Farmacocinética II: biodisponibilidade e distribuição

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Bi�d���on����id��� e ��s���bu�ção
Biodisponibilidade:
Fração do fármaco que alcança a
circulação sistêmica (absorvido).
O fármaco, para ter efeito terapêutico,
precisa chegar na circulação na sua
forma livre (não inativada). Em vias
de administração intravasculares, a
biodisponibilidade do fármaco é de
100%.
Estudos de biodisponibilidade:
● Considera duração de efeitos →
tempo em que a concentração
sérica está acima da concentração
efetiva mínima (CEM) para
resposta desejada.
● Considera a relação concentração
sérica X efeitos.
● Área sob a curva:
quantidade de fármaco
“disponível”.
● A janela terapêutica é o
intervalo entre a CEM para
efeito terapêutico e a CEM
para efeito adverso (tóxico)
→ quanto maior a janela
terapêutica, maior a
margem de segurança do
fármaco.
● O ideal é que a
concentração plasmática do
fármaco se mantenha na
janela terapêutica para
possibilitar efeito terapêutico
sem provocar efeito
adverso.
Biodisponibilidade
≠
Bioequivalência
Para ser bioequivalente, os
fármacos precisam ter o mesmo
perfil cinético. Em casos de
vias de administração diferentes,
é muito difícil ocorrer
bioequivalência, mas pode
ocorrer a mesma
biodisponibilidade → fármacos
apresentam cinéticas diferentes,
mas as áreas sob a curva iguais.
Tempo de meia vida (t1/2):
Tempo para a concentração
sérica cair pela metade. É uma
característica intrínseca à droga
e depende da distribuição e
eliminação do fármaco.
O tempo de meia vida prediz a
duração de efeito e o regime
posológico → quando há
necessidade de mais de uma
dose, o ideal é que a nova
aplicação aconteça em um
tempo menor ou igual ao tempo
de meia vida, para que a
concentração sérica não caia
para valores abaixo da CEM
para efeito terapêutico.
Quanto menor o t1/2, maior a
flutuação sérica.
Dose de ataque: em
tratamentos de infecções, é
comum aplicar uma primeira
dose muito alta do medicamento
para que a concentração sérica
atinja níveis terapêuticos mais
rapidamente, e, nas próximas
aplicações, a dose aplicada é
reduzida para manter a
concentração na janela
terapêutica.
Distribuição:
Transporte entre compartimentos
corpóreos. Apenas formas livres
migram entre compartimentos.
● Transporte para o tecido alvo
(efeito terapêutico).
● Transporte para outros
tecidos (reservatórios).
● Ligação a proteínas
(reservatórios).
● Local de ação inesperada
(efeito adverso).
Os fármacos se dirigem a
compartimentos corpóreos de
composição aquosa (plasma,
líquido intersticial, líquido
intracelular, líquido transcelular)
ou de gordura, a depender de
suas “preferências” →
características intrínsecas aos
fármacos e aos tecidos:
polaridade e capacidade de
interação.
Fármacos mais lipossolúveis
tendem a se concentrar nos
tecidos, e fármacos mais
hidrossolúveis tendem a se
concentrar no sangue.
Volume de distribuição
(Vd):
Descreve a quantidade do
fármaco distribuído entre o
plasma e os tecidos.
É um volume hipotético →
volume necessário para
dissolver todo o fármaco do
organismo, de forma que sua
concentração fique igual à
concentração do fármaco no
plasma.
● Se o volume de distribuição
for alto, significa que a
concentração do fármaco no
plasma é pequena, ou seja, a
maior parte do fármaco está
nos tecidos.
● Se o volume de distribuição
for baixo, significa que o
plasma está muito
concentrado, ou seja, a maior
parte do fármaco está no
sangue.
● Se o volume de distribuição
for igual à concentração
sérica, significa que todo o
fármaco está na corrente
sanguínea.
Fármacos com Vd alto são mais
lipossolúveis e tendem a se
concentrar mais nos tecidos.
Fármacos com Vd baixo são mais
hidrossolúveis e tendem a se
concentrar mais no sangue.
Reservatórios corporais:
● Tecido adiposo (anestésicos,
drogas de abuso, DDT, vários
fármacos.
● Ossos (tetraciclina)
● Fígado (cloroquina)
O tecido adiposo faz o
“sequestro” de fármacos
lipossolúveis, armazenando e
distribuindo aos poucos. Com isso,
a concentração sérica do
fármaco cai, assim como seu
efeito, e a eliminação é diminuída,
aumentando o tempo de meia vida.
→ conhecimento importante para a
aplicação de anestésicos, que
são muito lipossolúveis e podem ter
seu efeito reduzido de acordo com
a quantidade de gordura corporal
da pessoa.
A translocação seletiva dos
fármacos:
Transporte mediado.
Transportadores carreadores de
soluto (SLC): carregam
substâncias a favor do gradiente de
concentração (transporte passivo
ou ativo secundário) e são
saturáveis.
● Transportadores de cátions
orgânicos (OCT): carregam
fármacos como a dopamina,
metformina e cisplatina.
● Transportadores de ânions
orgânicos (OAT): carregam
uratos, probenecida, penicilina.
Pode ocorrer polimorfismos
desses transportadores, de forma
que algumas pessoas apresentem
uma forma mais eficiente que
outras.
Também é possível ocorrer a
competição de fármacos pelo
mesmo transportador (interação
de fármacos). Quando isso
acontece, a entrada de um fármaco
na célula é atrapalhada por outro
fármaco que também tenta entrar
através do mesmo transportador.
Transportadores com ligação de
ATP (ABC): transportam
substâncias contra o gradiente de
concentração através do transporte
ativo. Também é saturável.
● Glicoproteínas P: garante a
seletividade de barreiras e
resistência a alguns fármacos
→ quando um fármaco
consegue entrar na célula, essa
transportadora joga o fármaco
para fora impedindo que ele
exerça seu papel terapêutico
(ex. células cancerosas)
A ligação de fármacos com
proteínas plasmáticas:
Em concentrações terapêuticas,
a maior parte dos fármacos no
plasma está ligada a proteínas
plasmáticas. Como apenas a
forma livre o fármaco é
ativada, essas formas ligadas
servem como armazenamento
das substâncias.
Essa ligação:
● facilita o transporte das
substâncias pelo sangue
(meio aquoso), uma vez que
grande parte de suas
estruturas é lipofílica.
● Aumenta a solubilidade
aparente do fármaco, já que,
além do fármaco livre
dissolvido, o sangue também
terá o fármaco ligado às
proteínas.
● Garante menor saída do
fármaco da circulação, pois
ocorre menor difusão.
● Reduz o metabolismo e a
excreção do fármaco,
aumentando o tempo de
meia vida.
● Reduz efeito terapêutico,
pois diminui a quantidade de
fármacos livres circulando
(ativos).
As proteínas plasmáticas podem ter
funções gerais, como a albumina,
(que se liga a várias substâncias)
ou específicas, como a transferrina
(que transporta só ferro), e
apresentam ligações saturáveis.
● Albumina: possui dois sítios de
ligação e se liga a muitos
fármacos ácidos e alguns
fármacos básicos.
● α1-glicoproteína ácida: se liga
a fármacos alcalinos.
● Lipoproteínas: carregam
fármacos lipofílicos e não
ionizados.
A disputa por sítios de ligação
nas proteínas plasmáticas podem
causar interações medicamentosas
e elevar a concentração sérica
dos fármacos → mesmo que uma
droga prefira ficar ligada à proteína
plasmática, se os sítios já
estiverem ocupados com outra
substância, ela é obrigada a ficar
na forma livre (ativa) → ocorre
intensificação do efeito e maior
eliminação do fármaco. Esse
deslocamento do fármaco pode ter
efeitos tóxicos.
Hipoproteinemias facilitam o
efeito tóxico:
Essa condição aumenta a fração
livre de fármacos, e pode ser
causada por:
● Menor síntese de proteínas →
devido a desnutrição ou
hepatopatias.
● Maior saturação → provocada
por aumento da bilirrubina
(tóxica em sua forma livre, se
liga à albumina), sobrecarga de
hormônios (gravidez) e de
outras substâncias.
● Maior eliminação →
decorrente de nefropatias.
Barreiras entre
compartimentos:
Restringem o acesso de algumas
substâncias. Tem função de
individualizar sistemas, protegendo
e selecionando a entrada dessas
substâncias.
● Barreira hematoencefálica:
mantém o microambiente do
sistema nervoso. Impede que
muitas substâncias cheguem ao
cérebro.
● É formada por uma camada
contínua de células
endoteliais unidas por
junções de oclusão e
astrócitos periendoteliais.
● Reduz a passagem de
substâncias exógenas e
endógenas.
● Requer MUITA
lipossolubilidade de
fármacos para ser
atravessada.
● Ação das glicoproteínasP,
que provocam extrusão de
fármacos que conseguem
atravessar.
● Maior permeabilidade nas
zonas de gatilho do vômito,
por onde alguns fármacos
conseguem atravessar e
chegar ao cérebro.
A perda de integridade da barreira
hematoencefálica deixa o sistema
nervoso central mais vulnerável, e
pode acontecer por traumatismo
craniano, estresse, infecções e
inflamações. → Essa perda de
integridade pode ser explorada
clinicamente, como na
administração de penicilina via
intravenosa para tratamento de
meningite bacteriana.
● Barreira (membrana)
placentária:
isola a circulação materna/ fetal,
sendo permeável a anticorpos
(IgG), microorganismos (varíola,
herpes, toxoplasmose) e
hormônios.
● É metabolicamente ativa:
ainda que algumas
substâncias atravessem, a
barreira tenta metabolizar
antes que atinjam o feto.
● Importância toxicológica
(teratogênese e toxicidade).
Moldando a distribuição de
fármacos:
O conjugado fármaco- anticorpo ou
fármaco-substrato garante maior
seletividade tecido-específica
(princípio da “bala mágica”).
O fármaco ligado a um anticorpo
direcionado contra um antígeno
específico atuará somente nessas
células, não provocando danos às
células vizinhas.
Esse princípio pode ser utilizado na
quimioterapia antineoplásica.