A Epidemiologia do Glioma em Adultos - Uma revisão do "Estado da Ciência" - Fatores de Risco Epidemiológicos (The Epidemiology of Glioma in Adults - A "State of Science" Review - Epidemiologic Risk Fa

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1 ANATOMIA E FISIOLOGIA PATOLÓGICAS RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
The Epidemiology of Glioma in Adults 
TÓPICOS DO ARTIGO 
Introdução 
o Bom, esse artigo que eu e Taís ficamos responsáveis de apresentar é um artigo de revisão sobre o que se sabe 
da epidemiologia dos gliomas até hoje, então ele se baseia em diversos estudos que foram feitos ao longo dos 
anos, principalmente no início do século 21, e analisa os resultados deles para tentar chegar em alguma 
conclusão 
Fatores de risco epidemiológicos 
o A parte que ficou sobre minha responsabilidade foi a de fatores de risco epidemiológicos, não necessariamente 
fatores que AUMENTAM o risco do glioma e sim fatores que foram estudadas suas relações com a incidência 
de glioma, podendo tanto ter resultados de associação positiva, ou seja, aumentando o risco, quanto negativa, 
diminuindo o risco pro desenvolvimento desse tipo de câncer, ou até nenhuma associação conclusiva 
o Eu vou começar falando dos estudos que associaram alergias e radiação ionizante com o desenvolvimento dos 
gliomas, que com certeza foram os mais significantes e mais conclusivos 
o Depois eu vou comentar rapidinho alguns estudos que procuraram essa relação na exposição à radiação não 
ionizante, como telefones celulares e campos magnéticos de frequência extremamente baixa e em o 
exposições químicas ocupacionais, que acabaram todos tendo resultados inconclusivos 
o No final, eu vou dar um apanhado geral e comentar sobre o futuro da epidemiologia dos gliomas 
ALERGIAS 
Aspectos gerais 
o Foram feitos vários estudos que constataram que condições alérgicas, incluindo asma, rinite alérgica, eczema 
e alergias alimentares, reduzem o risco de glioma. Sendo essa redução em quase 40% 
o Uma análise descobriu ainda que com o aumento do número de tipos de alergias (Ex.: alergia sazonal, de 
medicação, de animais domésticos, de comida) o risco de glioma diminui ainda mais 
o Só que é importante comentar que essa relação entre a alergia e o risco de glioma pode não ser consistente 
entre os diferentes tipos histológicos do cÂncer 
o É interessante que uma das análises feitas foi sobre a relação do uso de anti-histamínicos, que são fármacos 
usados no tratamento de reações alérgicas, com o desenvolvimento de glioma, porque provavelmente houve 
uma suspeita que eram os remédios que atuariam nessa proteção, mas os resultados desses estudos foram 
bem inconsistentes 
Imunoglobulina E 
o Uma questão importante na associação da alergia com o glioma, foi que alguns (5) estudos mostraram que 
pacientes com esse tipo de câncer têm baixos níveis de imunoglobulina E (IgE), que é um biomarcador de alergia 
já que é a classe de anticorpos responsáveis por doenças alérgicas atópicas e representa um "fenótipo 
intermediário" possível de se quantificar 
 
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o Para separar seus participantes, os estudos que procuram associação entre alergia e gliomas usam uma história 
autorrelatada de alergia em conjunto com os níveis de IgE dosados no sangue para inclusive validar essa 
informação autorrelatada 
▪ Só que o valor de IgE pode ser influenciado pelo estagio pré-clínico do tumor (como se fosse um marcador 
inicial de doença), o que poderia confundir esses dados 
o Já os SNPs não são afetados por um tumor em desenvolvimento 
▪ SNPs são, como a tais falou, polimorfismos de nucleotídeo único do DNA, a variação genética mais comum, 
que representa uma diferença em um único nucleotídeo 
o Investigadores, então, avaliaram SNPs germinativos que desempenham um papel na produção de IgE ou alergia 
(Ex.: Interleucina 13, IL 4 e IL 4 receptor-alfa [IL4Ra]) para determinar se eles estavam associados com risco de 
glioma 
▪ Os resultados desses estudos de SNPS de IL13 e IL4Ra foram conflituosos 
▪ Sendo que na -análise de alguns estudos descobriu-se que o SNP rs20541 [da IL13] pode ser um indicador 
genético de risco de glioma, porém rs1801275 [IL4Ra] não parece ser (VER ARTIGO DESSA PARTE) 
o Além disso, uma possível explicação da diminuição do risco de gliomas por alergias seria que a imunovigilância 
tumoral pode operar mais eficientemente naqueles indivíduos que têm alergias 
o O tumor cerebral segrega fortes citocinas imunomoduladoras como o fator de crescimento transformador β e 
a prostaglandina E2 para suprimir as respostas de hipersensibilidade do tipo Th1 e a hipersensibilidade 
retardada associada, que parecem ser ativas, mas em grande parte ineficazes. 
Possíveis vieses 
o O problema é que alguns desses estudos que tentam explicar a partir do nível de IgE apresentam várias 
possibilidades de viés 
▪ Um deles pode ser pela diminuição do IgE pelo próprio glioma ou tratamentos do tumor e não o contrário, 
já que os tumores cerebrais são bem conhecidos por terem efeitos sobre o sistema imunológico. Além disso, 
um dos estudos só constatou a associação inversa de IgE e gliomas entre os casos que receberam 
temozolomida, que é parte do tratamento padrão para pacientes com glioblastoma 
▪ Além disso, tanto o autorrelato quanto os níveis de IgE estão sujeitos a vieses. Como as alergias relatadas 
por níveis de IgE nem sempre coincidiram com a alergia autorrelatada e todas foram fortemente associados 
inversamente ao glioma, é possível que elas se relacionem a um terceiro fator não conhecido que pode ser 
um componente do sistema imunológico e ser o responsável pela diminuição do risco de glioma 
▪ Então, mesmo que as alergias autorrelatadas estão entre as associações mais consistentes na epidemiologia 
do câncer cerebral e os anticorpos IgE nos fornecem evidências concretas adicionais para esta associação, 
eles não nos fornecem o mecanismo que isso é feito 
Genes relacionados à alergia e inflamação 
o Por outro lado, para avaliar melhor o papel dos genes relacionados à alergia e inflamação, um estudo comparou 
911 genes da função imune no DNA germinativo de 2 grandes estudos independentes (1056 casos de 
glioblastoma e 2384 controles) 
▪ Os autores encontraram, então, uma associação com CD25, um gene na superfície das células T reguladoras 
de supressão imunológica, que podem estar envolvidas na supressão imunológica que caracteriza o 
desenvolvimento e progressão do glioblastoma. O que acontece é que essas células são expressas em níveis 
abaixo da média em pessoas com alergia 
 
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o Agora não mais no DNA germinativo e sim no transcriptoma do RNA mensageiro, uma análise estudou a 
expressão de 919 genes relacionados a alergia e inflamação e sua associação com a expressão de CD133, que 
é um indicador de agressividade tumoral 
▪ Eles descobriram que 69% desses genes estavam negativamente correlacionados com a expressão do CD133 
(r = - 0.40) 
▪ Ou seja, quanto mais agressivo o tumor, menor a expressão da maioria dos genes relacionados a alergias e 
inflamações 
RADIAÇÃO IONIZANTE 
Aspectos gerais 
o Uma associação de altas doses de radiação ionizante e todos os tumores cerebrais (incluindo os gliomas) foi 
observada em estudos de bombas atômicas, dados de testes nucleares, radiação terapêutica para câncer e 
condições benignas, e estudos ocupacionais e ambientais 
o O acompanhamento desses estudos mostrou que diferentes partes do cérebro podem variar em sua 
radiossensibilidade e os tipos de radiação podem então indicar para riscos específicos de gliomas 
o Muitos desses estudos demonstraram também uma associação linear de dose-resposta, ou seja, quanto maior 
a dose de radiação maior a resposta de câncer na mesma proporção 
Exposição diagnóstica à radiação (TC) 
o Os níveis de dose associados à tomografia computadorizada estão na faixa de preocupação (porque a faixa de 
doses efetivas de uma única TC é estimada entre 2 e 15 milésimos de Sievert, que é uma unidade de dose para 
medir os efeitos biológicos da radiação, sendo que especialistas estabelecema dose aguda mais baixa em que 
há evidência de risco aproximadamente em 10 a 50 milésimos de Sievert 
o Embora o risco de desenvolver câncer iatrogênico a partir de um único procedimento seja muito pequeno, os 
efeitos cumulativos destas exposições estão sendo avaliados, já que grande parte dos pacientes submetidos a 
repetidas tomografias, às vezes na mesma consulta médica 
o Bom, alguns estudos epidemiológicos de exposição à radiação diagnóstica têm fornecido resultados 
inconsistentes com relação ao risco geral de tumor cerebral, mas alguns demonstraram sim risco para câncer 
no geral e alguns para glioma específicos 
▪ O que acontece é que para tumores cerebrais os dados de alguns estudos não eram consistentes com um 
risco crescente por unidade de dose, ou seja, não há associação linear de dose-resposta assim como nas 
outros casos que eu mencionei 
o Então, os dados relativos aos tumores cerebrais e especificamente aos gliomas por exposições diagnósticas às 
tomografias computadorizadas estão surgindo, mas são inconclusivos até a publicação deste artigo 
Divergências nas literaturas 
o Bom, então mesmo que uma associação entre altas doses radiação ionizante e tumores cerebrais seja 
considerada estabelecida na literatura de epidemiologia, ainda assim esta conclusão não é geralmente aceita 
na literatura de ciência da radiação 
o Isto pode decorrer de vários fatores: 
▪ A crença de longa data de que o cérebro é um órgão altamente diferenciado com baixa atividade mitótica, 
tornando-o resistente à radiação 
▪ O potencial para vieses na evidência de caso-controle disponível sobre estes tumores raros 
 
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▪ O número limitado de estudos de coorte fornecendo experiência através de uma gama de doses de 
exposição 
▪ A falta de quantitativo de risco específico para os subtipos histológicos estimado para tumores cerebrais 
o Então, embora a evidência de uma associação entre exposições a altos níveis de radiação ionizante e todos os 
tumores cerebrais seja chamativa, os dados específicos de localização para glioma precisam ser esclarecidos e 
quantificados 
RADIAÇÃO NÃO IONIZANTE: TELEFONES CELULARES 
Estudos recentes 
o O celular foi introduzido nos anos 80, mas se tornou popular em meados dos anos 90 em todo o mundo, e 
atualmente a grande maioria das pessoas usa telefones celulares 
o O cérebro é o órgão que absorve mais os campos de radiofrequência quando o telefone celular é segurado na 
cabeça, o que gerou uma preocupação de saúde pública para um possível fator de risco, então a associação 
com o glioma começou a ser investigada 
o Em 2011, a Agência Internacional de Pesquisa do Câncer (IARC) classificou os campos de radiofrequência (ondas 
utilizadas pelos telefones) como um possível carcinógeno (IARC grupo 2B), isso foi baseado principalmente em 
descobertas epidemiológicas de um aumento do risco de glioma e neuroma vestibular em pessoas que faziam 
uso intensivo de telefones celulares 
o Mas mais recentemente foram publicados 6 outros estudos epidemiológicos investigando essa associação. 
o Foram 3 estudos de tendências temporal de incidência 
▪ Onde houve ausência de uma associação 
▪ Esses estudos são descritivos e foram utilizados por algum tempo, mas depois se demonstraram limitados 
em capacidade de tirar conclusões para segmentos muito pequenos dos usuários 
o Também foram feitos 2 estudos coortes 
▪ Em que o risco de glioma foi o mesmo entre aqueles com > 10 anos de uso de telefones celulares e o grupo 
de comparação 
▪ Inclusive, em um deles o risco de glioma foi até um pouco menor para os usuários diários de celular em 
comparação com não-usuários 
o Por fim, foi feito também 1 estudo caso-controle 
▪ Que encontrou um risco para glioma mais elevado em todas as categorias de uso de telefone celular (Odds 
ratio alto) 
▪ Só que além de incompatível com os outros resultados, houve nesse estudo uma falta de detalhamento 
metodológico e falta de validação dos dados do questionário 
Falta de evidências concretas 
o Bom, com isso podemos dizer que as evidências publicadas desde a afirmação da IARC agência internacional 
de pesquisa do câncer em 2011 não sustentam uma associação entre o uso de telefones celulares e o risco de 
glioma em adultos 
o Mas, pode ser que exista essa associação, já que o período de latência para os efeitos da radiação do celular é 
desconhecido e a informação sobre usuários intensivos a longo prazo é limitada 
o Então, esta associação entre exposição e doença merece um monitoramento contínuo 
 
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RADIAÇÃO NÃO IONIZANTE: CAMPOS MAGNÉTICOS DE FREQUÊNCIA EXTREMAMENTE BAIXA 
o Agora vou falar sobre a possível associação entre exposição ocupacional a campos magnéticos de frequência 
extremamente baixa (ELFs – Extremely low frequency) e o desenvolvimento de gliomas 
Estudos recentes 
o Os estudos antigos que buscavam essa relação eram tipicamente limitados por pequenos tamanhos de estudo, 
falta de dados de histórico profissional e incapacidade de considerar subtipos histológicos separados de 
tumores cerebrais 
▪ Então, mesmo que algumas associações de risco tenham sido observadas, concluiu-se que as evidências 
eram inadequadas para classificar a ELF como um carcinógeno para tumores cerebrais 
o Por isso, novos estudos foram feitos e seus resultados foram analisados 
o Alguns foram estudos coortes, que não encontraram nenhuma associação clara entre exposição a ELF 
ocupacional, duração da exposição, ou exposição cumulativa com risco de câncer cerebral em geral 
o E foi feito também um caso-controle, onde nenhuma associação foi observada entre a exposição cumulativa e 
o risco para glioma ou glioblastoma em geral, mas foi observada uma associação positiva entre ELF média ≥ 3.0 
mg e glioblastoma em homens 
Resultados inconclusivos 
o Novamente temos resultados inconclusivos 
o Então, por mais que se saiba pouco sobre mecanismos biológicos pelos quais campos magnéticos de ELF podem 
desempenhar um papel de risco de desenvolvimento de glioma, provavelmente eles atuam na promoção e 
progressão do câncer 
o Estudos mais recentes não revelaram nenhuma associação com a exposição ocupacional cumulativa durante 
toda a vida, mas associações positivas foram descritas dentro da janela de tempo de exposição mais recente, 
1-4 anos antes da data de diagnóstico/data de referência (Tabela 5) 
o Além disso, a exposição a ELF também pode atuar como um cocarcinogênio com outras exposições, que não a 
ocupacional, então, investigações adicionais devem ser feitas 
EXPOSIÇÕES QUÍMICAS OCUPACIONAIS 
• Por fim, possíveis associações entre exposições químicas ocupacionais e tumores cerebrais têm sido estudadas 
há anos, mas também com descobertas inconsistentes 
Profissões de risco 
o Estudos recentes associaram as seguintes profissões a um maior risco de glioma 
▪ Engenheiros, arquitetos, pesquisadores e professores 
▪ Mulheres com emprego em indústrias agrícolas e de vestuário/têxteis, equipamentos elétricos e 
eletrônicos, lojas de departamento e outras indústrias de varejo 
▪ Vendedoras, escriturárias, garçonetes e agricultoras 
o Por outro lado, um risco reduzido de glioma foi relatado entre trabalhadores florestais, pescadores e 
marinheiros 
Tipos de exposições 
 
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o Um dos estudos desenvolveu uma lista de 21 exposições de interesse identificadas a partir da literatura 
o Essas exposições variavam de: 
▪ Pesticidas (agricultores, aplicadores de pesticidas); a 
▪ Chumbo (atendentes de postos de gasolina, encanadores) 
▪ Bifenilos policlorados (trabalhadores elétricos, trabalhadores da construção civil) 
▪ Compostos N-nitroso (trabalhadores da fabricação de borracha) 
o Destas 21 exposições, 2 (exposição à carne crua e possível exposição à radiaçãonão ionizante) foram associadas 
a um risco elevado de glioma 
o Foi observado, então, um risco elevado de glioma para açougueiros e cortadores de carne 
Pesticidas e Solventes 
o Sobre os pesticidas, alguns estudos não mostraram associação positiva, mas alguns sim 
o Já a exposição a solventes clorados mostrou diminuição do risco de glioma em alguns estudos (resultado que 
pode ter sido por metodologia inadequada), mas a análise de interações genético-ambientais mostrou que eles 
não são fator de risco importante para o glioma 
O FUTURO DA EPIDEMIOLOGIA DE GLIOMAS 
Bom, concluindo.. 
Progressos 
o Foram feitos progressos significativos na identificação de fatores de risco potenciais para gliomas, incluindo 
vários fatores genéticos hereditários, doenças alérgicas/atópicas e exposições à radiação ionizante 
o Numerosas outras exposições foram estudadas com resultados inconsistentes 
o As tecnologias "ômicas" e o acúmulo de dados vem ajudando na compreensão da heterogeneidade dos gliomas 
e seus subtipos, o que deve ajudar na capacidade de descobrir fatores de risco 
o Estas abordagens ômicas também revelaram biomarcadores importantes para o prognóstico e a resposta ao 
tratamento 
Conclusão 
o Foi demonstrado, então, que alergia e condições atópicas diminuem o risco de glioma, e os papéis específicos 
dos genes da função imune na gliomagenese e na progressão tumoral precisam de uma investigação mais 
profunda 
o Numerosas outras exposições continuam a ser examinadas, incluindo exposições por telefone celular e campos 
magnéticos de extrema baixa frequência 
o Assim, a análise contínua de estudos multicêntricos, bem como outros conjuntos de dados, levará 
potencialmente a uma maior compreensão das interações dos genes e do ambiente no desenvolvimento do 
glioma