamente refratária, tanto em casos generalizados como graves distonia segmentar e focal. O GPi e, mais recentemente, o núcleo subtalâmico (STN) são os dois principais alvos da estimulação como tratamento da distonia devido ao seu envolvimento no controle da função motora. 
- A disartria é a complicação mais frequente associada ao GPi DBS, mas o parkinsonismo, incluindo congelamento da marcha, micrografia e bradicinesia foram observadas em alguns pacientes. Esses efeitos adversos são em parte porque alguns cirurgiões mudaram de GPi para STN como alvos para o tratamento DBS da distonia. O mais comum efeito adverso relacionado com STN DBS é coreia, mas dormência, piora da caligrafia, ganho de peso, disartria, dor no ombro e depressão. - De outros eventos adversos relacionados à estimulação relacionados à GPi ou STN DBS incluem incoordenação, parestesias e perioral formigamento, enquanto as complicações relacionadas ao hardware mais freqüentemente relatadas foram infecção, hematoma e deslocamento do fio. 
- Outras formas de distonia também podem ser adequadas para o tratamento com DBS. Por exemplo, um benefício acentuado foi observado com GPi DBS bilateral em pacientes com distonia tardia com seguimento a longo prazo.
De fato, algumas formas genéticas de distonia parecem ter um resultado particularmente favorável com o GPi DBS, por
Por exemplo, distonias associadas a TOR1A, KMT2B ou mutações SGCE. 
- GPi DBS também foi eficaz em distonia associada a THAP1 e GNAL, embora os efeitos fossem variáveis. DBS é aprovado
pelo FDA e pela EMA para o tratamento de distonias graves.
Procedimentos ablativos.
Palidotomia e talamotomia, comumente utilizados para o tratamento de distonia no passado, foram essencialmente completamente substituídos pelo DBS. 
Tempestade distônica
- A tempestade distônica, também chamada de status distônico, é uma emergência de distúrbio do movimento que é uma complicação muito rara da distonia generalizada. Tempestade distônica é mais comum na população pediátricado que nos adultos.
- Os fatores desencadeantes podem ser infecção intercorrente e febre, descontinuação ou mudança rápida de tratamentos, cirurgia ou trauma. Os pacientes apresentam cada vez mais freqüentes episódios graves de postura sustentada dolorosa u movimentos distônicos espasmódicos irregulares, que podem estar associados com febre, dificuldade respiratória e instabilidade autonômica, incluindo taquicardia e diaforese (transpiração excessiva), rabdomiólise (ruptura do músculo esquelético) e insuficiência renal. 
- O tratamento inicial inclui a reversão de possíveis gatilhos, como infecção (com antibióticos) e o ajuste de regimes de medicação que foram retirados recentemente ou alterado. Além disso, monoterapia ou politerapia usando agentes orais, como anticolinérgicos, tetrabenazina, clonidina e baclofeno, pode ser usado. Medicamentos intravenosos como midazolam, propofol e bloqueadores neuromusculares devem ser considerados como opções de suporte. O uso de DBS direcionado ao GPi como uma terapia de resgate eficaz e uma bomba intratecal de baclofeno também deve ser considerado. Se não for diagnosticado e tratado precoce, a tempestade distônica pode ser fatal (que ocorre em 10% dos
pacientes) ou associados a sequelas incapacitantes.
Qualidade de vida
- Comorbidades psiquiátricas, como depressão e ansiedade, são independentes da gravidade da distonia e são os determinantes mais importantes da QV e também da resposta percebida ao tratamento em pacientes. 
- A dor é o segundo preditor mais importante da QV em pacientes com distonia e está presente em ~ 75% dos pacientes com distonia cervical, mas ocorre com menos frequência em pacientes com outras distonias focais. 
- Os pacientes também relatam uma má qualidade do sono, que se correlaciona com a depressão, mas não com a gravidade da distonia ou atividade muscular durante o sono. 
Diagnóstico
Um dos maiores desafios da prática clínica e pesquisa é a falta de um biomarcador para distonia, que permitiria um diagnóstico e identificação inequívocos em coortes homogêneas de pacientes para estudos. 
Sem dúvida, técnicas de sequenciamento de última geração revolucionou bastante nossa abordagem de diagnóstico genético da distonia isolada, dado a ampla heterogeneidade clínica e genética dessa condição, uma estratégia baseada em painéis de genes ou sequenciamento de exoma fornece vantagens sobre o teste 'gene por gene'. Por outro lado, as limitações intrínsecas da estratégias de sequenciamento de próxima geração devem ser consideradas, principalmente relacionadas à nossa capacidade de avaliar e interpretar o grande número de variantes heterozigotas emergentes desses estudos, principalmente em casos esporádicos. 
Tratamento
Além disso, os programas DBS exploram e comparam novos alvos (como o tálamo (núcleo posterior do ventral oral)) ou novas configurações de estimulação distonia em crianças ou foco focal raro (laringe e membro) e distonia secundária (Tabela 3).
Além dos sintomas motores da distonia, reconhecer e tratar os sintomas não motores, que influenciam os resultados das terapias convencionais deve ser endereçado.
Em outras doenças, como a doença de Parkinson, o reconhecimento de uma fase pré-motora prodrômica tentativas de prevenção de doenças. No entanto, essas considerações ainda estão em sua infância na distonia. Um estudo tem sugeriu que as adversidades perinatais são um fator desencadeante para sintomas que se manifestam nos portadores da mutação TOR1A, estudos futuros explorando fatores que podem modificar a penetração de mutações causadoras de distonia ou manifestações de distonia em formas não genéticas podem o caminho para prevenir ou modificar doenças estratégias. 
Fig. 2 Correlações fenótipo-genótipo. a | Um gene pode levar a muitos diferentes fenótipos de distonia. Por exemplo, mutações no GCH1 podem se manifestar como isoladas distonia (como distonia induzida pelo exercício ou distonia responsiva à dopa) e pode manifestam-se como distonia combinada com parkinsonismo (distonia-parkinsonismo). b Inversamente, um fenótipo de distonia pode ser causado por mutações em vários genes; por exemplo, distonia induzida pelo exercício pode ser causada por mutações no GCH1 (em pacientes com distonia responsiva à dopa), mutações no SLC2A1 (em pacientes com transportador de glicose tipo 1 (GLUT1)) ou mutações no PRKN (em pacientes com doença de Parkinson de início precoce).
Fig. 4 Fisiopatologia da distonia. Um modelo simplificado e preliminar da fisiopatologia da distonia baseado em resultados genéticos e neurofisiológicos. A maioria dos genes associados à distonia é expressa principalmente no estriado (como GNAL, ANO3, ADCY5, HPCA e KCTD17), enquanto outros têm a expressão mais alta no cerebelo (como THAP1 e KMT2B), e essas duas estruturas cerebrais têm um papel crítico na fisiopatologia da distonia. 
Em suma, há uma falta de inibição e aumento da excitabilidade nos circuitos cortical, tronco cerebral e medula espinhal, levando à facilitação do movimento. 
BOX1: Caixa 1 Glossário de fenótipos de distonia
Distonia descrita pela distribuição corporal
• Distonia generalizada: distonia que afeta o tronco e pelo menos dois outros locais do corpo
• Distonia cervical: distonia que afeta o pescoço, levando a posturas anormais da cabeça; subtipos são torcicolo (cabeça virada para um lado), colo posterior (inclinação para o lado), retrocollis (extensão do pescoço) e anterocollis (flexão do pescoço)
• Distonia craniana: distonia que afeta a face ou a voz; pode apresentar-se como → laringe distonia (também chamada de disfonia espasmódica), → blefarospasmo, → distonia oromanbibular ou uma combinação dos dois últimos (chamada síndrome de Meige)
• Distonia laríngea: também chamada disfonia espasmódica; distonia que afeta as cordas vocais, levando a uma voz estrangulada, com variações freqüentes de afinação ou, menos frequentemente, com uma voz sussurrada e ofegante. 
• Blefarospasmo: distonia caracterizada por espasmos oculares
• Distonia orromandibular: distonia que afeta a boca e / ou maxilar, levando a movimentos periorais involuntários, abertura ou fechamento da boca
• Hemidistonia: distonia que afeta apenas um lado do corpo
Manifestações de distonia caracterizadas por sua relação com ações voluntárias ou gatilhos
• Cãibra do escritor: distonia focal específica da tarefa que afeta a mão e / ou o antebraço; manifesta-se como postura anormal quando os pacientes tentam escrever, o que aumenta conforme a escrita continua. 
• Distonia do músico: distonia específica da tarefa que se manifesta na parte do corpo envolvida quando indivíduos tocam um instrumento musical
• Distonia paroxística: uma distonia que ocorre apenas intermitentemente com certos gatilhos, por exemplo, → distonia induzida pelo exercício e → discinesia cinesigênica paroxística
• Distonia induzida pelo exercício: uma distonia que se manifesta após exercício prolongado como episódios autolimitados de distonia no membro exercitado; a manifestação mais típica é distonia do pé induzida pelo exercício, que resulta em rotação dos pés após caminhada prolongada
• Discinesia cinesigênica paroxística: uma distonia que se manifesta como breve autolimitação episódios de postura distônica, que são desencadeados por movimentos bruscos. 
Box2: Falam contra o diagnóstico de distonia idiopática: 
• Padrão incomum de manifestações clínicas em relação à idade de início e distribuição
• Início súbito dos sintomas com progressão rápida
• História de lesão perinatal ao nascimento ou atraso no desenvolvimento
Exposição a drogas (como bloqueadores de receptores de dopamina)
• Presença de outros sinais neurológicos ou sistêmicos (que indicariam distonia)
• Envolvimento bulbar proeminente com protrusão da língua e disfagia
Hemidistonia (que é indicativa de lesões estruturais que causam distonia)
• Distonia fixa (que é indicativa de distonia psicogênica)