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Imunologiaimunologia Resumos por: Bianca Vasconcelos Modulo I- As defesas do organismo Ex: pele, auto limpeza (tosse, espirro), flora normal… - Imunidade Inata -Barreiras fisicas A imunidade inata é imediatamente ativada quando um patógeno penetra as barreiras epiteliais, tende a perdurar por poucas horas e é direcionada à rá- pida eliminação do patógeno. Os animais sintetizam moléculas que podem matar os invasores de forma direta ou promover sua destruição por células de defesa. Algumas destas moléculas circulam o tempo todo, enquanto a produção de outras é induzida pela presença de bactérias, vírus ou lesões teciduais. Características principais: é uma rede de subsistemas conectados que não apresenta qualquer tipo de memória (cada episódio de infecção é tratado da mesma forma). A intensidade e a duração das respostas inatas, como a inflamação, não se alteram. A dor da inflamação e o desenvolvimento da doença são, em grande parte, resultante da ativação destas vias. SUBSISTEMAS: Células sentinelas: capazes de detectar as moléculas commumente associa- das a microorganismos invasores. Elas recrutam outras células, chamadas leucócitos, que eliminam a maioria dos microorganismos invasores Sistema complemento: conjunto de complexas vias enzimáticas que matam invasores. - Imunidade Adaptativa Sistema de defesa capaz de reconhecer e destruir os patógenos e, posterior- mente, aprender com todo esse processo; assim, caso haja uma nova infec- ção pelos mesmo patógenos, estes serão destruídos de forma mais eficaz. ! " # $ % & O sistema imune adaptativo é complexo, sofisticado e responsável pela prote- ção final do organismo, sua natureza essencial é logo percebida quando este sistema é destruído. Células do sistema imune adaptativo produzem grandes quantidades de re- ceptores completamente novos, de estrutura única. Estes são capazes de se ligar a uma enorme gama de moléculas estranhas e, coletivamente, reco- nhecem algumas das moléculas presentes em quase todos os microorganis- mos invasores. Este Sistema não apenas reconhece um microorganismo invasor, mas também destrói e guarda a memória desse encontro, obtendo respostas mais rápidas e eficazes. Resposta imune humoral: É direcionada contra microrganismos invasores extracelulares (exógenos). Proteínas solúveis, denominadas anticorpos, são responsáveis pela eliminação dos invasores. Resposta imune celular: É direcionada contra os microrganismos intrace- lulares (endógenos), onde células especializadas são necessárias para a destruição das células infectadas ou anormais, uma vez que os anticorpos não agem no ambiente intracelular. ' % % ( Modulo II- Imunidade inata O sistema imune inato é composto por diversos subsistemas, o mais importante desses é o processo que chamamos de inflamação. -Inflamacao A inflamação concentra células de defesa e moléculas antimicrobianas nos sí- tios de invasão e lesão tissular. A inflamação desencadeia a migração de leucócitos da corrente sanguínea aos sítios de invasão, onde atacam e destroem invasores. Algumas proteínas protetoras, como anticorpos e componentes do sistema complemento, são encontrados apenas no sangue e somente podem entrar nos tecidos durante a inflamação. A inflamação é um mecanismo pelo qual as células e proteínas de defesa são concentradas nos sítios de invasão e microbiana. Juntas destroem os invaso- res e reparam qualquer lesão tissular subsequente. -Como os invasores sao reconhecidos Sinais exógenos: são compostos por moléculas produzidas por invasores mi- crobianos. Coletivamente, essas moléculas são denominadas “padrões molecu- lares associados a patógenos (PAMPs)”. Sinais endógenos: são compostos por moléculas liberadas por células danifi- cadas, mortas ou à morte. Estas moléculas são coletivamente denominadas “padrões moleculares associados a lesão (DAMPs)". DAMPs e PAMPs interagem com receptores de reconhecimento de pa- drão (PRRs) de células sentinelas, localizadas por todo o corpo. Após o reconhecimento, esses padrões ativam o sistema imune inato Alguns PRRs são usados para assegurar a cobertura mais completa possível dos PAMPs. Muitos são receptores associados a células, encon- trados em membranas celulares, no interior do citosol e no interior das vesículas citoplasmáticas. ) * + % - PRRs tipo Toll (TLRs) Alguns TLRs estão localizados em superfícies celulares, onde são responsá- veis pelo reconhecimento de invasores extracelulares, como bactérias e fun- gos. Outros TLRs estão localizados no interior das células, onde são responsáveis pela detecção de invasores intracelulares, como vírus. São expressos por células sentinelas localizadas na superfície do corpo ou em áreas próximas. Dentre as células sentinelas estão os macrófagos, os mastócitos e as células dendríticas. Quando um PAMP se liga a seu TLR correspondente, a célula recebe sinais. Há formação de complexos multiproteicos de sinalização e desencadeamento de cascatas de transição de sinal e, assim, a célula produz moléculas pró-in- flamatórias. Cada etapa no processo envolve múltiplas reações bioquímicas, com partici- pação de diversas proteínas; além disso, a via de sinalização empregada por cada TLR é diferente. São uma importante primeira linha de defesa contra invasores bacterianos, virais e fúngicos e desempenham um papel vital na percepção de micróbios As proteínas produzidas por essas células sentinelas são to- das classificadas como citocinas. As citocinas são ativadas por uma enzima denominada caspase 1. A produção de cas- pase 1 é desencadeada por um complexo proteico denomina- do inflamossomo. Diferentes TLRs desencadeiam a produção de diferentes misturas de cito- cinas e diferentes PAMPs desencadeiam respostas bastante distintas, mes- mo em um único tipo celular. Os TLRs são também expressos por células-tronco da medula óssea, que são fontes de leucócitos. TLR4 de células-tronco estimula a medula a aumentar a produção de leucócitos. & ' ' , ' Um aumento nos números de leucócitos no sangue (leucocitose) é, portanto, uma consistente característica de doenças infecciosas. Os TLRs intracelulares detectam a presença de ácidos nucleicos virais. Quan- do ativados, levam à síntese de citocinas antivirais, coletivamente denomina- das interferons (IFNs) do tipo I. Os interferons são proteínas que ativam ge- nes, e estes codificam proteínas e vias antivirais e, assim, “interferem” no crescimento viral. Interferons TLRs etc Macrófagos, mastócitos e células dendriticas caspase 1 & - PRRs tipo similares a RIG-1 (RLRs) São expressos no interior do citosol. Reconhecem o dsRNA viral e, já que este é estruturalmente diferente do RNA mamífero, os RLRs podem distinguir o RNA viral do RNA mamífero normal. Os RLRs ativam caspases e desencadeiam vias de sinalização, levando à produção de IFNs do tipo I. - PRRs tipo similares a NOD (NLRs) Também podem detectar patógenos no citosol. Embora TLRs e NLRs apresentem localização e função distintas, compartilham estruturas similares para a percepção microbiana e cooperam no desencade- amento das respostas do hospedeiro aos invasores. O NOD1 reconhece peptidoglicanos bacterianos, enquanto o NOD2 reconhece muramil dipeptídeo e atua como um sensor geral de bactérias intracelulares. A ligação a NLR ativa a via do NF-kB e desencadeia a produção de citocinas pró-inflamatórias. O NOD2 também desencadeia a produção das proteínas antimicrobianas conhecidas como defensinas. - PRRs de Lectina do Tipo C Lectinas são proteínas que se ligam a carboidratos. As lectinas de tipo C precisam de Ca para esta ligação. Pelo menos 1000 lectinas de tipo C foram identificados em animais. São en- contradas em diversos tipos celulares e desempenham múltiplas funções. Algumas são PRRs de superfície celular que podem reconhecer carboidratos em bactérias, fungos e alguns vírus. As principais lectinas de superfície celularenvolvidas no reconhecimento de patógenos são a dectina 1, a dectina 2 e a DEC205. Estas reconhecem ß-gli- canas em paredes celulares fúngicas e desempenham um importante papel na defesa antifúngica, promovendo a destruição intracelular de fungos. ' ' ' ' -. + ' - Padroes moleculares associados a patogenos (PAMPs) São estruturas moleculares conservadas (ou padrões) que ocorrem em uma ampla gama de possíveis invasores microbianos. Dentre os PAMPs estão in- cluídos lipopolissacarídeos, peptidoglicanos e ácidos nucleicos. Lipopolissacarídeos Bacterianos (LPS): são componentes estruturais ubíquos das paredes celulares de muitas bactérias, principalmente Gram-negativas. O TLR4 não se liga diretamente ao LPS, mas apenas após sua associação a três outras proteínas. Essas proteínas são denominadas MD-2, proteína ligante de LPS e CD14. Peptidoglicanos Bacterianos: são polímeros de N-acetilglicosamina e N-acetil ácido muramínico em cadeia alternadas e são os principais componentes das paredes celulares de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.Diversos PRRs podem reconhecer esses peptidoglicanos, incluindo alguns TLRs, Nos e o CD14. As proteínas de reconhecimento de peptidoglicano (PGRPs) são PRRs que induzem a produção de peptídeos pró-inflamatórios e antimicrobianos. DNA Bacteriano: o DNA bacteriano difere do DNA animal por ser composto, em grande parte, por dinucleotídeos de citoâsina e guanosina (CpG) não mu- tilada. Esse dinucleotídeos de CpG não mutilada podem se ligar ao TLR9 e / + $ ativá-lo. O DNA bacteriano também contém nucleotídeos de desoxiguanosina (dG). Esses nucleotídeos dG formam estruturas que não a usual dupla hélice e também se ligam a TLR9, além de desencadearem a produção de citocinas co- mo TNF-α, IL-6 e IL-12. Ácidos Nucleicos Virais: Os vírus apresentam algumas estruturas característi- cas, no entanto, os ácidos nucleicos virais são estruturalmente diferentes da- queles encontrados em animais, possibilitando seu reconhecimento por PRRs intracelulares. O TLR9 se liga ao DNA de vírus e bactérias intracelulares, en- quanto o TLR7 e o TLR8 se ligam ao ssRNA de vírus como o vírus da estoma- tite vesicular. - Padroes moleculares associados a Lesoes (DAMPs) Os PRRs, como os TLRs, reconhecem não apenas PAMPs de microrganismos invasores, mas também moléculas que escapam da morte e que estão quase mortas, bem como os tecidos danificados. Essas moléculas, coletivamente de- nominadas DAMPs ou alarminas, podem ser liberadas quando as células mo- rrem (DAMPs intracelulares) ou geradas quando o tecido conjuntivo é danifi- cado (DAMPs extracelulares). Alguns DAMPs intracelulares são liberados pelas mitocôndrias de células à morte. Mitocôndrias são células que evoluíram a partida de bactérias intracelulares e retêm muitas de suas características bacteriana originais. Possuem seu próprio DNA, que é similar ao de bactérias, sendo rico em CpG não mutilada. Quando as células morrem, as mitocôndrias danificadas podem ser reconhecidas como as bactérias que um dia foram. Seu DNA e suas proteínas ativam PRRs. Um dos mais importantes DAMPs intracelulares é denominado HMGB1. Este normalmente se liga a moléculas de DNA e assegura seu dobramento correto. No entanto, é também um potente desencadeado da inflamação. A HMGB1 também escapa de células rompidas, e se liga a TLR2 e TLR4 de modo a manter e prolongar a inflamação. Essa proteína induz a secreção de citocinas inflamatórias de macrófagos, monólitos, neutrófilos e células endoteliais. / / + ' A HMGB1 atua no reparo tecidual, já que estimula o crescimento de novos vasos sanguíneos. Também apresenta potente atividade antimicro- biana. A detecção de níveis elevados de HMGB1 no sangue sugere a pre- sença de inflamação aguda em alguma parte do corpo. Um importante DAMP extracelular é o heparan sulfato. Essa molécula é normalmente encontrada em membranas celulares e na matriz extracelular, mas é liberada nos fluidos tissulares após lesão. Outros exemplos de DAMPs extracelulares são o ácido hialurônico, fibronectina e os peptídeos de colágeno e elástina. - Receptores Soluveis de Reconhecimento de Padrao Muitos PRRs solúveis podem também se ligar a PAMPs. Umas vez que muitos PAMPs bacterianos são glicoproteínas e polissacarídeos, as lectinas podem atua como PRRs e desempenhar importantes papéis na imunidade inata.Três famílias de lectinas extracelulares estão envolvidas na imunidade inata: lectinas do tipo P (pentraxinas), S (galectinas) e C (colectinas). - Celulas Sentinelas Células cuja função primária é reconhecer e responder a micróbios invasores. As principais células sentinelas são encontradas por todo o corpo, mas em ma- iores número logo abaixo das superfícies corpóreas. Todas estas células são equipadas com múltiplos PRRs, de modo que podem detectar e, então, rapidamente responder a PAMPs e DAMPs. Macrófagos: as mais importantes células sentinelas. São disseminados por todo o corpo e podem capturar, matar e destruir invasores microbianos. $ Células Dendríticas: É a segunda principal população de células sentinelas, re- cebem este nome por apresentarem longos processos citoplasmáticos delga- dos denominados dendritos. São uma população heterogênea, e muitas são bastante similares a macrófagos ou deles derivadas. Mastócitos: terceira população de células sentinelas. Há muito se conhece seu importante papel nas alergias, mas hoje sabemos que os mastócitos também desencadeiam a inflamação em situações convencionais.
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