SÍNDROME DE CUSHING

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Sumário 
 
1. Caso clínico elaborado por Luiza Alves da Silva.................................02 
2. Fisiologia da Glândula Adrenal.............................................................03 
3. Fisiopatologia da Síndrome de Cushing Iatrogênica...........................07 
4. Farmacologia...........................................................................................09 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CASO CLÍNICO – AVALIAÇÃO TEÓRICA I 
 
P.O.H, 24 anos, sexo feminino, solteira, estudante, natural e residente de Três Lagoas/MS. 
Em consultório ginecológico, paciente relata “menstruação irregular, insônia, fraqueza, 
polidipsia, poliúria, muitos pelos no rosto e grande estresse”. Além disso, refere ganho de 
peso, facilidade de contusões e má cicatrização de feridas. Ao exame físico foi possível 
observar fácies em “lua cheia”, IMC = 31, glicemia em jejum 115 mg/dL, PA 130 x 90 
mmHg, braços e pernas finos, abdome em pêndulo, hipertensão arterial, equimoses em MMII 
e estrias abdominais. Ao ser questionada sobre o uso de medicamentos, referiu o uso de 
“Predsim 20 mg” a 2 meses por recomendação do médico dermatologista como parte do 
tratamento para a dermatite atópica. 
Hipótese diagnóstica: hipercortisolismo – Síndrome de Cushing iatrogênica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FISIOLOGIA DA GLÂNDULA ADRENAL 
Glândulas adrenais - bilateralmente, sua morfologia é caracterizada por ser dividida em duas 
zonas distintas: o córtex e a medula. São localizadas crânio-medialmente aos rins. Além 
disso, sua secreção hormonal obedece a um sistema de retroalimentação negativa. 
 Córtex adrenal: de origem mesodérmica, apresenta-se subdividido em três zonas, sendo a 
zona glomerulosa (mais externa, secreta um hormônio mineralocorticoide, a aldosterona), a 
zona fasciculada (produz o glicocorticóide cortisol) e a zona reticular (produz os hormônios 
sexuais ou esteróides androgênicos). 
O colesterol é precursor dos hormônios do córtex. Já a medula adrenal é a região central da 
glândula e secreta os hormônios chamados de catecolaminas. 
 Zona glomerulosa: seu principal hormônio, a aldosterona, age na regulação da 
homeostase eletrolítica do meio extracelular, principalmente em relação as 
concetrações de sódio (Na) e potássio (K). A aldosterona tem como principal local de 
ação os túbulos distais e ducto coletor do néfron. 
Sabe-se também que a produção da aldosterona encontra-se sob influência dos níveis séricos 
de renina, angiotensina e potássio. 
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA 
O aumento da concentração de Na
+
, assim como um estado de hipotensão, estimula a 
liberação de renina. A renina irá então hidrolisar o angiotensinogênio à angiotensina I, que 
nos pulmões e nas células endoteliais, por ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), 
será convertido em angiotensina II. Assim, angiotensina II induz a ação e liberação da 
aldosterona pela glândula adrenal. A aldosterona atua no rim por meio da maior reabsorção de 
sódio, menor absorção de potássio e consequente maior excreção dele. Junto com o sódio 
teremos reabsorção de água e consequente aumento de volume sanguíneo e do débito 
cardíaco, ocasionando um aumento de pressão arterial. 
A angiotensina II também age por retroalimentação negativa na síntese de renina, 
participando em dois diferentes pontos da biossíntese de aldosterona: na conversão de 
colesterol em pregnenolona e na oxidação de corticosterona para a produção de aldosterona. 
A síntese de cortisol se inicia pela produção de CRH pelo hipotálamo. O CRH atua na 
adenohipófise, sobre as células corticotropos. Os corticotropos vão produzir por meio das 
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POMC (Pró-ópio-melanocortina) o ACTH, MSH, lipotropina, BETA-endorfina. A liberação 
de ACTH, por meio das células hipofisárias, vai atuar na adrenal estimulando a liberação 
cortisol. O cortisol se ligará a uma proteína plasmática denominada e CBG (globulina 
ligadora de corticotropina), estabelecendo um equilíbrio entre a forma livre e ligada a 
proteína. Apenas o cortisol livre apresenta efeito fisiológico. Ocorre também aumento da 
gliconeogênese, ou seja aumenta a síntese de glicose pelo fígado. Ao mesmo tempo, diminui a 
captação de glicose pelos tecidos periféricos. 
Ocorre então aumento da glicemia. Esse efeito gera estímulos ao pâncreas para liberação de 
insulina. Contudo a resistência insulínica periférica favorece a incidência de Diabetes mellitus 
em pacientes que utilizam glicocorticoides. Esse fato se justifica fisiologicamente devido o 
aumento da síntese da glicose que visa a nutrição de órgãos vitais em situações de estresse. 
 Zona fasciculada: responsável pela produção dos glicocorticóides. O principal 
glicocorticóide é o cortisol. 
O ACTH hipofisário (hormônio adrenocorticotrópico) é responsável pelo estimulo à síntese 
dos glicocorticoides, sendo regular pelo CRH hipotalâmico. 
 Ademais, uma grande importância fisiológica consiste na ação sobre o ritmo circadiano pela 
a liberação do CRH. 
Do ponto de vista da biossíntese, a produção de glicocorticóides é de maior intensidade pela 
manhã e de menor intensidade à tarde e à noite, podendo elevar-se novamente durante o sono. 
Os glicocorticóides são capazes de unir-se a proteínas receptoras no citosol de células alvo, 
provocando uma translocação para o núcleo, onde influencia a transcrição genética codificado 
de enzimas especificas indutas de da gliconeogênese. Os glicocorticoides podem também agir 
em receptores de membranas dos tecidos linfóides, justificando seus efeitos 
imunossupressores. 
 Portanto, verifica-se que o cortisol apresenta efeitos metabólicos significativos sobre os 
glicídios, lipídios e proteínas. 
Assim, efeito do cortisol sobre glicídios observado é a causa da gliconeogênese e da síntese 
de glicogênio. Dessa forma, o cortisol impede a utilização da glicose pelas células e provoca o 
armazenamento de glicogênio, por meio do estímulo à enzima glicogênio sintetase. 
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Em relação ao metabolismo dos lipídeos, o cortisol estimula a lipólise, agindo sobre os 
hormônios responsáveis pela lipase, como o glucagon, a adrenalina e o GH. 
Sob o olhar da bioquímica, teremos a oxidação de ácidos-graxos, logo o aumento de acetil-
CoA, que é uma ativadora da enzima piruvato carboxilase levando a gliconeogênese. 
Os efeitos antiinflamatórios e antialérgicos do cortisol respondem a redução da hiperemia, da 
resposta celular, da migração de neutrófilos e macrófagos ao lugar da inflamação, da 
exudação, da formação de fibroblastos e da liberação de histamina. 
Os glicocorticóides estabilizam a membrana dos lisossomos, impedindo a saída das enzimas 
hidrolíticas, que ocorre na inflamação. Sobre a ação hematológica, os glicocorticóides 
provocam a neutrofilia madura. Assim como a diminuição da migração de neutrófilos do 
sangue para os tecidos. 
Complementando esses efeitos, os corticosteróides inibem a síntese de algumas citoquinas 
(IL-1 e IL-2) impedindo a resposta imune adequada, levando ao efeito imunossupressor já 
citado. 
Do que diz respeito ao trato gastrointestinal, o cortisol causa aumento de secreção de ácido 
clorídrico, pepsina e tripsina pancreática; e diminui a secreção de muco, favorecendo o 
desenvolvimento de úlceras gastroduodenais. 
O uso de corticoesteroides revelam efeitos nocivos sobre a matriz óssea quando usados de 
forma crônica. Serão responsáveis pela redução da matriz óssea e a diminuição de absorção de 
Ca
2+
 à nível intestinal e o aumento da excreção renal de cálcio e potássio, favorecendo casos 
de osteoporose e fraturas. 
 Zona reticular: Produz os esteróides sexuais - andrógenos, como dehidro-
epiandrosterona (DHEA) e a androstenediona, os estrógenos e a progesterona. 
Medula adrenal: responsável pela produção das seguintes catecolaminas - dopamina, 
adrenalina e noradrenalina (epinefrina e norepinefrina). 
 
 
 
 
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Figura 1. Biossíntese do cortisol a partir do colesterol 
 
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FISIOPATOLOGIA DA SÍNDROME DE CUSHING 
IATROGÊNICA 
 
A administração de formas sintéticas de cortisol, principalmente de forma crônica, é 
responsável por uma das principais formas para se desenvolver da Síndrome de Cushing por 
causa exógena. Os principais representantes desses fármacos capazes de provocar os sinais e 
sintomas são prednisona e a dexametasona. A SC exógena ou iatrogênica se encontra dentre 
as causas ACTH-independentes. 
A síndrome de Cushing caracteriza-se por uma condição rara, na qual os níveis de cortisol 
estão elevados nos pacientes por um longo período de tempo (hipercortisolismo). Em geral, 
afeta pessoas entre 20 e 50 anos e raramente a 
doença ocorre em razão de uma condição 
herdada, como fatores que levam ao 
crescimento de adenomas nas glândulas 
endócrinas, como as suprarrenais, paratireoide, 
pâncreas ou hipófise. 
 Tumores benignos da hipófise ou das 
glândulas suprarrenais são conhecidos por 
levar a uma liberação excessiva de ACTH ou 
cortisol no sangue, reproduzindo os sintomas 
da síndrome de Cushing. 
Os níveis elevados de cortisol endógeno 
(formas não sintéticas de cortisol) podem 
causar hipertensão, possivelmente devido a sua 
insuficiente capacidade de se ligar a receptores 
de mineralocorticoides (ou seja, receptores de 
aldosterona). 
 
Principais causas de Hipercortisolismo: 
 
(1) adenoma da hipófise, que secreta ACTH em excesso, causando assim a liberação de 
cortisol pelas suprarrenais; 
https://pt.slideshare.net/dariompm/hipercortisolismo
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(2) adenoma das suprarrenais, que secreta cortisol em excesso; 
(3) tumor de pulmão, que secreta ACTH em excesso; 
(4) administração de formas sintéticas de cortisol (por exemplo, dexametasona, 
prednisona) em função de uma doença diagnosticada anteriormente, como a artrite 
reumatoide. 
 
No caso de adenoma da hipófise, ocorre a insensibilidade da hipófise a retroalimentação 
negativa, devido ao excesso de cortisol no sangue. Essa causa corresponde a cerca de 60% dos 
casos de síndrome de Cushing. 
Quando o hipercortisolismo é causado pela administração de esteroide se denomina 
de Síndrome de Cushing Iatrogênica. 
Ademais, uma vez que o cortisol é um hormônio de estresse, pessoas que sofrem de níveis 
altos de estresse, como atletas, pessoas que abusam do álcool e mulheres grávidas podem ter 
altos níveis sanguíneos de cortisol e apresentarem sintomas da síndrome de Cushing (também 
conhecida como síndrome de pseudo-Cushing). O tratamento da síndrome de Cushing visa 
fazer os níveis de cortisol voltarem ao normal. 
 Insta ressaltar que situações que elevam as globulinas transportadoras dos esteróides, tais 
como gravidez e uso de estrógenos, apresentam maior aumento dos valores do esteróide total 
do que do esteróide livre. 
 Similarmente, em condições de baixos níveis de CBG, como ocorre na síndrome nefrótica, 
insuficiência hepática e hipotireoidismo, as concentrações de cortisol livre são mantidas 
normais apesar da redução dos níveis do cortisol plasmático. 
 A maioria dos métodos de imunoensaios, utilizados na determinação do cortisol no plasma, 
detectam o cortisol total (ligado e livre) ao passo que a dosagem do cortisol na urina e na 
saliva quantificam o cortisol livre. Os níveis de cortisol urinário e salivar aumentam 
rapidamente quando as concentrações séricas do cortisol total atingem 25µg/dl excedendo a 
capacidade de ligação da CBG. O UFC tem sido considerado o mais sensível indicador de 
hipercortisolismo, entretanto apresenta o inconveniente da coleta de urina de 24h e a 
necessidade da avaliação simultânea da taxa de filtração glomerular do paciente. 
 
 
 
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FARMACOLOGIA 
 
Qual a finalidade da administração de glicocorticoides? 
 Terapia de reposição: insuficiência suprarrenal (doses fisiológicas) 
 Terapias anti-inflamatórias: supressão da resposta imunológica (doses 
farmacológicas). 
Corticoesteroides: fármacos glicocorticoides, derivados do cortisol. As principais funções são 
as ações anti-inflamatória e imunossupressora 
O cortisol sérico circula ligado à CBG (cortisol binding globulin) e à albumina, e grande parte 
do cortisol ativo circula ligada aos eritrócitos. Os GC sintéticos possuem uma afinidade muito 
baixa à CBG e aos eritrócitos; sendo assim, 2/3 ligam-se fracamente à albumina e 1/3 circula 
sob a forma livre. Esta característica possibilita que os GC sintéticos apresentem uma meia-
vida mais longa que o cortisol. A meia-vida dos GC sintéticos varia para cada indivíduo de 
acordo com a idade, genética e a influência de outras drogas. Nos idosos, a meia-vida dos GC 
é mais prolongada. 
Em contraste com a fraca afinidade pela CBG, os GC sintéticos apresentam elevada afinidade 
pelos seus receptores (tipo II). A afinidade da prednisolona e triamcinolona é 2 vezes maior 
que a do cortisol, enquanto que a metil-prednisolona chega a ser 11 vezes maior. 
O cortisol ligado a CBG apresenta ação sobre a transcrição gênica. A tendência da síntese de 
corticoides é produzir aqueles com a menor ação sobre os receptores de mineralocortcoides 
(MR). Por meio de suas ações em transcrição gênica teremos o aumento da gliconeogênese, 
ou seja aumenta a síntese de glicose pelo fígado. Ao mesmo tempo, diminui a captação de 
glicose pelos tecidos periféricos. 
Ocorre então aumento da glicemia. Esse efeito gera estímulos ao pâncreas para liberação de 
insulina. O aumento da síntese da glicose visa a nutrição de órgãos vitais em situações de 
estresse. Além disso, reduzem o recrutamento de células do sistema imunológico e diminui os 
fatores inflamatórios, caracterizando o efeito imunossupressor que aumenta o risco às 
infecções. Já os efeitos metabólicos do cortisol são principalmente antagonizar a insulina, 
aumento da gliconeogênese, proteólise, lipólise. Temos como efeitos antiinflamatórios do 
cortisol a inibição do NFkB.