Sistema Complemento

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Sistema Complemento
Sistema Complemento
Sistema Complemento
-Conjunto de proteínas plasmáticas livres no plasma que podem ser ativadas através de uma reação em cascata, isto é, cada componente ativado é capaz de ativar o outro componente do sistema complemento.
-Descoberto por Jules Bordet( 1919)
-Pegou um frasco e colocou soro (onde ele sabia que tinham anticorpos antibacterianos e bactérias)logo ele observou que as bactérias foram lisadas e pensava que isso ocorria devido os anticorpos, mas com mais observações, chegou a conclusão que se o soro fosse aquecido a mais de 56°C perderia a capacidade lítica.
-Anticorpos são termoestáveis- aglutinação
-Componente termolábil (se degrada com o aumento da temperatura)
-Identificou o primeiro fragmento e o chamou de C3
O início da síntese é no primeiro trimestre da vida fetal
As proteínas são produzidas pelo fígado e por outras células teciduais (macrófagos)
Há três maneiras para ocorrer ativação do SC: Via Clássica, Via alternativa e Via Lectina
Essas vias sofrem influência devido a produção dessas proteínas, em caso de hematopatias/ função deficiente
Nomenclaturas
Complemente= C. Letra C seguido do número, por exemplo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9(não é ordem de atuação)
Na via Alternativa de ativação do complemento, os componentes são denominados por letras B, D e P
A medida que vai ocorrendo a ativação, fragmentos são gerados. Os fragmentos maiores recebem denominação b e continuam na cascata, se fixam na membrana
Os fragmentos menores denominados a, saem da cascata, ficam livres no plasma
Todas as vias precisam de patógeno para iniciar
Via Clássica
Humoral Adaptativa
Participação do anticorpo
Anticorpo que permite a ativação da primeira fração que é a fração C1
Via das Lectinas
Inata Humoral
Presença de Manose( o patógeno possui manose na superfície)
Molécula MBL(lectina ligado a manose) que vai se ligar a essa manose
Via alternativa
Humoral adaptativa
Patógeno + molécula de C3 circulante/livre(se ligar a membrana do patógeno)
Ativação do complemento
Promove
Inflamação;
Fagocitose;
Lise de patógenos
Via Clássica 
É ativado por uma interação (AG-AC= antígeno- anticorpo)
A ligação AG-AC promove uma mudança conformacional no AC que abre um sítio de ligação para C1
C1= 6 moléculas de C1q + 2C1s + 2C1r
C1q, C1q e Cc1r ligam-se a 1IgM ou a 2IgG
A molécula de C1q se liga a uma única molécula de 1IgM ou 2 IgG. Portanto a superfície do patógeno precisa ter 1 molécula de IgM (pentamérica) circulando no plasma ou 2 moléculas de IgG(monomérica).
Avidez: IgM> IgG3> IgG1> IgG2
IgM circulante= pentamérica, dá chances maiores para ligação de C1 e anticorpo pois tem 5 pontos de ligação
IgG circulante= monomérica, precisa de duas pois tem menos pontos de ligação
Via Alternativa:
Não há formação do complexo AG-AC
Ocorre ativação espontânea de C3
C3 se liga diretamente a parede do patógeno
Vigilância: clivagem de C3 em taxa lenta que atua nas células próprias e patógenos ( tickover)
Substâncias que fazem com que C3 se ligue(facilita a ligação)
Inositol
Serina
Glicose
Fucose
Galactose
Manose
Legenda
C3b: permite que o fator B se ligue
Fator D: enzima, ativa. Cliva B em Ba e Bb
Fator P: estabiliza C3b e Bb
C3 convertase: C3b e Bb
C5 convertase: C3b, Bb, C3b
Mais C3 vão se formando, circulando e se depositando na superfície do patógeno para abrir mais poros
Via de Lectinas
Similar a via Clássica
É a via mais recente descrita, porém evolutivamente mais antiga
MBL(lectina que se liga a manose)= semelhante a C1
MBL liga-se a resíduos carboidratos na superfície de bactérias e passa por uma mudança conformacional
MASP1: cliva C4 e C2= semelhante a C4b C2b
MASP2: cliva C3 diretamente
Para a via ser ativada precisa-se do patógeno com manose na superfície
1.MBL se liga a manose
2. MASP1 e MASP2
Via Comum ou via Lítica ou Via efetora
Polly C9 forma o poro, com o poro formato entra áua e muda-se o gradiente interno
MAC: Complexo de Ataque a Membrana
As vias podem atacar juntas/atuar juntas
Em um mesmo patógeno, as 3 vias podem agir
Regulação do COMPLEMENTO
Se esse complemento for ativado em uma célula própria tem como se regulado
É realizado por proteínas livres no plasma/ solúveis e ligadas a membranas de diferentes tipos de células
As proteínas regulatórias inativam vários componentes do SI
Algumas proteínas de membrana impedem a formação do poro se componentes do SI forem da mesma espécie que a célula alvo
Via clássica e lectinas
*Mediador Solúvel:
 Inibidor de C1( inibe C1; Liga-se a C1r e C1s e dissocia)-> atua como falso substrato
Fator 1: (cliva C4b e C3b usando fator H,MCP, C4BP ou CR1) -> atua como cofator. Clivar= quebra e ai C2 não se liga mais
Fator H: ( liga-se a C3b e desloca Bb(via alternativa))-> atua como cofator para fator 1
Proteína C4BP: (liga-se a C3b e desloca Bb)(via alternativa) -> atua como cofator para fator 1
*Receptores e proteínas de membrana
DAF, MCP, CR1: desfazem o complexo C4B C2B
*Proteínas Regulatórias na Ativação
Inibidor de C1 faz com que C1r e C1q se ligue a ele e quando C4 chega não tem mais enzimas (INH)
CD59: inibe a ligação do Poli 9 e não forma poro
Via alternativa:
Fator 1:Cliva C3b utilizando Fator H, MCP ou Cr1 como cofator
Fator H: liga-se a C3b e deslocam o fragmento Bb
Receptores proteínas de membrana
DAF, CR1, MCP( ligam-se C3b e deslocam o fragmento Bb)
Inibição da Via comum
CD59 inibe a ligação do poli C9(proteína de membrana)
Proteína S(solúvel) se liga a C e impede a impede a inserção de C7 na membrana
Quais células conhecem o complemento?
Todas. (Neutrófilos, monócitos, mastócitos, macrófagos, dendríticas, células B e T
-Imunidade Inata: opsonização, lise celular, quimiotaxia, inflamação( seus fragmentos atuam como citocinas, fragmentos quimiotáticos. C5a e C3a estimulam os mastócitos a liberar histamina), ativação celular
-Homeostase: retirada de imunocomplexos células apoptóticas
-Imunidade Adaptativa: ampliação da resposta por anticorpos; promoção das respostas por células
Processo Inflamatório Sistêmico:
Hipercomplementimia
Inflamação-> produção de IL-6-> atua no fígado/ timo -> reatores da fase, aguda, complemento, coagulação, fibrinólise, anemia
Hipocomplementamia
Prepatopatia
Crônica
Levam a redução na produção dessas ações do complemento -> lúpus, doença do soro
Ex: hemoglobinúria paroxística noturna
Anemia hemolítica crônica adquirida: deficiência do CD59, logo o C9 se liga e há destruição
Falência em sinalizar/produzir GPI madura, gera redução de todas as proteínas de superfícies que geralmente são ancoradas por ela
Dentre elas CD55 e CD59
Aumento da suscetibilidade das hemácias e elas entrarem em lise