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1 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO Doença de Parkinson (DP) É uma doença neurológica progressiva que afeta os movimentos; Como ocorre? 1. Ocorre em função da degeneração das células situadas em uma região do cérebro chamada substância negra/substância nigra, onde ficam os neurônios que produzem a dopamina; 2. Os neurônios transmitem a dopamina até zonas do cérebro que controlam o movimento e o equilíbrio. A dopamina é transmitida através de sinapses; 3. A dopamina, em equilíbrio com a acetilcolina (outro neurotransmissor), controla o movimento; 4. Com a deterioração de células situadas na substância negra, o nível de dopamina cai e alta concentração de acetilcolina produz um excesso de atividade que causa o mal de Parkinson. Epidemiologia É a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da Doença de Alzheimer, afetando cerca de 1% da população acima de 60 anos; No Brasil, a prevalência é estimada em cerca de 3,3% em pessoas com idade acima de 65 anos; Estudos epidemiológicos demonstram uma maior frequência da doença no sexo masculino; Fatores: estilo de vida, à exposição a fatores ambientais, e uma possível ação neuroprotetora dos estrogênios. Nos EUA observa-se que a DP atinge mais indivíduos brancos que negros. Fisiopatologia Principais características: Progressiva degeneração dos neurônios mielinizados da parte compacta da substância negra (SNpc); A presença de inclusões citoplasmáticas, conhecidas como corpúsculos/ corpos de Lewy - formadas principalmente por αsinucleína e ubiquitina. Degeneração dos neurônios mielinizados da parte compacta da substância negra (SNpc): A degeneração dos neurônios dopaminérgicos da via nigroestriatal: Leva a uma intensa redução dos níveis de dopamina no estriado, bem como em outros núcleos da base; Os núcleos da base possuem como função primordial o controle dos movimentos voluntários, são eles: Estriado (caudado e putâmen); 2 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO Globo pálido (interno e externo); Núcleo subtalâmico; Substância negra (parte compacta e reticulada). Os núcleos da base são considerados como alça lateral moduladora que regula o fluxo de informação do córtex cerebral para os neurônios motores da medula espinhal; Áreas motoras corticais projetam de maneira somatotrópica para o estriado, estabelecendo conexões sinápticas excitatórias glutamatérgicas com neurônios GABAérgicos espinhosos médios; Esses neurônios dão origem a duas eferências estriatais, chamadas de vias direta e indireta. Representação esquemática sobre a organização funcional normal dos núcleos da base e na Doença de Parkinson (B). SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico, D1 e D2: receptores dopaminérgicos; Via direta –É uma via excitatória do córtex: 1. A substância negra da parte compacta (onde tem neuronios dopaminérgicos) vai dar o primeiro passo para sinalização ao córtex cerebral; 2. Ocorre a liberação da dopamina pela substância negra da parte compacta; 3. Dopamina se liga ou a receptores D1 no estriado ou a receptores D2; Nesse caso, ela se liga aos receptores D1, pois somente ele fazer parte da via direta. 4. A ligação com os receptores D1 possibilita a liberação do neurotransmissor GABA (Via gabaérgica); 5. GABA tem ação inibitória. GABA inibe a atividade do Globo Pálido Interno e da substância negra da parte reticular (os dois fazem parte do núcleo da base). Desse modo, vai ter uma estimulação ao tálamo, que atraves de outro neurotramissor (glutamato), estimulando o córtex cerebral. Globo pálido interno e substância negra: Função deles normalmente é inibir o tâlamo, não estimulando o córtex. 6. Excitação do córtex motor para estimular na medula espinhal os movimentos. Via indireta –É uma via inibitória do córtex: 1. Liberação de dopamina da substância negra compacta; 2. Dopamina se liga aos receptores D2; 3. D2 também libera o neurotransmissor GABA; 3 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO 4. GABA tem ação inibitória. GABA inibe a ação do Globo Pálido Externo (GPE), assim o Núcleo Sub Talâmico tem sua função estimulada (estimular através do glutamato a atividade do Globo Pálido Interno e a Substância Negra Reticulada, que inibem o tálamo). Desse modo, o tálamo não exerce sua função de estimular o córtex. OBS: Normalmente a ação do globo pálido externo é inibir o Núcleo Sub Talâmico (NST). O aspecto chave desse modelo de função dos núcleos da base, que é responsável pelos sintomas observados na DP; Consiste no efeito diferencial da dopamina proveniente da substância negra compacta (SNpc) nas vias direta e indireta; Os neurônios do estriado que dão origem à via direta expressam receptores D1 excitatórios; Os neurônios que formam a via indireta expressam D2 inibitórios; A dopamina liberada no estriado tende a aumentar a atividade da via direta e reduzir a da via indireta, enquanto a depleção que ocorre na DP tem efeito oposto; O efeito final da redução de influxo dopaminérgico na DP consiste em acentuado aumento do efluxo inibitório da SNpr e do globo pálido interno para o tálamo e redução da excitação do córtex motor; A perda de neurônios dopaminérgicos está associada com o início de sintomas motores, havendo uma relação direta entre a duração da doença, extensão da perda de dopamina e disfunção motora; Os sintomas motores da DP são: Bradicinesia; Tremor de repouso; Rigidez muscular e instabilidade postural - perda de cerca de 60% dos neurônios nigrais e depleção de 80% do conteúdo de dopamina do estriado; Sintomas não-motores: Déficits cognitivos; Distúrbios do sono; Disfunção olfatória; Depressão. Etiologia As causas da doença ainda não estão completamente esclarecidos; Possíveis causas: Mutações genéticas patogênicas em genes como α-sinucleína, parkin, PINK-1 e LRRK-2 podem levar a formas familiares da DP; Fatores ambientais – metais pesados, pesticidas e fungicidas. Vários estudos sugerem que a DP se desenvolve a partir de uma complexa combinação de fatores genéticos e ambientais, envolvendo múltiplas vias moleculares que levam à neurodegeneração; Fatores: Disfunção mitocondrial, agregação de proteínas, estresse oxidativo, excitotoxicidade, inflamação, 4 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO apoptose e deficiência de fatores neutrófico. Diagnóstico A evolução da doença, a gravidade e a progressão dos sintomas variam enormemente de um paciente para outro; Não se dispõe, até o momento, de teste diagnóstico para a doença. De acordo com o Banco de Cérebro da Sociedade de Parkinson do Reino Unido o paciente terá diagnóstico de DP se apresentar lentidão dos movimentos (bradicinesia), 1 critério necessário e pelo menos 3 critérios de suporte positivo. Os critérios podem ser divididos nos grupos: Bradicinesia (e pelo menos um dos seguintes sintomas abaixo); Rigidez muscular; Tremor de repouso (4-6 Hz) avaliado clinicamente; Instabilidade postural não causada por distúrbios visuais, vestibulares, cerebelares ou proprioceptivos. Critérios de inclusão: Pacientes que apresentarem os critérios para o diagnóstico clínico de DP segundo o Banco de Cérebros da Sociedade de Parkinson do Reino Unido. Critérios de exclusão: Pacientes que apresentarem critérios negativos para o diagnóstico clínico da DP segundo o Banco de Cérebros da Sociedade de Parkinson do Reino Unido; E aqueles com contraindicação ou intolerância a medicamento especificado neste protocolo. Tratamento A terapia da DP consiste emtrês abordagens: 1. Farmacológicas: Na reposição de dopamina; Inibição de sua degradação; Agonistas dopaminérgicos. 2. Cirúrgica; 3. Terapia celular. Dopamina É o neurotransmissor envolvido na neurodegeneração que ocorre na DP; É uma catecolamina, precursora da adrenalina e da noradrenalina; Funções: Recompensa (motivação); Prazer (Euforia); Função Motora (fina –relacionado aos movimentos menores, como o movimento das mãos e dos pés); Compulsão; Preservação. 5 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO Síntese da dopamina O mecanismo de ação dos fármacos acontece devido à essa síntese; A dopamina é sintetizada a partir de neurônios dopaminérgicos; Acontece na substância negra, onde estão os neurônios dopaminérgicos. 1. Despolarização no neurônio pré-sináptico, ocorrendo a entrada de sódio e cálcio; 2. Tirosina (obtida a partir da alimentação) também entra no neurônio pré-sináptico. Ela entra através dos canais de cálcio; 3. Tirosina é metabolizada, sofrendo a ação da tiroxina hidroxilase e sendo transformada em L-DOPA (percussor da dopamina); 4. L-DOPA se transforma em dopamina, através da DOPA desboxilase; 5. A dopamina sintetizada/formada é liberada na fenda sináptica, onde ela pode exercer suas diversas ações. Ex de ações: Se ligar aos receptores dopaminérgicos, que estão no neurônio pós-sináptico; Neurônios dopaminérgicos: São D1, D2, D3, D4 e D5; Eles são divididos em 2 famílias: Família D1 e família D2; Família D1: É formada pelos receptores dopaminérgicos D1 e D5; Família D2: É formada pelos receptores dopaminérgicos D2, D3 e D4. Pode ocorrer recaptação: Dopamina retorna para o neurônio pré-sináptico para sofrer sua metabolização. Esse transporte é feito por meio de dois transportadores, o DAT e o NET; Quando a dopamina retorna para o neurônio pré-sináptico, ela é armazenada no local chamado VMAT2 e depois é metabolizada. Processo de metabolização (faz parte da receptação): Assim que a dopamina chega neurônio pré-sináptico, ela sofre a ação de duas enzimas, a MAO (Monoaminooxidase) e a ALDH (Aldeildodesidrogenase). Desse modo, a dopamina se transforma em DOPAC; DOPAC sofre outra metabolização, por meio da COMT (Cetacolmetiltransferase), se transformando em AHV (Ácidohomovamilico). O AHV é um metabolito que quando é formado, é liberado da fenda sináptica para ser degradado. A dopamina na fenda sináptica, pode ser captada para o neurônio pós-sináptico para sofrer uma metabolização também: Ocorre através do transportador OCT3; As mesmas enzimas que metabolizaram a dopamina no neurônio pré-sináptico, metabolizam ela também no neurônio pós-sináptico; 6 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO O processo da metabolização é inverso ao que ocorre no neurônio pré- sináptico; Primeiro, a COMT transforma a dopamina em 3MT; Segundo, a ALDH e o MAO transformam o 3MT em AHV; Depois, AHV é liberado, pois não vai ser mais utilizado. OBS: Ocorre essas captações, pois quando tem uma quantidade muito elevada de um neurotransmissor, que á exerceu sua função ao se ligar a seus receptores, na fenda sináptica, essa quantidade precisa ser metabolizada. Metabolização na fenda pré-sináptica X pós-sináptica: O produto no final é o mesmo (AHV); Pré-sináptico: A MAO e a LDH começam a metabolização; Pós-sináptico: A COMT começa a metabolização. Tratamento farmacológico Fármacos Levodopa/carbidopa: comprimidos de 200/50mg e 250/25mg; Levodopa/benserazida: comprimidos ou cápsulas 100/25mg e comprimidos de 200/50mg; Bromocriptina: comprimidos ou cápsulas de liberação retardada de 2,5 e 5mg; Pramipexol: comprimidos de 0,125; 0,25 e 1mg; Amantadina: comprimidos de 100mg; Biperideno: comprimidos de 2mg e comprimidos de liberação controlada de 4mg; Triexifenidil: comprimidos de 5mg; Selegilina: comprimidos de 5 e 10mg; Tolcapona: comprimidos de 100mg; Entacapona: comprimidos de 200mg. Levodopa Corresponde ao precursor imediato da dopamina, capaz de atravessar a barreira hematoencefálica; A levodopa é convertida à dopamina pela enzima L-aminoácido aromático descarboxilase; Como esta enzima existe em quantidade muito maior nos tecidos periféricos que no cérebro, é preciso usar doses elevadas de levodopa para atingir níveis terapêuticos do fármaco no sistema nervoso centra. 7 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO As concentrações plasmáticas do fármaco geralmente atingem níveis máximos entre 0,5-2 h depois da administração de uma dose oral; A meia-vida plasmática é curta (1-3 h); A taxa e a amplitude da absorção da levodopa dependem: Da velocidade do esvaziamento gástrico; Do pH do suco gástrico; Do tempo durante o qual o fármaco fica exposto às enzimas digestivas presentes nas mucosas do estômago e do intestino. Depois de ser liberada, a DA é transportada de volta às terminações dopaminérgicas pelo mecanismo de captação pré-sináptica, ou é metabolizada pelas ações da MAO e da catecol-0-metiltransferase (COMT). Quase sempre é administrada em conjunto com um inibidor de ação periférica dos aminoácidos L-aromáticos descarboxilase; Como a carbidopa ou benserazida (disponível fora dos EUA), que não penetram bem no SNC. A levodopa é convertida em grande parte antes que ela possa alcançar o sistema nervoso central; Consequência: náuseas, vômitos, perda do apetite, ritmo cardíaco acelerado. Por isso, a levodopa quase sempre é administrada em combinação com cardidopa, a qual bloqueia a enzima L-aminoácido aromático descarboxilase sistêmica, aumentando a concentração de Levodopa no SN; A dose de levodopa pode ser bem menor que quando administrada sozinha. Na maioria dos pacientes, a dose diária de 75 mg de carbidopa é suficiente para evitar a ocorrência de náuseas; A preparação de carbidopa/levodopa prescrita é de 25/100, contendo 25 mg de carbidopa e 100 mg de levodopa. Complicações motoras da Levodopa – uso prolongado; Comum – ocorrência do fenômeno de "esgotamento"; Cada dose de levodopa melhora efetivamente a mobilidade por algum tempo (talvez 1-2 h), mas a rigidez e a acinesia reaparecem rapidamente ao final do intervalo entre as doses. Nos estágios mais avançados da doença, os pacientes oscilam rapidamente entre o estado "desligado" (sem qualquer efeito benéfico dos fármacos) e "ligado" (com efeitos benéficos, mas com discinesias incapacitantes), condição conhecida como fenômeno liga/desliga. Ropinirol e Pramiperoxol São agentes agonistas de receptores de dopamina (D-2), dopaminomiméticos; Podem ser usados sozinhos ou em associação com precursor de dopamina; São bem absorvidos pela via oral; A duração da ação dos agonistas da DA (8- 24 h) geralmente é maior que a da levodopa (6-8 h) ; 8 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO São eficazes no tratamento dos pacientes que desenvolveram fenômenos de liga/desliga; Devem ser iniciados em doses baixas e aumentados lentamente de modo a atenuar os efeitos colaterais; Os agonistas da DA também estão associados à fadiga e à sonolência. Apomorfina Agente agonista de receptores de dopamina; Administrado por injeção subcutânea; Aprovada pelo FDA como "resgate" para o tratamento intermitente agudo dos episódios de "desligamento" dos pacientes com respostas flutuantes ao tratamento dopaminérgicos; É emetogênico e requer o uso de um agente antiemético antes e depois do tratamento. Efeitos colaterais: Hipotensão profunda – quando administrada com ondansetrona (CONTRAINDICADO); Prolongamento do QT; Reações no local das injeções; Alucinações, discinesia e comportamento anormal - Doses em intervaloscada vez menores. Em vista desses efeitos adversos potenciais, o uso da apomorfina é apropriado apenas quando outras medidas não tiverem conseguido controlar os episódios de "desligamento". O tratamento com apomorfina deve ser iniciado em condições nas quais o paciente possa ser monitorado cuidadosamente e com aplicação de uma dose de teste de 2 mg; Se essa dose inicial for bem tolerada, ela pode ser aumentada lentamente até o máximo de 6 mg; Para o controle eficaz dos sintomas, os pacientes podem necessitar de três ou mais injeções diárias. Anticolinérgicos centrais Antagonistas dos receptores muscarínicos da acetilcolina; Exercem seus efeitos bloqueando a transmissão colinérgica central da acetilcolina. O nível de acetilcolina cerebral diminui, restaurando-se o equilíbrio com a dopamina. Os comercializados no Brasil são: Biperideno, Metixeno e Triexifenidil; Efeitos colaterais: Sedação; Confusão mental; Constipação; Retenção urinária; Barramento visual associado à cicloplegia. Benserazida, Entacapona e Tolcapona 9 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO Os inibidores da catecol-o-metil transferase (COMT), uma enzima que catalisa a ometilação da levodopa a 3- o-metildopa. Estes agentes somente são eficazes quando usadas juntamente com Levodopa. Ou seja, podem aumentar o efeito de cada dose de levodopa, sem aumentar os níveis máximos da mesma. Efeitos adversos comuns desses fármacos são: Náuseas; Hipotensão ortostática; Sonhos vívidos; Confusão e alucinações; Hepatotoxicidade – tolcapona. Selegilina e Rasaglina Atua retardando a degradação da dopamina, por inibição irreversível da enzima MAO tipo B, a principal forma da enzima no cérebro humano; A MAO B age oxidativamente na dopamina no cérebro; Também inibe a recaptação de dopamina a partir do espaço sináptico; Pode ser prescrita sozinha ou também em associação com a levodopa, o que permite uma redução na dose desta última entre 10-15%; São bem toleradas pelos pacientes mais jovens com DP em estágio inicial ou em sua forma branda. Os metabólitos da selegilina são: anfetamina e metanfetamina; Pode causar ansiedade, insônia e outros efeitos adversos. Recentemente, a selegilina foi disponibilizada na forma de comprimidos de desintegração oral bem como em adesivos transdérmicos; Ao contrário da selegilina, a rasagilina não gera metabólitos indesejáveis da anfetamina. Amantadina É um agente antiviral que é prescrita contra a DP; Seu mecanismo ainda não é bem elucidado, mas provavelmente aumenta a liberação da dopamina das extremidades nervosa; Também inibe a recaptação da dopamina; Pode ser usada sozinha ou em associação com levodopa ou anticolinérgicos; A amantadina é administrada na dose de 100mg 2 vezes/dia e é bem tolerada; Efeitos adversos: Tontura; Letargia; Distúrbios do sono; Náuseas e vômitos. 10 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO Esquemas de administração Levodopa/carbidopa: a dose inicial recomendada é de 250/25 mg/dia, dividida em pelo menos duas administrações; Levodopa/benserazida: a dose recomendada é de 200/50 mg/dia, dividida em pelo menos duas administrações; As doses vão sendo ajustadas subsequentemente de acordo com a resposta clínica; A dose média eficaz para a maioria dos pacientes é de 600-750 mg/dia de levodopa; Bromocriptina: a dose recomendada é de 7,5 a 70 mg/dia e deve ser aumentada conforme resposta clínica e tolerabilidade. Pramipexol: a dose recomendada é 2- 4,5mg/dia, dividida em três administrações diárias; Recomenda-se o aumento gradual da dose; Iniciar com 0,125mg 3 vezes ao dia, e aumentar a cada 5-7 dias sucessivamente para 0,75mg/dia; 1,5mg/ dia; 2,25 mg/dia; 3mg/dia; 3,75mg/dia; 4,5mg/dia. Amantadina: a dose inicial recomendada é de 100mg, 2 vezes ao dia; Aumentar, se necessário, até 400mg/dia; Não descontinuar abruptamente, devendo ser a retirada gradual em 1-2 semanas. Bipirideno: a dose terapêutica situa-se entre 2 e 8mg/dia; Triexifenidil: a dose inicial recomendada é de 0,5 a 1mg/dia, podendo ser aumentada até 15mg/dia. O tratamento com anticolinérgico não deve ser interrompido abruptamente devido ao risco de efeito rebote e piora do parkinsonismo. Selegina: dose recomendada é de 5 a 10mg/dia; Tolcapona: dose recomendada é de 100 mg 3 vezes ao dia, sendo a dose máxima recomendada de 600mg.; Entacapona: a dose recomendada é de 200mg, 4 a 10 vezes ao dia. Terapia celular Baseia-se na introdução de um grupo de células em determinada área do organismo com o objetivo de substituir funcionalmente células que foram perdidas no curso de um processo degenerativo; Células tronco; 11 GIOVANA NUNES DE ASSÚNÇÃO As primeiras tentativas de substituir células produtoras de dopamina foram realizadas em modelo animais de transplante de células nígricas mesencefálicas e células cromafins da medula adrenal. Resumo clínico O tratamento farmacológico da DP deve ser individualizado caso a caso; O tratamento farmacológico não é obrigatório nos estágios iniciais da doença e muitos pacientes podem ser controlados por algum tempo com exercícios e modificações do estilo de vida; Estudos clínicos controlados de grande porte forneceram evidências convincentes de redução das flutuações motoras dos pacientes que utilizaram agonistas da DA como tratamento inicial; Contudo, esse efeito benéfico acompanhou-se de aumento da incidência de efeitos adversos, principalmente sonolência e alucinações; Os médicos preferem utilizar um agonista da DA como tratamento inicial dos pacientes mais jovens de forma a atenuar a ocorrência das complicações motoras; Para os pacientes mais idosos ou que apresentam comorbidades significativas, a levodopa/ carbidopa geralmente é bem tolerada.
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