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REGULAÇÃO DA CONTRATILIDADE MIOCÁRDICA ● Miocárdio contrátil: ○ Envoltos pelo sarcolema que se inavagina em intervalos regulares formando um sistema tubular chamado de Túbulos T. Dentro do cardiomiócito também há os Túbulos T longitudinais que possuem íntima conexão com a membrana do túbulo T, formando a tríade; ○ O sistema de túbulos T longitudinais é importante para o armazenamento de cálcio; ○ Entre a membrana do túbulo T e a cisterna lateral do retículo é que se localiza a tríade que é importante para a contração, pois é justamente na passagem do potencial na membrana do túbulo T que o potencial de ação vai conseguir ativar essa região, mais especificamente os canais para cálcio do tipo L, que vão transportar cálcio para dentro do cardiomiócito e gerar o processo de contração. ● Miofibrilas: ○ Proteínas contráteis: geram a força durante o processo de contração; ○ Proteínas reguladoras: ajudam a ligar ou desligar o processo congrátil; ○ Proteínas estruturais: mantém os filamentos grossos e finos no seu alinhamento adequado, dão elasticidade e extensibilidade às miofibrilas e ligam as miofibrilias ao sarcolema e à matriz extracelular. ● Sarcômero: unidade funcional ○ Filamento grosso: formado por miosinas que podem ser divididas em porção da cauda e porção das duas cabeças, estas possuem em cada uma duas proteínas ancoradas chamadas cadeias leves. É na cabeça de miosina que reside a capacidade de hidrólise de ATP. ○ Filamento fino: formado por moléculas de actina, por proteínas reguladoras, divididas em troponina T, C e I. A troponina C é a que tem afinidade por cálcio. Há também a tropomiosina que se entrelaça na actina. ○ Filamento de Titina: ancorado à linha Z; funciona como uma mola.Quando ocorre estiramento do cardiomiócito esse filamento estira junto. ● Metabolismo Energético ○ Miocárdio consome muito ATP ○ Mitocôndria exerce função na contratilidade além de fornecer ATP; o ATP também é fornecido pela glicólise. ○ Contratilidade, tensão de parede e frequência cardíaca demandam muito ATP no coração. → Teoria da contração - Teoria das pontes → Acoplamento excitação-contração - Receptores de rianodina podem regular a contração. Algumas proteínas se ancoram no receptor de rianodina e podem tanto estabilizá-lo quanto desestabilizá-lo. - Calmodulina é um exemplo. Ela estabiliza o canal de rianodina, DIMINUINDO a probabilidade de abertura desse poro; - Proteína FKBP - PKA e CaMK também fosforilam a região externa desse receptor de rianodina, fazendo com que a probabilidade da abertura do canal AUMENTE. - Importante conhecer até que ponto atua a CaMK, pois está relacionada com as arritmias, podendo ser um alvo farmacológico para tratamento; - CaMKII: ativa a recaptação de cálcio; o aumento de cálcio no citosol após a contração, se liga à calmodulina, esse complexo cálcio calmodulina ativa a enzima CaMKIIgama. Esta vai fosforilar fosfolamban, que é o inibidor da bomba de cálcio SERCA. Quando fosforilado, o fosfolamban deixa de inibir a SERCA, que vai aumentar a captação de cálcio pro retículo. - Excesso de concentração de cálcio na célula leva à apoptose, lesão celualr. ● Regulação da contratilidade miocárdica ○ É o potencial do miocárdio de executar trabalho, conceito de Katz; ou ○ Estado inotrópico, conceito de Opie. ○ Mecanismo homeométricos: regulação da contratilidade sem precisar mexer no comprimento inicial do sarcômero; modulam o nível de cálcio intracelular, principalmente, mas não apenas; ■ Ativação do sistema nervoso simpático → liberação de noradrenalina (neurotransmissor) → se liga a receptores Beta 1 → acoplado à Proteína G → ativa a adenilatociclase (enzima de membrana) → induz hidrólise de ATP p/ formar AMPc → ativa várias quinases, entre elas a PKA → pode fazer várias coisas dentro da célula, uma delas é fosforilar receptor de rianodina p/ sair mais cálcio → MAIOR a força de contração (EFEITO INOTRÓPICO POSITIVO) / PKA → pode também fosforilar o fosfolamban → permite a SERCA recaptar mais cálcio → RELAXAMENTO (EFEITO LUSITRÓPICO POSITIVO) ■ A força de contração do músculo cardíaco pode ser controlada de duas maneiras: ● Pelo aumento de cálcio; a força aumenta à medida que se aumenta o cálcio, mas até determinado ponto, se continuar aumentando cálcio a célula pode morrer. ● Para um mesmo nível de cálcio a força pode ser diferente e responder mais → mudar a sensibilidade da maquinaria de cálcio. ● Vantagem de aumentar a contratilidade da maquinaria de cálcio e manter o mesmo nível de cálcio : energética, pois com uma menor quantidade cálcio podendo gerar uma força maior, gaasta-se menos ATP p/ recaptar esse íon. ● Ação dos Beta-agonistas que ativam a adenilatociclase → PKA → abre canais de cálcio na membrana; PKA também fosforila a troponina, diminuindo a afinidade dela com o cálcio, o que significa que p/ u mmesmo nível de cálcio intracelular, a força pode ser menor ● Alguns fármacos atuam inibindo a degradação do AMPc; se tiver AMPc por mais tempo os efeitos mediados pelo simpático vão estar exacerbados; ● Cafeína por exemplo, agem nas proteínas contráteis; faz com que o retículo libere mais cálcio; inibe a fosfodiasterase que leva ao aumento da AMPc. ● Um fármaco que aumenta a sensibilidade ajuda na sístole, mas atrapalha a diástole, pois p/ um msmo nível de cálcio que antes não deveria estar ligando, os filamentos contráteis vão estar ligados ainda mantendo a contração, o que é ruim p o relaxamento. ○ Mecanismo heterométrico ■ Mecanismo intrínseco do❤ ■ Lei de Frank-Starlig → viram que quanto mais sangue chegava no❤, com maior vigor esse❤ contraia p/ ejetar esse sangue de forma que nunca ficava acumulado. Então, se o retorno venosos aumentava, o débito sistólico aumentava junto. Viram que esse processo ocorre mesmo mesmo fora da modulação ■ Quando ocorre estiramento há mais formação de pontes cruzadas e isso aumenta o efeito Lattice: um sarcômero com comprimeto pequeno, a distância entre o fialmento fino e o filamento grosso é grande → MAIOR ESPAÇO LATTICE. Quando ele é estirado, essa distância entre a cabeça da miosina e seu sítio de ligação, diminui, o que favorece o processo de contraçãao → MENOR ESPAÇO LATTICE.
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