Farmacologia - Antibioticoterapia

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2021.1 – MED UNIFTC Melissa Cristina e Thaís Silva Turma A – TUT 03 
 
 
 
 
 
 
 
 
Conceito 
A antibioticoterapia tem a finalidade de curar uma doença 
infecciosa (cura clínica) ou de combater um agente infeccioso 
situado em um determinado foco de infecção (cura 
microbiológica). Pode ser utilizada de forma terapêutica - que 
implica na utilização de antimicrobianos a partir de um 
diagnóstico preciso, ou presuntivo da etiologia do processo 
infeccioso, fundamentado na anamnese, nos exames clínicos e 
laboratoriais. A escolha de uma antiiboticoterapia correta deve 
levar em conta a cultura do tecido, identificação da bactéria e 
antibiograma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B-lactâmicos: matam as bactérias inibindo a produção da parede 
celular; as bactérias reduzem a eficiência da parede celular e 
isso altera o equilíbrio hidroeletrolítico da bactéria e então, ela 
começa a morrer (perder íons, água, etc). 
Sulfonamidas 
 
Um dos primeiros antibióticos a serem descobertos (1935). Na 
época os países mais desenvolvidos investiam na indústria têxtil, 
mas especificamente em tingir tecidos, e na Alemanha o 
pesquisador Dogmak pegou 100 compostos de corantes para 
testar se algum deles tinha atividade antibacteriana, ele acabou 
identificando que o PROTOSIL RUBRUM tinha uma excelente 
atividade contra estreptococos e camundongos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O protosil foi testado in vitro, mas não apresentou atividade 
antibacteriana. Com o passar do tempo percebeu-se que o 
protosil era metabolizado no corpo em SULFANILAMIDA que era 
justamente o agrupamento químico que tinha o efeito 
antibacteriano. 
o Conceito e classificação: 
ð A sulfacrisoidina foi o primeiro agente antimicrobiano 
utilizado clinicamente (1935); 
ð São bacteriostáticos (não matam bactérias, eles impedem 
que elas se proliferem de forma exponencial) derivados da 
sulfanilamida, que têm estrutura similar à do ácido para-
aminobenzóico (paba – é um substrado da cadeia de síntese 
do ácido fólico, ou seja, as sulfonamidas interagem com a 
enzima que converteriam o paba em outro intermediário até 
chegar ao ácido fólico, uma vez que eu inibo essa enzima 
que transformaria o paba em precursores do ácido fólico, 
eu acabo reduzindo a formação do acido fólico que é 
precursor de purinas, DNA, dentre outras coisas; 
ð Este grupo compreende: sulfanilamida, sulfisoxazol, 
sulfacetamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina 
sulfametoxazol; 
o Mecanismo de ação: 
ð Inibem o metabolismo do ácido fólico, por mecanismo 
competitivo; O sulfametoxazol é comumente empregado em 
associação com o trimetoprim; essa interação promove a 
inibição em duas etapas da síntese do acido fólico; O 
sulfametoxazol inibe um passo intermediário da reação e o 
trimetoprima formação do metabólito ativo do ácido tetra-
hidrofólico no final do processo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Farmacologia 
ANTIBIÓTICOTERAPIA ANTIBIÓTICOTERAPIA 
Inibição da síntese do tetra-hidrofolato por sulfonamidas e 
trimetoprima; a sulfonamidas atua inibindo a Di-hidropteroato-
sintetase e a trimetoprima atua na Di-hidrofolato-redutaze. 
 
Sinergismo entre trimetoprima e sulfometoxazol na inibição do 
crescimento de Escheriachia coli. 
o Classificação segundo a aplicação terapêutica: 
1- Sulfas sistêmicas (ação curta 4-7 horas; ação intermediaria 
10-12 horas; ação longa 35-40 horas); 
2- Sulfas intestinais 
3- Sulfas urinárias (possuem excreção renal lenta) 
4- Sulfas vaginais 
5- Sulfas oftálmicas 
Þ Sulfonamidas sistêmicas de ação curta: 
 
Þ Sulfonamidas sistêmicas de ação intermediária: 
 
As de ações intermediarias sempre será associado a outros 
fármacos. 
Þ Sulfonamidas sistêmicas de ação prolongada: 
 
 
 
 
! As bactérias se tornam resistentes por dois eventos: 
Þ Mutação: produção aumentada de PABA ou síntese de 
diidropteroato sintetase que apresentam pouca afinidade 
pelo antimicrobiano. 
Þ Produção de plasmídeos: resistência proporcionada por 
enzimas com pouca afinidade ou determinar diminuição de 
permeabilidade da bactéria 
o Reações adversas: 
As manifestações mais comuns: 
1- Sintomas digestivos 
2- Farmacodermias: erupção morbiliforme e prurido cutâneo. 
3- Outras: febre, cefaleia, tremores, nefrotoxicidade, flebite, 
vasculite, hipercalemia, doença do soro e anafilaxia. 
Maior risco de vida: 
ð Anormalidades hematológicas: leucopenia, trombocitopenia, 
agranulocitose, anemia hemolítica e supressão da medula 
óssea; 
ð Reações cutâneas graves: dermatite exfoliativa, síndrome de 
Steven-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica; 
ð Cristalúria com consequente insuficiência renal em pacientes 
hipoalbuminêmicos; (acontece pis o paciente tem baixa 
quantidade de albumina circulando no organismo). 
ð Hipercalemia (uso parenteral). 
 
Atenção: 
Usar com precaução na gestação devido ao potencial de 
teratogenicidade (risco C); Contraindicados no terceiro trimestre 
da gestação e durante a amamentação, pelo risco de indução 
de kernicterius. 
 
Aplicações terapêuticas típicas do cotrimoxazol (sulfametoxol + 
trimetroprima 
Þ Quadro com os dois tipos de sulfas mais utilizados: 
 
Quinolonas 
Þ Década de 60 - Primeiro membro da classe: Ác. Nalidíxico 
Þ Década de 70 - Ác. Oxolônico, Cinoxacino, Ác. Piromídico, 
Ác. Pipemídico 
Þ Década de 80 - Fluoroquinolonas (Ampliaram a potência e 
o espectro bacteriano 
As quinolonas incluem agentes de largo espectro, como 
ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina e 
moxifloxacina, bem como ácido nalidíxico, um fármaco de 
pequeno espectro utilizado nas infecções do trato urinário. A 
maioria é fluorada (fluoroquinolonas). Esses agentes inibem a 
topoisomerase II (uma DNA girase bacteriana), a enzima que 
produz a super-helicoidização negativa do DNA e que permite, 
desse modo, a transcrição ou replicação. 
 
Desse grupo, a ciprofloxacina é a mais utilizada. Tem largo 
espectro antibiótico efetivo, tanto contra microrganismos Gram-
positivos quanto contra os Gram-negativos. 
 
 
 
 
 
 
o Mecanismo de ação – DNA girase: 
Þ Mecanismo primário em bactérias gram-negativas – DNA 
girase 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Um dos alvos das quinolinas é a DNA girasse (ou topsomerase 
I) que no processo de replicação tem a função de aliviar a 
tensão contorcional (desenrolar) da dupla fita de DNA, se a DNA 
girasse está inibida pela quinolona essa tensão não sera aliviada 
e o material genético da bactéria poderá se fragmentar, levando 
a bactéria à morte. Mecanismo primário em bactérias gram-
negativas. 
Þ Mecanismo primário em bactérias gram-positivas – 
topoisomerase IV 
 
Após a duplicação do material genético, a fitas ficam 
intercaladas, a topoisomerase quebra dupla fita fazendo com 
que a dupla hélice da fita filha possa sair. Se a quinolona 
impede esse mecanismo vai ocorrer a diminuição da duplicação 
bacteriana. 
ð Ambos os mecanismos (girasse e topoisomerase) acontecem 
em gram-positivos e negativos, mas o mecanismo primário 
em positivos é via topoisomerase IV e em negativos é via 
girasse. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aplicações terapêuticas típicas do coprofloxacino. 
o Interações: 
ð Biodisponibilidade diminuída quando usada 
concomitantemente com antiácidos de Al, Mg e Ca por que 
podem levar a formação de complexos insolúveis de 
quinolonas com cátions. 
ð Redução da absorção se usado com Ranitidina e Omeprazol 
ð Inibição enzimática do complexo citocromo P450 
 
 
Efeito do cálcio presente na dieta na absorção de ciprofloxacino. 
(imagem demonstra a associação de ciprofloxacino com água, 
leite e iogurte demonstrando a formação do quelato por conta 
do cálcio o que diminui sua absorção – pico de concentração 
plasmática - isso leva à redução do efeito além de não alcançar 
a janela terapêutica. 
O que mais induz a resistência bacteriana é tratar o paciente 
com doses subterapêuticas (que tem a resistência diminuída por 
não alcançar a janela terapêutica). 
o Aspectos farmacocinéticos: 
 
Interações dos Fármacos com as fluoroquinolonas 
(Ciclosporinaé naturalmente nefrotóxica). 
As fluoroquinolonas são bem absorvidas por via oral. Os 
fármacos acumulam-se em vários tecidos, principalmente nos 
rins, próstata e pulmões. Todas as quinolonas estão 
concentradas em fagócitos; a maioria não atravessa a barreira 
hematoencefálica, mas a ofloxacina sim. Os antiácidos de 
alumínio e magnésio interferem na absorção das quinolonas. A 
eliminação da ciprofloxacina e da norfloxacina é parcialmente 
feita através do metabolismo hepático pelas enzimas P450 (as 
quais podem inibir e, assim, provocar interações com outros 
fármacos) e parcialmente através de excreção renal. A ofoxacina 
é excretada na urina. 
o Reações adversas: 
ð Incidência de 5 a 10%; 
ð As mais comuns envolvem náuseas, vômitos, diarréia e dor 
abdominal; 
ð Hipersensibilidade: urticária, leucopenia, erupções maculo-
papulares e febre; 
ð Tendinite e ruptura de tendões (pefloxacino tem a 
capacidade de se depositar em tecidos cartilagenosos); 
deposição em tecido cartilaginoso de animais em 
crescimento: Lesões articulares. 
ð Fototoxicidade (esparfloxacino) � Hipoglicemia 
(Gatifloxacino) 
ð Anemia hemolítica (Temofloxacino) 
 
o Resistência: 
ð Mutação cromossômica à alteração nas enzimas-alvo (DNA 
girase e topoisomerase IV) e na permeabilidade à droga 
pela membrana celular bacteriana (porinas). 
ð É possível a existência de um mecanismo que aumente a 
retirada da droga do interior da célula (bomba de efluxo); 
Quadro demonstrando as quinolonas 
 
Aminoglicosídeos 
Possuem estrutura química complexa; são semelhantes entre si 
na atividade antimicrobiana, nas características 
farmacocinéticas e na toxicidade. Os agentes principais são 
gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina, netilmicina, 
neomicina, espectinomicina e paromomicina. São utilizadas 
principalmente contra microorganismos aeróbicos gram-
negativos 
 
 
A penetração dos aminoglicosídeos (AMG) através da membrana 
celular da bactéria depende parcialmente do transporte ativo, 
mas essa entrada pode ser inibida pela presença de cálcio, 
magnésio, por um ambiente ácido, hiperosmotico, ou anaeróbico. 
Isso resulta na redução de sua atividade. 
o Mecanismo de ação: 
 
Por serem inibidores de porções ribossomais, os AMG se 
ligam/bloqueiam a unidade 30S ribossomal provocando 3 
situações (descritas na imagem como A –B e C). 
o Resistência: 
1- Absorção diminuída do antibiótico; 
2- Desenvolvimento de bombas de efluxo de antibiótico; 
3- Modificação do ribossomo alvo; 
4- Inativação enzimática dos aminoglicosídeos. 
o Efeitos adversos: 
ð Nefrotoxicidade: A nefrotoxicidade ocorre em 8 a 26%; 
correlaciona-se com a concentração que o fármaco 
consegue obter no córtex renal; Quando aplicada 
sistemicamente, a Neomicina é mais tóxica, a Estreptomicina 
é a menos tóxica e os outros Aminoglicosídeos possuem 
toxicidade parecida; Na maioria dos casos a nefrotoxicidade 
por aminoglicosídeo causa insuficiência renal aguda não 
oligúrica e redução na filtração glomerular; Esses efeitos 
ocorrem normalmente após sete dias de tratamento 
ð Bloqueio muscular 
ð Ototoxicidade: ocorre em até 25% dos pacientes 
Ototoxicidade: destruição progressiva de células sensoriais 
vestibulares e cocleares; Sintomas de toxicidade coclear: 
zumbido agudo; Sintomas de toxicidade vestibular: cefaleia, 
náuseas, vômitos e dificuldade no equilíbrio, labirintite 
crônica, estágio compensatório. 
 
o Interação medicamentosa: 
 
Um terapia combinada entre aminoglicosideo e B-lactamico 
provoca um efeito sinérgico em ambas as classes, por que os B-
lactamicos fragilizam a parede bacteriana e permite que o 
aminoglicosídeo entre com mais facilidade na célula, o problema 
é que essas moléculas reagem formando um complexo inativo 
que impede o efeito sinérgico. O ideal é administrar essas 
combinações por vias diferentes para reduzir a formação do 
complexo, ou espaçar – pelo menos 1 ou 2h- a administração 
dos dois (esse espaçamento não pode ser muito grande para 
não perder o efeito sinérgico). 
Tetraciclinas 
São antibióticos de largo espectro. Esse grupo inclui tetraciclina, 
oxitetraciclina, demeclociclina, limeciclina, doxiciclina, minociclina 
e tigeciclina. 
o Estrutura dos diferentes tetraciclínicos: 
 
o Tetraciclinas naturais: 
São obtidas por fermentação de fungos: Clortetraciclina, 
Oxitetraciclina e Tetraciclina. 
o Tetraciclinas semissintéticas: 
Fosfato complexo de tetraciclina; demetilclortetraciclina ou 
demeclocilina; pirrolidinometiltetraciclina ou rotiletetraciclina; 
Pinemepiciclina; Metaciclina; tetralisal ou; limeciclina; Doxiciclina; 
Minociclina; Lauraciclina; Tigeciclina. 
 
As alterações químicas de uma natural para uma semissintética 
muitas vezes não é tão grande, mas afetam o espectro de ação. 
o Mecanismo de ação: 
 
As tetraciclinas se ligam a subunidade ribossomal 30S impedindo, 
assim, a ligação do aminoacil-RNAt ao ribossomo prejudicando a 
expansão da cadeia de aminoácidos para a formação da 
proteína. (aa=aminoácido). 
o Seletividade das tetraciclinas: 
As tetraciclinas inibem a síntese proteica de células procarióticas 
e eucarióticas, a desvantagem disso é que nossas células seriam 
afetadas, principalmente as células em divisão, que produzem 
muitas proteínas. 
ð Sua seletividade por bactérias decorre do acúmulo desse 
antibiótico nessas células: Porinas bacterianas inexistentes 
em células eucarióticas. 
 
Alguns efeitos adversos das tetraciclinas. São fármacos que se 
depositam em tecidos ósseos e dentes porque tem um alto 
potencial de formar complexos com íons cálcio, não são 
recomendados para crianças em fase de crescimento por esse 
mesmo motivo. 
o Farmacocinética: 
Diminuem a absorção das tetraciclinas: Alimentos; Cátions 
divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio; 
Laticínios; Antiácidos e pH alcalino. 
ð Por terem uma absorção diminuída no pH alcalino ou com 
uso de antiácidos, as tetraciclinas são mais absorvidos no 
estoma ou no intestino? 
Estômago, por que as tetraciclinas são moléculas ácidas. 
 
Capacidade da tetraciclina de reagir intramolecularmente, a 
hidroxila fica em equilíbrio com a hidroxila do carbono vizinho 
(a molécula fica mudando de conformação porque tem radicais 
que reagem entrem si, o problema é que essas interações tornam 
essa região da molécula muito reativa com íons, é nessa região 
que os metais se ligam, inativando as tetraciclinas) 
Demonstração da inativação de tetraciclinas 
 
Efeitos de antiácidos e leite na absorção de tetraciclinas. 
Distribuição: 
Circulam na corrente sanguínea ligadas a proteínas; Sofrem 
ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corpóreos; Não 
atravessam bem a BHE com excessão da minoxixiclina; 
Atravessam placenta e possuem afinidade pelo Cálcio (danifica 
ossos, dentes e unhas em formação). 
 
As tetraciclinas são classificadas pelo tempo de ação: 
ð Ação curta (6-8h): clortetraciclina, tetraciclina, 
oxitetraciclina 
ð Ação intermediária (8-12h): metaciclina 
ð Ação longa (16-24h): doxiciclina minociclina 
o Interações medicamentosas: 
Substâncias que diminuem a absorção das tetraciclinas: 
Medicamentos e alimentos contendo cátions di e trivalentes (as 
tetraciclinas são eliminadas como quelatos inativos nas fezes); 
Bicarbonato de sódio (por aumentar o pH gástrico); 
Medicamentos para dispepsia como: sais de bismuto, caolim, 
pectina, cimetidina, sucralfato. 
o Resistência: 
ð Diminuição do influxo ou aumento do efluxo por meio de 
uma bomba de transporte ativo de proteínas; 
ð Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas 
que interferem na ligação da tetraciclina com os ribossomos; 
as bactérias produzem uma proteína que se liga a unidade 
ribossomal sem atrapalhar sua função, mas interferindo na 
ligação da tetraciclina; 
ð Inativação enzimática. 
 
Aplicações terapêuticas típicas tetraciclinas 
Macrolídeos 
 
O termo macrolídeo está relacionado com a estrutura – um anel 
de lactona ao qual se ligam um ou mais açúcares aminados. Os 
macrolídeosprincipais e os antibióticos relacionados são 
eritromicina, claritromicina e azitromicina. A espiramicina e a 
telitromicina têm pouca utilidade. Vão atuar na unidade 
ribossomal das bactérias, são compostos isolados de produtos 
naturais. 
 
o Mecanismo de ação: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os macrolídeos inibem a síntese das proteínas bacterianas 
através do efeito na translocação ribossômica. Os fármacos 
ligam-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano tal como o 
cloranfenicol e a clindamicina; qualquer um desses fármacos 
pode competir se administrados ao mesmo tempo. 
 
Em meio aquoso esses sais te solubilidades diferentes. 
 
O anel macrolideo da azitromicina são anéis autorreativos, ou 
seja, tem potencial para reagir consigo mesmo formando um 
acetal inativo. Portanto, azitromicina é instável em meio ácido. 
 
o Interações medicamentosas: 
ð Fármacos com efeito antagônico: Cloranfenicol; 
Lincosamidas; Cotrimoxazol; Penicilinas e cefalosporinas 
ð Sofre metabolização acelerada na presença de: Fenobarbital 
Inativação na presença • Vitaminas do complexo B e 
vitamina C 
ð Diminuí o metabolismo dos seguintes medicamentos: 
Glicocorticóides; Anticoncepcionais orais; Teofilina; 
Carbamazepina; Ciclosporina; Varfarin; Digoxina. 
o Efeitos adversos: 
Intolerância digestiva (estimula contratilidade do intestino 
delgado); Náuseas e vômitos; Dor abdominal; Flatulência e 
diarreia. Reações de hipersensibilidade: Prurido; Erupção 
maculopapular; Febre Eosinofilia. Icterícia colestática. 
o Resistência: 
ð Diminuição da entrada do antibiótico ou exportação da 
droga na bactéria: Pseudomonas sp.; Acinetobacter sp.; s. 
pneumoniae 
ð Mutações nos genes do sítio de ligação na subunidade 50S 
do ribossomo: S. pneumoniae; S. aureus; E. coli; Mycoplasma 
pneumoniae; S. pyogenes; H pylori; M. avium. 
ð Inativação enzimática (Estearases): S. aureus; Proteus sp.; 
Enterobacter sp.; E. coli. 
 
Aplicações terapêuticas dos macrolídeos. 
Clindamicina 
Possui o mesmo mecanismo de ação que os macrolídeos (atua 
na subunidade ribossomal 50S). 
 
o Usos clínicos: 
Infecções graves por anaeróbios; Infecções ginecológicas; 
Abscessos pulmonares; Gangrena gasosa 
o Reações adversas: 
Colite pseudomebranosa; Clostridium difficile; selecionado da 
flora normal, acaba se proliferando; Secreta uma citotoxina; 
Provoca colite; Ulcerações, diarreia intensa e febre. 
Cloranfenicol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tem o gosto ruim o que o torna de difícil administração por via 
oral, então foi adicionado um ácido palmítico formando o 
palmitato de cloranfenicol que tornava o consumo via oral 
possível. Além disso, ele tinha baixa solubilidade em meio aquoso 
o que dificultava a administração por via parenteral, então foi 
feito outro sal de cloranfenicol. 
o Mecanismo de ação: 
Penetração por difusão facilitada. 
Ligação reversível à peptidil-transferase subunidade 50S. 
 
o Resistência: 
Redução da permeabilidade celular; Mutação ribossomal; 
Acetilação (acetiltransferase); MAIS COMUM 
o Efeitos colaterais: 
Aplasia de medula óssea e Síndrome cinzenta do recém-nascido 
(caracterizada por colapso cardiocirculatório, diminuição do 
debito cardíaco); Inibição da síntese protéica mitocondrial 
(Ribossomos semelhantes aos da bactéria). 
o Usos terapêuticos: 
Amplo espectro – G+, G-, Haemophilus influenzae 
Doenças infecciosas – microorganismos sensíveis; Pacientes 
alérgicos à Penicilina, cefalosporinas e quinolonas; Infecções 
Oculares e meningites.