Farmacologia - AINES

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MED UNIFTC | 2021.1 Melissa Cristina Turma A | TUT 03 
 
 
 
 
 
 
Anti-Inflamatórios 
 Não Esteroidais (AINES) 
• Os AINES são empregados no tratamento da inflamação, 
dor e febre. Mais comumente agem inibindo as 
prostaglandinas sintases, enzimas conhecidas como 
ciclo-oxigenase (COX). Esses anti-inflamatórios não 
possuem a estrutura parecida ao colesterol e não 
atuam via receptor glicocorticoide. 
Caso clínico: 
Uma mulher de 53 anos, de outra forma saudável, foi 
admitida no pronto-socorro após dois episódios de 
hematêmese e uma única fezes melênicas. Ela negou dor 
ou desconforto abdominal e não relatou história pessoal 
ou familiar de úlcera gástrica. O paciente relatou ter 
recebido naproxeno 500 mg duas vezes ao dia durante 
os 2 dias anteriores para uma entorse de tornozelo. Ao 
exame, a paciente apresentava-se hipotensa em decúbito 
dorsal, com pressão arterial de 90/30mmHg, e 
taquicárdica, com frequência cardíaca de 130 batimentos 
por minuto. O exame abdominal foi benigno, sem 
sensibilidade. A hemoglobina era de 10,2g/dL e o 
hematócrito de 33,4%; todos os outros valores 
laboratoriais avaliados estavam dentro dos limites 
normais. A endoscopia revelou úlcera gástrica hemorrágica 
de 1×1 cm no antro com vaso visível, que foi cauterizado 
no momento da endoscopia. As biópsias do antro e do 
corpo foram negativas para Helicobacter pylori. O 
cauterização foi bem-sucedido e o paciente foi tratado 
com um inibidor da bomba de prótons (IBP) intravenoso e 
permaneceu hospitalizado para observação e avaliação 
de ressangramento. Durante a internação, a paciente fez 
a transição para um IBP oral. Após 2 dias sem evidência 
de ressangramento e com os sinais vitais da paciente 
voltando ao normal, ela recebeu alta para casa com um 
IBP oral. Seu naproxeno não foi continuado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Observações: 
1- O uso do remédio naproxeno causou a úlcera 
gástrica na paciente. Esse remédio é um AINES. 
2- O inibidor de bomba de prótons reduz a produção 
de H+ para assim, diminuir o dano da parede 
gástrica. 
3- Compreende-se então que, um dos efeitos 
adversos dos AINES é as complicações 
gastrointestinais (dispepsia, hemorragia, úlceras e 
entre outros). Junto a isso, com efeitos renais e 
inibição de coagulação. 
Histórico dos AINES 
 
 
 
 
 
 
 
 
Þ O pesquisador Vane relatou o mecanismo de ação de 
três AINES: Indometacina, aspirina e solicilato de sódio. 
Observou que, conforme aumentava a concentração dos 
AINES diminuía mais a síntese de prostaglandinas. 
Fisiopatologia 
da Inflamação 
• Inflamação é uma sucessão de mudanças que ocorre 
em um tecido vivo quando este for danificado 
(trauma, infecção, temperatura, tumores e toxinas). 
Os pilares que sustentam a inflamação são: calor, edema, 
dor, rubor e quando não resolvido perda de função. O 
organismo tem capacidade de produzir substancias pró-
inflamatórias (prostaglandina, IL-1 B e TNF- alfa) e anti-
inflamatórias (TGF-B, IL-13 e IL-10). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
400 a.C -> 
Uso de folhas de 
Salix alba para 
dores e 
cicatrizações. 
Farmacologia 
AINES AINES 
1500 a.C -> 
Efeitos anti-
piréticos e anti-
inflamatórios da 
folha do salgueiro 
(Salix alba). 
1897-> 
Foi adicionado o 
grupamento 
acetil ao ácido 
salicílico. 
1994-> 
Consumo de 
50 mil 
toneladas de 
aspirina, 
1- Lesão tecidual libera histamina e aumenta o fluxo 
sanguíneo; 
2- A histamina provoca extravasamento dos 
capilares, liberando fagócitos e mediadores 
inflamatórios no meio; 
3- Fagócitos englobam bactérias, células mortas e 
resíduos celulares; 
4- Plaquetas se movem para fora dos capilares a fim 
de iniciar o processo de controle e reparo da 
lesão; 
Þ Uma vez que o medicamente reduz essa sinalização 
inflamatória, torna-se um anti-inflamatório. Pois 
assim, a quantidade de moléculas pró-inflamatórias 
no tecido é diminuída. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1- A partir da lesão tecidual, inicia-se a produção de 
citocinas pró-inflamatórias. 
2- Quando liberadas, estimulam a saída dos 
fosfolipídeos de membrana. Estes, por sua vez, são 
substâncias iniciais da cascata de produção de 
mediadores inflamatórios. São substrados da enzima 
fosfolipase A2, que irá converte-los em ácido 
araquidônico. 
3- O ácido araquidônico é convertido pela COX em 
Prostaciclinas, Prostaglandinas e Tromboxanos. 
Prostaciclina: Vasodilatação e Inibição de agregação 
plaquetária. 
Prostaglandina: Dor, febre, vasodilatação, inibição da 
secreção do ácido gástrico e aumento da secreção de muco 
gástrico (ao se utilizar AINES, pode causar lesões gástricas). 
Tromboxano: Agregação plaquetária e vasoconstricção. 
 
 Se há um fármaco capaz de inibir a COX, isso 
significa que irá ter uma redução dos efeitos inflamatórios. 
Tratamento 
O objetivo do tratamento é aliviar os sintomas, preservar a 
função e retardar ou deter a lesão tecidual. Essa classe de 
substância são fármacos que normalmente possuem 
propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas. 
 
Cicloxigenase 1 e 2 
 
Os AINES são antagonistas, competitivos e reversíveis da 
COX. Impedindo assim, a conversão do ácido araquidônico. 
 
Importante: 
Þ O canal de acesso ao sítio ativo da COX 1 é mais 
estreito do que o da COX 2. 
Þ Os AINES possuem ação reversível a COX, com exceção 
ao ácido acetilsalicílico e seletivos COX 2, que se ligam 
de forma irreversível. 
o COX-1: 
Acreditava-se que a COX-1 era apenas uma enzima 
constitutiva (produzida fisiologicamente sem estímulo 
inflamatório). 
Þ Rins: Tem funcionalidade de produzir prostaglandina 
renal, importante para a manutenção do fluxo 
sanguíneo dos rins. 
Þ Plaquetas: Possui apenas a isoforma COX-1. O fato da 
COX-1 ser bloqueada nas plaquetas, faz com que o AAS 
seja utilizado para o tratamento de doenças 
tromboembólicas, isso porque esse fármaco possui ação 
irreversível (diminuindo a quantidade de COX livre 
dentro das plaquetas). 
Þ Gestação e Parto: Importante para a indução das 
contrações uterinas durante o parto, manutenção de 
uma gravidez saudável e importante para a 
implantação do óvulo. 
o COX-2: 
Acreditava-se que a COX-2 era uma enzima induzida (só 
era expressa quando a inflamação acontecia). Porém, esta 
por sua vez, também participa de processos fisiológicos. 
Exemplo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Observe na imagem acima, a evolução da expressão de 
COX-2 após um estímulo inflamatório. Esse experimento foi 
Lesão 
Tecidual 
Citocinas Pró-
inflamatórias 
Fosfolipídio 
Ácido 
Araquidônico 
Prostaciclinas 
(PCI) 
Prostaglandinas 
(PGE) 
Tromboxanos 
(TxA2) 
Fosfolipase A2 
COX 
realizado em ratos, onde administrou-se carragenina 
(provoca irritação no tecido) nas em suas patas. E, mediu-
se a expressão de COX-2 ao longo do tempo, conforme o 
tempo passava a expressão aumentava. 
Þ Lembre-se que o canal de acesso ao sítio ativo da COX 
1 é mais estreito do que o da COX 2. Isso significa que, 
um fármaco pequeno vai conseguir acessa ambos 
canais. Dessa forma, criou-se fármacos que possuem 
afinidade com o sítio ativo da COX, entretanto grande 
o suficiente para não conseguir entrar na COX-1. Dessa 
forma, tornando-se seletiva para a COX-2. 
 
Þ Rim: Expressa constitutivamente na mácula densa. O 
aumento da renina renal que ocorre depois da restrição 
de sódio na dieta necessita da indução de COX-2. 
Þ Sistema Gastrointestinal: O uso de seletivos COX-2 em 
animais com mucosa colônica inflamada resultou em 
bloqueio da síntese de PGs e aumento importante na 
severidade do dano na mucosa; O tratamento contínuo 
resultou em perfuração da mucosa e morte de 100% dos 
animais - papel protetor da COX-2; Animais KO para 
COX-2 tem resolução de úlcera gástrica diminuída. 
Þ Útero e Ovário: Facilita a ovulação: importante na 
ruptura do folículo e implantação do embrião; Sua 
inibição previne a ovulação; Animais fêmeas KO (Animais 
KO: são mutáveis geneticamente) não ovulam, múltiplas 
deficiências no sistemareprodutor; COX-2 expressa no 
parto -> Tratamento de parto prematuro com inibidores 
seletivos para COX-2. 
Þ Vasos sanguíneos: A produção de PGI2 
(vasodilatadora e antitrombótica) endotelial em 
humanos saudáveis parece depender da COX-2. 
Cicloxigenase 3 
Provável isoforma da COX encontrada no SNC. Medula a 
dor e febre no Sistema nervoso central. 
 AINES não 
Seletivos contra COX-2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classificação 
o Salicilatos: 
O ácido acetilsalicílico foi “acetilado” do ácido salicílico. 
 
• Os salicilatos possuem propriedades analgésicas, 
antipiréticas, anti-inflamatórias e de agregação 
plaquetária. 
Þ Possuem efeitos gastrointestinais como: dispepsia, 
erosão, anemia e ulceração. 
Þ Possuem efeitos Renais como: alteração na 
homeostasia, diminuição na excreção de sódio, ganho 
de peso, edema periférico, aumento da pressão 
sanguínea, diminui a secreção de potássio 
(hipercalemia) e insuficiência renal aguda. 
Þ São rapidamente absorvidos por via oral, um pouco 
no estômago e a maior parte nas porções iniciais do 
intestino delgado. Fármacos lipossolúveis, se ligam as 
proteínas plasmáticas e são excretados na urina. 
o Derivados para-aminofenóis - Acetaminofeno: 
Também chamado de Paracetamol. 
 
 
 
• O paracetamol possui efeitos terapêuticos como: 
antipirético, analgésico e baixa ação inflamatória. 
Dúvida: 
— Por que o paracetamol tem baixa ação inflamatória? 
EX1: 
 
 
 
IC50 = é a concentração necessária para inibir 50% da 
quantidade de certa enzima. 
Þ A concentração de acetaminofeno para inibir 50% da 
atividade da COX-1 é > 1000 micromolar. Assim como, 
para a COX-2 e para a COX-3 é necessário 460 
micromolar. 
Þ A concentração de Aspirina para inibir 50% da 
atividade da COX-1 é 10 micromolar. 
Þ A concentração de diclofenaco para inibir 50% da 
atividade da COX-1 é 0,035 micromolar. 
Þ A concentração de ibuprofeno para inibir 50% da 
atividade da COX-1 é 2,4 micromolar. 
Observe-se então, que comparado com os outros 
fármacos é necessário uma alta concentração do remédio 
para inibir apenas 50% da enzima. O diclofenaco é o mais 
potente, pois necessita de uma concentração baixa para 
inibir 50%. 
EX2: 
 
 
 
 
Esse experimento também foi analisado a IC50 (em 
condições distintas) de um fármaco sobre a COX-1 e COX-
2. 
Þ A primeira parte do experimento, temos COX-1 + 
acetominofeno e SEM glutationa peroxidase, isso 
resultou em um IC50 de 0,76 milimolar para conseguir 
inibir a COX-1. 
Þ O mesmo experimento foi realizado: COX-1 + 
acetaminofeno e COM glutationa peroxidase, isso 
resultou em apenas 0,033 milimolar de acetaminofeno 
para inibir 50% da ação enzimática da COX-1. 
Þ A mesma situação aconteceu na COX-2. 
! Isso significa que, a presenta da peroxidase aumenta 
a potencia do paracetamol. 
Þ Em um tecido inflamado há muitas espécies reativas 
de oxigênio. Assim, haverá pouca glutationa 
peroxidade, o que não irá favorecer a ligação 
Paracetamol + COX. 
Dúvida: 
— E como a presença da peroxidase junto com o 
acetaminofeno interfere na ação da COX? 
 
Ciclo de formação das espécies reativas de oxigênio: um 
dos produtos desse ciclo, participa da ativação da 
prostaglandina (para a cicloxigenase converter o ácido 
araquidônico em prostaglandina, ele precisa de um 
produto da peroxidase: COMPOSTO – 1 (forma ativa, 
formada com a presença de peróxidos) que fornece 
elétrons para o intermediário – 2 e transfere os elétrons 
para a cicloxigenase para produzir prostaglandina. 
Acontece que, o acetaminofeno parece participar na 
redução do composto – 1 em composto – 2 (forma inativa), 
reduzindo assim a ação da COX, pois haverá baixa 
quantidade de elétrons, diminuindo a formação de 
prostaglandina. 
o Diclofenaco: 
 
 
 
• O diclofenaco possui efeitos terapêuticos de 
analgésico, antipirético e anti-inflamatório. Sua 
absorção é completa via oral e no intestino. Absorção 
após alimentação é retardada, mas a concentração 
final é semelhante. Possui ligação a proteínas 
plasmáticas de 99,7%, biotransformação hepática e 
excretado na urina (60% como conjugado glicuronico 
– é uma estratégia do nosso corpo em que há 
conjugação de moléculas exógenas com endógenas, 
para aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para 
que tenha sua eliminação mais facilmente. E também 
como metabólico). 
o Coxibes: 
 
 
 
 
 
 
 
 
• São anti-inflamatórios inibidores seletivos da COX-2. 
Estrutura maior. 
Þ O remedeio Rofecoxib, foi o primeiro fármaco a ser 
produzido dessa classe. No entanto, fez-se um estudo 
com pacientes que possuíam câncer de cólon que 
tomaram o remédio por três anos, notou-se que, esses 
pacientes apresentaram duas vezes mais riscos de 
problemas cardiovasculares, como ataques cardíacos 
e derrame, do que os que tomaram placebo. 
Þ Atualmente, o remédio inibidor de COX mais utilizado 
é o Celecoxib. 
• O celecoxib possui absorção via oral e assim como 
o diclofenaco, se este for administrado com 
alimentos provoca um retardo em sua absorção 
(principalmente se for rica em gorduras – aumenta 
a biodisponibilidade do celecoxib em 20%, pois o 
lipídio se liga as moléculas do remédio o tornando 
mais lipossolúvel). Possui biotransformação 
hepática e excreção hepática. 
Efeitos Adversos 
o COX-1: Ao se inibir COX-1, tem-se eventos como: 
úlceras, sangramentos no GI e problemas renais. 
o COX-2: Ao se inibir COX-2, tem-se eventos 
como: hipertensão, infarto do miocárdio e 
problemas renais. 
Þ Efeito na parede gástrica: 
 
 
 
 
 
 
1- Tem-se os AINES inibindo a ação da COX-1. 
2- Ao bloquear a ação da COX-1, não haverá 
transformação do ácido araquidônico em 
prostaglandina. 
3- Com menos prostaglandina, haverá menor produção 
de muco, menor secreção de bicarbonato e diminuição 
do fluxo sanguíneo. 
4- Uma menor produção de muco, ocasionará menor 
proteção do epitélio gástrico ao ácido estomacal. O 
bicarbonato é importante para neutralizar o H+ e 
com menos HCO3- potencializa a ocorrência de lesão 
gástrica. A vasoconstricção permite menor 
disponibilidade de O2 e nutrientes para a célula. 
 
 
 
 
Þ Efeito Renal: 
Na imagem acima, é possível observar efeitos que 
promovem a redução a taxa de filtração glomerular. 
Ambas situações, o organismo até certo ponto consegue 
reverter produzindo vasoconstrictores (angiotensina 2, 
catecolaminas e vasopressina). 
Em paciente sem tratamento com AINE: a COX funciona 
normalmente e a síntese de prostaglandina antagoniza os 
efeitos intrarrenais dos vasoconstritores. Há integridade 
renal. 
Em paciente com tratamento AINE: Os AINES inibem a 
síntese de prostaglandina a nível renal, ou seja, haverá 
uma vasoconstrição acima do normal facilitando a 
redução da filtração glomerular. 
 
Þ Efeito cardiovascular: 
 
 
 
 
 
 
Condições normais, sem utilização do fármaco: nas 
plaquetas tendo COX-1 (produz prostaglandina -> 
agregação plaquetária). e no endotélio COX-2 (produz 
prostaciclina -> antitrombótica/vasodilatadora). 
Condições anormais: Paciente fazendo o uso de inibidor 
de COX-2. Ou seja, haverá um desbalanceamento na 
homeostasia, não haverá produção de prostaciclina, mas 
terá tromboxano (pró coagulatórios). Com isso, haverá 
maior probabilidade do paciente formar trombos. 
AINE Adequado 
Eficácia; Custo-eficiência; Segurança; Medicamentos 
associados; Adesão ao tratamento. 
Caso Clínico: 
Uma jovem de 16 anos de idade vai ao consultório médico 
decido a cólicas menstruais. Sua menarca foi aos 13 anos. 
Seu ciclo dura de 4/5 dias, e ela tem ciclos de 28 dias. 
Durante os primeiros 2/3 dias, afirma ter cólicas muito 
fortes. As cólicas tem ocorrido desde a menarca e parecem 
ter piorado no último ano. São tão fortes, às vezes que 
ela perde suas atividades de rotina. Ela toma paracetamol 
e pílulas para “cólica menstrual”, sem alívio adequado. Não 
possui nenhuma história clínica significativa, não toma 
medicamentos regularmente e não é sexualmente ativa. O 
exame é normal. Vocêalivia o problema com dismenorreia 
primária e prescreve diclofenaco para ser usado quando 
necessário. 
 
 
Questões: 
 
1- Quais efeitos terapêuticos dos AINES? 
Anti-inflamatório, antipirético e analgésico. 
2- Mecanismo de ação anti-inflamatória dos AINES? 
Inibição da COX.