Fármacos anti-inflamatórios não esteroides

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Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (FAINEs)
Esteroidederivado de lipídio, estrutura hidrofóbica
· Os Eicosanóides são potentes reguladores da função celular;
Potentes hormônios de ação bastante limitada em termo de deslocamento no organismo, regulação tecidual e celulares. 
· Rapidamente inativados (meia-vida curta);
Agem de maneira local, autócrina e parócrina.
· Resposta inflamatória a infecção e ao dano tecidual;
Nesta tentativa de responder a infecção, seja ou não agente infeccioso, ele acaba gerando um certo grau de dano tecidual para tentar debelar essa fonte de infecção.
· Destruir invasor e reparar dano;
Na tentativa de combater essa infecção, através dos mecanismo que o organismo ativa, os eicosanoides estão presentes e papel importante na recuperação e reparação do dano causado durante o processo inflamatório.
Não são totalmente maléficos ao organismo, ativados durante a infecção na tentativa de destruir o invasor, resposta e reparação ao dano.
· Sintomas de dor, intumescimento e febre;
Mas durante a atividade de destruir o invasor, esses agentes acabam provocando alguns sintomas relacionados a inflamação, destruição do invasor ao tentar aumentar a temperatura corporal.
· Regulam fisiologicamente:
- Contração do músculo liso;
- Excreção de água e sódio (renal);
- Regulação da PA;
- Coagulação sanguínea;
Agregação plaquetária dos trombócitos
- Broncodilatação / bronconstricção.
Casos de reações anafitáticas
Excesso na sua produção, dano ao organismo (dor, entumescimento e febre), os não esteroides que vão tentar reduzir a concentração desses agentes e consequentemente e diminuir esses sintomas provocados na presença dele.
Após estímulo ocorre a ativação da produção desse eicasenóides.
Principal agente que promove a liberação desse eicasenóide é basicamente a histamina e algumas citocinas liberadas no processo inflamatório. Na presença de algum processo inflamatório seja ele na presença de algum agente infeccionante ou não, esse dois agentes elas são liberadas pelas células do sistema imune na região e esse estímulo liga ao receptor é geralmente associado a proteína G e ativa duas fosfolipases, na liberação mais comum a fosfolipase A2 nos tecidos ativada após esses estímulos com aumento de cálcio intracelular, vai até um fosfolipídeo presente na membrana plasmática e provoca a hidrólise e liberando ácido araquidônico.
E em menor proporção alguns tecidos que respondem através da fosfolipase C e promove a hidrólise liberando diacilglicerol, podendo sofrer ainda alguma atividade enzimática e liberar o ácido araquidônico (composto que dá o gatilho e o início desses prostaglanóide).
Todo estímulo para a produção desses mediadores da inflamação vem da histamina e algumas citocinas durante ativação do sistema imune: inata (primeira defesa) ou adaptativa (mais específica).
Esquema mostrando que o ácido araquidônico ele já vem da dieta (ácido graxo essencial) e é absorvido na dieta tem linoneato e convertido em ácido araq, e em seguida é inserido no fosfolipídeo na membrana das células. E quando vem o estímulo, seja pela histamina ou citocinas de processo inflamatório, fosfolipase A2 é ativada, ocorre uma clivagem liberando ácido araq. a nível de citoplasma, assim ele sofre ação de alguma enzima pra poder sintetizar alguns compostos que vão atuar no final e desencadear algumas atividades inflamatórias no tecido, ocorrendo a formação da prostaglandina e a depender do tecido se expressar uma lipo oxigenase irá produzir leucotrienos ou se o tecido tiver algum tipo de enzima adicional pode produzir tromboxanos.
O que são prostanóides: associações de leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas produzidas no tecido a partir desses estímulos (histamina, ocitocinas).
A farmacologia surge pra tentar bloquear ou reduzir o percentual ou a desses mediadores inflamatórios produzidos;
Por exemplo, como a aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroides eles inibem a cicloxigenasse, reduzindo a produção das prostaglandinas e reduzindo efeitos inflamatórios que observa. Glicocorticóides são imunossupressores e já bloqueiam a fosfolipase A2 e consequentemente reduz a produção desses prostenóides.
Histamina, gatilho das fosfolipases.
Rotas para o metabolismo do ácido araquidônico
Após ser liberado pela fosfolipase o ácido, a depender do tecido a cicloxiganese é convertida em prostaglandinas e tromboxanos; se no tecido tiver lipoxigenase são convertidos em leucotrienos, lipoxinas; se tiver algum tipo de enzimas relacionada ao citocromo p450 são liberados algum Epóxidos que atuam eficientemente como radicais livres.
· O produto depende do tecido pela expressão de enzimas específicas o que vão atuar sobre o ácido. 
 - Ciclogenases – Prostanoides que são alvos dos (FAINEs e corticoides);
 - Lipoxigenases ;
 - Via citocromo P450 (efeitos ainda conhecidos).
Esses dois últimos tópicos existem poucos fármacos que modulam essa via e pra tentar bloquear a produção ou esses agentes inflamatórios, geralmente acaba utilizando imunossupressores (inflamatórios mais fortes e agressivos).
· O produto depende do tecido pela expressão de enzimas específicas:
Cicloxigenases (COXs): é uma enzima que atua sobre o ácido araq. pra produzir o grupo de prostaglandinas.
COX 1 (constitutiva):
- Funções fisiológicas normais
- Efeitos adversos dos FAINEs.
Produzida naturalmente e em diversos tecidos. 
Ao inibir a atividade da COX 1, evidentemente gera alguma disfunção em alguns tecidos
COX 2 (indutiva):
- Estímulo via inflamação (citocinas – IL-1 e TNF-alfa e fatores de crescimento).
Ela é estimulada a ser impressa e produzida a partir da inflamação notadamente pela presença da citocina e fatores de crescimento acima.
Ela é a grande responsável pela produção de prostaglandinas responsáveis pelo processo inflamatório.
O alvo terapêutico dos AINEs é a COX 2 e por muito tempo os aines tinham muito efeito adverso por que só tinha alvos não seletivos, assim atuava nas duas COX de maneira bastante sincronizada.
Da década de 2010 pra cá começaram a melhorar a síntese desses compostos e hoje já tem fármacos seletivos pra COX 2 e obviamente não apresentam efeitos adversos que os FAINEs não seletivos que eles demonstram.
Como os FAINEs atuam..
Aspirina (acetilsalicílico) se liga a um resíduo de serina na enzima na COX e provoca uma uma acetililação de serina, provocando uma inativação dela de maneira irreversível;
Já foi muito utilizada como anti-inflamatório, acaba inibindo de maneira definitivamente cicloxigenase.
Outros FAINEs atuam diferente, a cicloxigenase tem um canal hidrofóbico onde o ácido araq. se liga e ser convertido em prostaglandina, todos os demais anti-inflamatórios não esteroidais (paracetamol, ibuprofeno, dipirona etc), eles se ligam no canal de maneira reversível e bloqueiam a entrada do ácido e com isso inativa temporariamente a cicloxigenase. Por conta dessa atividade reversível que apresenta os FAINEs geralmente são dose dependentes do efeito, geralmente acaba utilizando doses um pouco elevadas de miligramas para ter uma efetividade.
Tomando em repetidas doses, como a concentração vai reduzindo no tempo, evidentemente vai liberando a cicloxigenase da inibição e catalisando a liberação de novas prostaglandinas e pode retornar os efeitos do resultado de inflamação.
prostaglandinas
Ativação da cicloxigenase
Recebendo o ácido araquidônico com canal hidrofóbico na estrutura e ele entra, vem duas moléculas de O2 pra provocar a oxidação pra produção da prostaglandina G do tipo G2, depois vem uma peroxidase com redução pra produzir prostaglandina h2 que a depender do tecido produzindo uma diversidade de ampla de prostaglandina.
- prostaciclina PGI2, produzida pelas células endoteliais vasculares; inibe a agregação plaquetária e causa vasodilatação.
- tromboxano TXA2, produzida pelas plaquetas; estimula a agregação plaquetária e causa vasoconstrição (lesão vascular).
Produzida em reações associadas anafiláticas (tramboxano).
Dieta peixe (água gelada) + TA3
Aspirina (baixa dose) menos TA2
Os peixesem água gelada na constituição dos tecidos deles apresentava em vez de uma maior proporção de sangue oxigenado A2, uma maior proporção de tramboxano A3 com menos tendência de formar agregação plaquetária e vasoconstrição, reduzindo os efeitos na produção de quadros de AVC e doenças coronarianas obstrutivas.
Diante desses achados, foi quando surgiu a aspirina que em baixa dose, ela provoca uma menor produção de tramboxano do tipo A2, reduzindo agregação e efeitos de vasoconstrição, prevenindo e acaba reduzindo novos episódios
Mostrando como as prostaglandinas e tromboxanos interagem com a célula e provoca uma resposta do tecido..
Ainda não existem drogas que atua de maneira antagonista em receptores pra prostaglandinas.
Boa parte são associados a proteína G, mas devido a diversidade do tecido que responde a ela, ainda não existe drogas que atua de maneira antagonista a receptores pra prostaglandina. E alguns atua modulando em AMPc e concentração de cálcio intracelular.
O papel de Prostanoides na inflamação
· PGE2 e PGI2:
· Inflamação aguda libera através do vaso e tecidos locais;
· Inflamação crônica libera macrófago/monócitos (TXA2).
Prostanoides notadamente as prostaglandinas na inflamação do uso desses fármacos que modulam a produção. As duas atuam tanto na inflamação aguda e crônica, atuando na inflamação após sua liberação através do vaso que faz a irrigação daquele tecidos e que estão passando por algum processo inflamatório. Na inflamação crônica, essas duas prostaglandinas são liberadas pro macrófagos e monócitos e em algumas situações também a produção e liberação de tramboxano A2.
O que as prostaglandinas fazem no tecido pra poder os principais sintomas e sinais da inflamação?
Vasodilatadores fortes (reforçam ação da histamina e bradicina)
Vermelhidão e aumento da corrente sanguínea (rubor)
Potencializa a ação da histamina e bradicina na permeabilidade das vênulas 
 Edema
Potencializa a ação da histamina e bradicina nas fibras tipo C aferentes
 Dor
PGE2 (pirogênicas)
 Febre
Notadamente na região do hipotálamo que desconecta termostático daquele tecido e perde o controle da temperatura corporal provocando hipertemia (febre).
Essas prostaglandinas participam de todos os sinais relacionados inflamatórios (vermelhidão, dor, edema e febre).
Quando usa um fármaco anti-inflamatório não esteroide que vai inibir a COX cicloxigenase, reduz a produção das prostaglandinas e vai notadamente reduzir esses efeitos potencializadores que eles provocam sobre a histamina na modulação e na participação desses sinais de inflamação.
Efeitos terapêuticos 
Prostaglandinas atuam na facilitação dos efeitos da histamina e bradicina no tecido, quando bloqueia a COX (exacerbação dessas p), consequentemente reduz...
1) Anti-inflamatórios:
Reduz a vasodilatação e edema (vênulas pós-capilares);
Reduzindo efeitos relacionados da inflamação local.
Nenhum efeito sobre a doença de base (reduz sinais e sintomas):
Notadamente os anti-inflamatórios vão simplesmente reduzir sinais e sintomas que são exacerbados pela produção excessiva de prostaglandina.
Não modifica a liberação de citocinas e quimiocinas;
Não altera a migração de leucócitos;
Liberação de radicais livres (dano tecidual). 
Quando usar os fármacos anti-inflamatórios, só alterando os sinais e sintomas.
Artrite, vasculite e nefrite (condições crônicas progridem e prosperam).
Ao utilizar esses fármacos, a lesão em si irá continuar a progredir naturalmente, mesmo na presença desses anti-inflamatórios. O que vai deixar de ocorrer evidentemente são os sinais e sintomas dessas doenças.
2) Antipiréticos:
No controle da febre 
Febre= perda do “termostato” hipotalâmico pela presença de uma prostaglandina naquela região;
De onde vem ela?
IL-1 dos macrófagos induz COX2 no endotélio vascular do hipotálamo (estimula liberação de PGE);
Desligando o termostático hipotalâmico
Os FAINEs reduz produção de PGE no hipotálamo;
“Reajuste do termostato”> Dilatação de vasos superficiais e sudorese.
Bloqueando a COX na região do hipotálamo...
3) Analgésicos:
Efetivos contra dor leve e moderada (inflamação);
Reduz a produção de PG por COX-2 que sensibiliza nociceptores a mediadores inflamatórios (bradicina);
Reduz a liberação de PG na medula e diminui a transmissão de fibras aferentes para interneurônios do corno posterior;
Redução da vasodilatação na vasculatura cerebral (dor de cabeça).
No SN tem a participação de prostaglandina que geralmente provoca vasoconstrição e quando toma o medicamento provoca uma alteração nessa vasoconstrição na região neuronal, reduzindo em alguns locais a vasodilatação presente e atenua a dor em algumas regiões.
A atividade analgésica em casos de enxaqueca não é eficiente (progride de maneira diferente do que a dor de cabeça) associada a quadros inflamatórios.
Efeitos adversos
Depende da geração dos anti-inflamatórios não esteroides, os efeitos gástricos para os fármacos mais modernos não existem, passando a ser seletivos pra COX-2, consequentemente reduzindo os efeitos adversos por não inibir mais a COX-1 enzima constitutiva.
1) Distúrbios gastrointestinais: 
mais frequente
Inibição da PG da COX-1 que inibem a secreção de ácido e protegem a mucosa:
Quem faz o uso desses fármacos de maneira muito crônica e constante, geralmente apresenta... 
Desconforto gástricos;
Náuseas, vômitos, hemorragias e ulcerações.
E a depender da quantidade e tempo de uso pode provocar hemorragias e ulcerações por conta da inibição dessas PG.
Misoprostol (análogo de PG) X drogas seletivas COX-2
Misoprostol é administrado junto com anti-inflamatório não seletivo e ele vai substituir a PG que não é mais produzida pela COX-1 a nível de estômago (medida protetiva) da mucosa dos fármacos anti-inflamatórios.
Ou mudando a geração do fármaco, em vez de usar uma droga não seletiva, passa a usar seletiva COX 2 que notadamente não apresenta esses distúrbios gastrointestinais.
2) Reações cutâneas: eritemas, urticárias, fotosensibilidade...
Pois, ao reduzir a produção de PG, pode de certa forma alterar alguma sistemática do tecido. Exemplo de casos como a urticárias, ao diminuir a produção PG não altera a produção e a dinâmica de funcionamento da histamina (responsável pelas coceiras), sendo exacerbado quando faz o uso desse tipo de medicamento.
3) Insuficiência renal aguda (PGE e PGI) Manutenção do FSR:
Também relatada como efeito adverso do fármaco não seletivos e vem justamente para alterar a dinâmica de produção de PGE e PGI (manutenção do fluxo sanguíneo renal) na região do glomérulo.
Quando faz-se o uso muito abusivo de concentração e determinado tempo desses FAINEs não seletivos, podendo induzir uma nefropatia analgésica relacionada a esses tipos de anti-inflamatórios
Abuso= Nefropatia analgésica – Nefrite e necrose 
4) Efeitos cardiovasculares:
Menos relatados, mas possíveis de ocorrer;
Modifica a produção de PG na Macula densa e altera a liberação de renina e de AG II (PA) alterando controle da pressão arterial.
5) Impede agregação plaquetária (tempo de sangria elevado)
Geralmente quando faz o uso de FAINEs tem uma tendência de prolongar os tempos de coagulação, protombina e reduzir a eficácia da coagulação plaquetária.
6) Hepatopatias tóxicas.
Menos evidentes;
De alguns anti-inflamatórios, em algumas espécies animais devido as características de metabolização dele como o caso de paracetamol em caninos.
Principais FAINEs
· Aspirina:
Pouco utilizado;
Fármaco cardiovascular – Antitrombótico (reduz agregação plaquetária (COX-1 inibição);
Salicilato (metabólito ativo) > antitrombótico;
Risco de encefalopatia hepática (após infecção viral) – síndrome de Reye;
 - Suspenso o uso pediátrico substituição pelo ibuprofeno
Salicilismo (intoxicação e suicídio).
Já foi muito utilizado e é antigo, hoje está em desuso, existem análogos utilizados no mercado. Pacientes que tem quadros de AVC, acidente coronariano por conta de trombo, a aspirina utilizado como medicamento preventivo.
Intoxicação, metabolizada ao ácido forte a nível hepático,grande concentração provoca uma acidose metabólica e reduz a atividade bulbar (queda da frequência respiratória) e associada com acidose respiratória, quadro de intoxicação;
Suicídio, provocava morte por sufocamento.
· Paracetamol (Acetaminofeno) :
Analgésico / antipirético de curto prazo para SNC (não narcóticos) não é depressor ;mais utilizado;
Excelente farmacocinética por via oral e ultrapassa facilmente a Barreira H;
 - COX-3 (SNC) > paracetamol, dipirona e antipirina (Fenazona). Facilmente chega do SN e lá inibe COX na região do hipotálamo reduzindo a produção de PG e liberando no hipotálamo o controle de temperatura, ótimo para controle de febre;
Não compartilha efeitos adversos de outros FAINEs (vantagem)
Atividade anti-inflamatória discreta;
Não compartilha efeitos adversos de outros FAINEs (gastrointestinais e agregação plaquetária);
Excelente farmacocinética (oral);
Hepatoxicidade potencialmente fatal (10-15g) a depender da concentração!
 - Acetilcisteína> glutationa> metabolização eficiente (cães e gatos).
Cuidado redobrado!
Remover o composto tóxico do paracetamol aumentando a sua metabolização.
Antipirético de escolha (a depender da espécie).
· Cetoprofeno
Analgésico de dor moderada
(lesão muscular);
Relacionada a recuperação de processos cirúrgicos.
· Diclofenaco
Formação de sais (facilmente) fracamente seletiva COX-2 (moderada potência).
Facilitando muito a sua absorção;
Muito utilizado em distúrbios a dores de garganta, PG na região na faringe são produzidas pela COX-2, eficácia significativa.
· Ibuprofeno (anti-inflamatório de escolha)
Analgesia curto prazo
Animais jovens (humanos – uso em crianças).
Surgiu no pós aspirina;
Não tem toxicidade que o paracetamol apresenta, atua de maneira muito significativa no controle da inflamação, mas o uso dele é muito curto, necessitando de várias doses ao dia para efetividade anti-inflamatória.
· Meloxicam
Moderadamente seletivo COX-2 (menos efeitos TGI).
· Piroxicam
Analgesia longo prazo;
Fracamente seletivo COX-2 (cicatrização mais rápida – úlceras).
· Tenoxicam
Fortemente seletivo COX-2 (menos efeitos TGI).
· Coxibes (seletivos para COX-2)
Analgésico;
Atividade anti-inflamatória significativa em osteoartrite e artrite reumatoide;
Não compartilha efeitos adversos de outros FAINES (gastrointestinais e agregação plaquetária);
Excelente farmacocinética (oral);
Exemplos: Celecoxibe, Etoricoxibe e Parecoxibe.
Custo mais elevado e não são tão acessíveis.