Doença de Alzheimer: Neurofisiopatologia e Diagnóstico

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Demências 
 
 
Doença de Alzheimer (DA) 
 
• Os principais achado encontrados na DA são: 
 
è Perda neuronal; 
è Degeneração Sináptica intensa, com acumulo e deposição no córtex 
cerebral de 2 lesoes principais: Placas senis ou neuríticas (PS) e 
emaranhados neurofibrilares (ENF) 
 
 
 
 
• Peptídeo beta-amiloide (AB) – Originado a partir da clivagem proteolítica da APP ( Proteina 
Percursora de Amiloide). 
 
• APP – É secretada a partir das células cerebrais no espaço extracelular suspostamente 
responsável por importantes funções fisiológicas ainda pouco conhecidas. É uma glicoproteína 
codificada no cromossomo 21. 
 
• Em situações fisiológicas, a APP é clivada pela ação da enzima alfasecretase (a-secretase), entre 
os resíduos de lisina e leucina Na extensão da sequencia AB excluindo-se dessa forma a 
possibilidade de formação de AB intacto. A APP é transformada em fragmentos menores sem 
ação toxica para o sistema nervoso central. 
 
• Na DA, ocorre uma liberação deo peptidio AB da APP a partir de outras vias de processamento 
alternativas e anormais envolvendo a ação consecutiva das atividades das enzimas betassecretase 
e gamassecretase, por meio de um processo denominado endoproteólise. A divisão decorre de 
uma sequencia complexa de eventos envolvendo a atividade das enzimas beta e gamassecretease 
sem que ocorra a ação da enzima alfassecretease 
 
Lesoes extracelulares formadas por 
debris e restos celulare com núcleo 
central proteico solido constituído 
pelo pepitdo beta-amiloide 
• ENF são inclusões intraneurais compostas de bandas de elementos citoesqueleticos anormias 
medindo 20nm de diâmetro com contrições regulares a cada 80nm, denominados filamentos 
helicoidais pareados insolúveis (FHP). O componente principal é a proteína tau. 
 
è Em condições normais a proteína Tau fornece estabilidade ao sistema 
de microtubulos no interior dos neurônios, responsável pelo transporte 
de substancias do corpo celular para a terminação sináptica. 
 
• Tanto a PS e a ENF podem ser encontradas no envelhecimento normal sem demência e sua 
presença isolada não seja suficiente para diagnostico, a densidade de ambos em pacientes com 
DA é muito mais alta do que em pacientes sem a neuropatologia. 
 
• Existe um consenso que a produção e o acumulo do peptídeo AB tenham papel central na 
patogênese da DA. 
 
 
Resumo geral sobre a neurofisiopatologia da DA 
• Acumulo de beta amiloide no espaço extracelular em placas amiloides, encontradas 
principalmente: 
è Hipocampo; 
è Amigdala; 
è Neocortex. 
• Acumulo de proteína tau formando emaranhados neurofibrilares, estruturas 
intracelulares encontradas principalmente: 
è Hipocampo; 
è Amigdala; 
è Nucleos das base. 
• A formação dessas estruturas leva a perda da ligação sinpatica cerebral. 
• O cérebro passa a ter um aumento de ventrículos e de sulcos, com diminuição do peso 
do encéfalo; 
• As placas amiloides e os emaranhados neurofibrilares começam a surgir cerca de 20 
anos da instalação da DA. 
 
 
 
 
 
 
Quadro Clínico 
 
• Piora do desenvolvimento cognitivo com o envelhecimento; 
 
• Durante a consulta ficar atento a repetição de palavras do paciente, confusão de suas 
medicações; 
 
• Alteraçoes psicológicas, de personalidade e no cuidado pessoal adequado; 
 
• Fatores que afetam a sobrevida são: Idade, gênero e gravidade da demência. 
 
• 3 estagios de Cumming e Benson(1992) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diagnostico 
 
Clinico 
• Testes cognitivos; 
• Anamnese bem estruturada; 
• Realizar perguntas para familiares do paciente, 
Laboratorial 
 -Anemia; 
- Infeção; 
- Equilíbrio de eletrólitos (sal e água); 
- Função hepática; 
- Deficiência de vitamina B12; 
- Função tiroideia; 
- Interações medicamentosas e problemas de dosagem. 
- Análises à urina para investigar uma infeção. 
 
• Níveis elevados da proteína tau no líquor 
• Diminuição do metabolismo cerebral no córtex temporoparietal medida usando PET 
com deoxiglicose marcada com flúor-18 (18F) (fluorodeoxiglicose, ou FDG) 
 
Diagnóstico de doença de alzheimer préclínica para fins de pesquisa clínica Para fins de pesquisa clínica é 
possível propor o diagnóstico de DA antes do aparecimento dos sintomas clínicos com base nas 
informações obtidas através do uso de biomarcadores, conforme proposto por Sperling e colaboradores 
(2011). 
 
No entanto essa proposta ainda requer validação experimental por meio de estudos longitudinais. 
 
• Estágio 1: Amiloidose cerebral assintomática. 
 – Elevada captação de marcador βA em PET. 
 – Redução de βA-42 no líquor. 
 
• Estágio 2: Amiloidose + Neurodegeneração inicial. 
– Marcadores de deposição β-amilóide positivos. 
– Disfunção neuronal no FDG-PET/fMRI. 
– Aumento de tau/fosfotau no líquor. – Redução da espessura cortical/atrofia hipocampal por RM . 
 
• Estágio 3: Positividade para amiloide + evidência de neurodegeneração + declínio cognitivo sutil (testes 
de alta demanda cognitiva). 
 – Preenchimento dos estágios 1 e 2. 
– Evidência de alteração sutil do nível cognitivo prévio. – Baixa performance em teste cognitivos mais 
complexos. 
 – Não preencher critérios para CCL 
 
Imagem 
• Atrofia local nos lobos temporais mediais, basais e laterais e córtex parietal medial, detectados 
por RM 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tratamento 
 
Medicamentoso 
Inibidores da colinesterase 
 
 
 A donepezila é um fármaco de primeira linha, pois sua dosagem é única diária e é bem tolerada. 
A dose recomendada é de 5 mg VO uma vez ao dia, por 4 a 6 semanas, então aumentada para 10 mg, 
uma vez ao dia. Donepezila, 23 mg, uma vez ao dia. pode ser mais eficaz do que a dose tradicional de 
10 mg uma vez ao dia para doença de Alzheimer moderada a grave. Se, após vários meses, a melhora 
funcional for aparente, o tratamento deve continuar, senão deve ser interrompido. 
Mecanismo de ação 
Trata-se de moderno agente inibidor reversível da colesterase ou da acetilcolinesterase (AChE), a qual é a 
enzima que degrada o neurotransmissor colinérgico acetilcolina (Ac) no nível do sistema nervoso central. 
É por esta razão que, sob ação deste fármaco, as concentrações da acetilcolina no nível do córtex cerebral 
aumentam significativamente, ao mesmo tempo que é evitada sua degradação por parte dos neurônios 
colinérgicos ainda não atingidos pela patologia degenerativa que é a doença de Alzheimer. 
 
Efeitos Adversos 
 
• Náuseas; 
• Vômitos; 
• Diarreia; 
• Dispepsia; 
• Insônia; 
• Cãibras; 
• Musculares; 
• Astenia; 
• Fadiga; 
• Anorexia. 
 
Antagonista do receptor NmetilDaspartato (NMDA) 
 
A memantina parece melhorar a capacidade funcional e cognitiva dos pacientes com doença de 
Alzheimer moderada a grave. A dose é de 5 mg VO uma vez ao dia e depois aumentada para 10 mg VO 
bid em 4 semanas. Para pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida ou a utilização do 
fármaco evitado. A memantina pode ser utilizada com um inibidor de colinesterase. 
 
 
Mecanismo de ação 
Existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente 
nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência 
neurodegenerativa. A memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, de afinidade 
moderada e dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do 
glutamato que poderão levar à disfunção neuronal. 
 
Efeitos Colaterais