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1 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA FARMACOLOGIA DOS ANTI-HIPERTENSIVOS ➔ Rever os mecanismos fisiológicos envolvidos no controle da PA; ➔ Caracterizar a HAS e rever os eventos envolvidos na sua fisiopatologia; ➔ Apresentar as principais classes de fármacos utilizados no controle da PA; ➔ Discutir os mecanismos de ação dos inibidores da enzima conversora de angiotensina e antagonistas dos canais de cálcio. A princípio, é importante lembrar que a pressão arterial é a pressão que o sangue exerce contra a parede das artérias e os fatores que determinam a PA são: ▪ Frequência cardíaca; ▪ Volume de sangue ejetado pelo V.E. ▪ Resistencia vascular periférica; ▪ Viscosidade sanguínea; Pressão arterial: Débito cardíaco x Resistência vascular periférica Débito cardíaco é o volume de sangue sendo bombeado pelo coração em um minuto e a resistência vascular periférica é o somatório das forças exercidas pelos vasos periféricos que o VE precisa superar para conseguir ejetar o sangue. ➔ Pontos de regulação da PA: A regulação da pressão arterial é complexa e envolve inúmeros mecanismos p.ex. os barorreceptores presentes na parede da carótida, na carótida tem-se células nervosas que são ativadas por pressão, conforme esses receptores são ativados, no caso de uma HAS, é enviada uma sinalização de redução da frequência cardíaca para o SNC, quando se tem uma diminuição dos estímulos desses barorreceptores significa que o indivíduo está com hipotensão, ou seja, o sangue está se chocando contra a parede da carótida com uma força menor, assim, os barorreceptores sinalizam isso para o SNC, ativando o sistema nervoso simpático, via B1, a fim de aumentar a força de contração e, consequentemente, aumentar a PA. Tem-se também mecanismos de vasodilatação ou vasoconstrição periférica, além de mecanismos de identificação da pressão arterial no sistema renal por meio das células justaglomerulares, assim, quando a pressão de perfusão cai a nível renal, tem-se um estímulo para a liberação de renina, hormônio que vai converter o angiotensinogênio em angiotensina I que posteriormente, através da ECA, é convertida em angiotensina II, a qual provoca vasoconstricção, estimula a produção de aldosterona e a produção de substâncias intrínsecas que são vasodilatadoras. Assim, manter a PA normal é necessário que todos os mecanismos estejam funcionando normalmente, contudo, quando esses mecanismos deixam de funcionar da forma adequada para controlar a PA, o indivíduo pode desencadear a HAS, que é uma doença crônica, comprometendo o equilíbrio dos mecanismos vasodilatadores e vasoconstritores, levando a um aumento da tensão sanguínea nos vasos, capaz de comprometer a irrigação tecidual e provocar danos aos órgãos que são irrigados por eles. 2 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA As hipertensões que mais acomete a população, correspondendo a cerca de 90%, é a hipertensão essencial ou primária, os outros 10% correspondem a hipertensão secundária, que é proveniente de outras doenças que desencadeiam a hipertensão. ▪ Prevalência e fatores de risco: Cerca de 22 a 44% dos adultos são hipertensos e 68% dos idosos. Os principais fatores de risco são a idade, gênero e etnia, consumo de sal, obesidade, consumo de álcool e sedenterismo, desse modo, se a hipertensão não se controlar com a redução dos fatores de risco, o indivíduo se torna um candidato a usar os fármacos anti-hipertensivos. ➔ Pontos de intervenção farmacológica: Os fármacos antagonistas B promovem a diminuição da PA pois, reduzem a resposta simpática no coração, reduzindo a força e a frequência cardíaca. Os diuréticos são os fármacos que promovem a diurese, e atuam reduzindo a PA, por meio da redução da absorção de sódio e água, reduzindo o volume sanguíneo, o que interfere no débito cardíaco e ocasiona a diminuição da PA. Tem-se fármacos vasodilatadores que são exclusivamente vasodilatadores, os bloqueadores de canais de Ca²+ trabalham tanto nos cadiomiócitos quanto nas células musculares lisas, logo, não são vasodilatadores puros, mas s exemplo dos vasodilatadores puros tem-se os nitratos que são usados em situações de emergências hipertensivas, por via sublingual, e liberam NO que é uma substância vasodilatadora potente, aumentando o calibre do vaso e reduzindo a resistência vascular periférica, reduzindo, também a PA. Os bloqueadores de canais de Ca²+ reduzem a entrada de cálcio tanto em cardiomiócitos quanto em células musculares lisas do endotélio, desse modo, com menos cálcio nos cardiomiócitos há uma redução de frequência e de contração e com menos cálcio dentro da célula muscular lisa do endotélio, tem-se uma vasodilatação, reduzindo o débito cardíaco, resistência vascular periférica e a PA. Os inibidores da ECA são uma classe de fármacos que atuam inibindo a enzima conversora de angiotensina que converte a angiotensina I em angiotensina II, assim, ela provoca vasoconstrição via receptores de endotelina e também a vasoconstrição via receptores AT1 (receptores de angiotensina II do tipo 1) e provoca vasoconstrição via o aumento do influxo de cálcio nessas células e na suprarrenal estimula a produção de aldosterona, a qual atua nos rins, aumentando a reabsorção de sódio e água promovendo uma maior eliminação de potássio, desse modo, a angiotensina II tem função vasopressora, com isso, ao inibir a ECA, tem-se a sua redução e consequentemente a redução da sua função vasopressora. Os inibidores AT1, essa classe de fármacos como o losartana, não impede ou reduz a formação de angiotensina II, mas bloqueia o sítio de ligação ao qual a angiotensina II se ligaria. 3 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA ➔ Inibidores da ECA: Sabe-se que alguns estímulos como a hiponatremia, hipovolemia ou a hipotensão direta diminui ou pode diminuir o fluxo sanguíneo, diminuindo a perfusão renal ou são fatores que ativam o sistema simpático de forma direta, assim, ambos os fatores estimulam o aparelho justaglomerular a liberarem e produzirem a renina, a qual é a substância que vai converter o angiotensinogênio em angiotensina I, a qual precisa da ação da ECA para se ativar, sendo convertida em angiotensina II, a qual possui ação vasopressora, estimulando o córtex suprarrenal a produzir e liberar a aldosterona, a qual vai até o rim e aumenta a reabsorção de sódio, água e aumenta a eliminação de potássio. Conclui-se que a ECA, atua tanto no sistema renina angiotensina aldosterona quanto no sistema de degradação da bradicinina, assim, inibindo a ECA tem-se a inibição da degradação de bradicinina, aumentando seus níveis e, consequentemente, estimulando o aumento de prostaglandinas, óxido nítrico e vasodilatação. Contudo, a interação entre a ECA, angiotensina e bradicinina não é benéfica a todo momento, pois, um dos efeitos colaterais dos inibidores da ECA é a tosse e isso se dá pelo acúmulo de bradicinina. ▪ Mecanismo de ação dos inibidores da ECA: Fisiologicamente a angiotensina II é vasopressora, se ligando aos receptores AT1, que são metabotrópicos e que estão acoplados a proteína Gq, a qual ativa fosfolipase C, aumentando as concentrações plasmáticas de PIP2, IP3, atua aumentando o cálcio intracelular e DAG, que aumenta a atividade das fosfolipase C, fosforilando os canais de cálcio e aumentando o influxo de cálcio. ▪ Interação fármaco-receptor: Tem-se uma inibição competitiva reversível, ou seja, os IECA’s se ligam ao sítio ativo de forma reversível, não é uma ligação covalente. O enalapril é um pró-fármaco, então, ele precisa sofrer a ação de uma esterase de forma que o enalapril será convertido enalaprilato, vai ser jogando no intestino pela bile e vai exercer o efeito anti-hipertensivo. ▪ Efeitos dos inibidores da ECA: Esses fármacos, em relação ao efeito hemodinâmico, reduzem a pré-carga, de forma que se tem uma redução do volume do líquido extracelular e da vasodilatação venosa e uma reduçãoda pós-carga, onde se tem uma redução da resistência vascular periférica. Já em relação aos efeitos neuro-hormonais, tem-se uma redução da AT2, aumento da bradicinina e redução do simpático. Esses fármacos, além do uso anti-hipertensivo, tem uma importante ação na insuficiência cardíaca, nela há a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, assim, além de aumentar a pré e a pós carga, a angiotensina II tem efeitos mitogênicos diretos nos miócitos e células endoteliais, levando ao remodelamento cardíaco, com a inibição da ECA, a angiotensina I não é convertida em angiotensina II, impedindo esses efeitos. VANTAGENS: Modificam a progressão da IC; Aumentam a sobrevida; Diminuem hospitalizações; Melhoram a qualidade de vida; Diminuem o remodelamento cardíaco; Os usuários não apresentam tolerância aos seus efeitos; Baixa ativação neuro-hormonal ou taquicardia reflexa; 4 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA ▪ Interações medicamentosas: ▪ Efeitos adversos: Hipotensão de primeira dose; Tosse seca: Efeitos da bradicinina na mucosa brônquica; Angioedema → Derme e submucosa → Atividade da bradicinina; Hiperpotassemia; ➔ Bloqueadores dos canais de Ca²+: ▪ Mecanismos de contração dos miócitos do músculo liso: Tem-se, fisiologicamente, estímulos que aumentam o cálcio intracelular, podendo ser um agonista como a angiotensina II. Mas como o cálcio interfere na contração muscular? Na musculatura vascular lisa o cálcio forma um complexo com a calmodulina, ativando uma proteína chamada de MLCK ou miosina kinase de cadeia leve, a qual fosforila a miosina a qual após a fosforilação adota uma conformação de interação com a actina, promovendo a contração muscular. ▪ Mecanismos de contração dos miócitos do músculo cardíaco: Tem-se uma super população dos canais de cálcio dependentes de voltagem, assim, na região dos túbulos T dos cardiomiócitos tem uma grande concentração dos canais de cálcio, quando o estímulo elétrico chega nessa região estimula esses canais a se abrirem para que ocorra um influxo simultâneo de cálcio em uma região específica do cardiomiócito para estimular e aumentar a concentração do íon. O aumento de cálcio intracelular em um cardiomiócito provoca a contração via complexo cálcio troponina, que é um agregado de 3 subunidades, quando o cálcio interage com a troponina C, esse complexo se mexe e leva com ele a tropomiosina que está em contato com a troponina via a subunidade T, quando toda a troponina se mexe por conta do cálcio a tropomiosina se mexe junto por estar ligada a troponina e expõe os sítios de interação da actina com a miosina. ▪ Classe dos bloqueadores dos canais de Ca²+: Fenilalquilaminas → Verapamil Benzotiazepinas → Diltiazem Dihidropiridinas → Nifedipino Obs: A taquicardia reflexa por hipotensão na nifedipina > verapamil; ▪ Mecanismo de ação dos bloqueadores dos canais da Ca²+: Sua ação nas células musculares lisas: Os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem a quantidade de cálcio no meio intracelular, ou seja, reduzem a formação do complexo cálcio calmodulina e a ativação da MLCK, com a menor ativação desse complexo, tem-se menos miosina e uma menos interação dela com a actina, logo, há um relaxamento da musculatura lisa vascular. Os bloqueadores de canais de cálcio têm pouco efeito sobre os leitos venosos, não afetando a pré-carga, mas sim a pós carga, isso porque o efeito de vasodilatação ou relaxamento muscular é muito maior onde se tem mais músculo, p.ex. nas artérias. Sua ação nas células cardíacas: O bloqueio do canal de cálcio na musculatura cardíaca leva a uma redução da formação do complexo cálcio-troponina C, assim tem-se uma menor movimentação da tropomiosina, assim, o sítio ativa de actina não será exposto, conferindo uma menor interação actina-miosina e uma menor contração muscular. O principal efeito dos bloqueadores no coração é o efeito inotrópico negativo, ou seja, diminui a força de contração. Influem na geração do impulso, condução do impulso vascular e no acoplamento eletromecânico, assim, afetam a força, condução e frequência do impulso. 5 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA O efeito na condução dos nós depende da capacidade do bloqueador de retardar a recuperação do canal lento. O nifedipino não possui essa capacidade. ▪ Indicadores dos bloqueadores dos canais de Ca²+: VANTAGENS: Podem ser utilizados em pacientes asmáticos; Podem ser utilizados em pacientes gestantes; Não provocam sedação ou efeitos no SNC; Não afetam a função renal; ▪ Contra-indicações dos bloqueadores dos canais de Ca²+: Hipotensão; Pós-infarto; Estenose aórtica severa; ▪ Interações medicamentosas: ▪ Efeitos adversos: Verapamil: Queixas frequentes acerca de prisão de ventre, isso ocorre porquê esse fármaco bloqueia canais de cálcio da musculatura lisa intestinal, comprometendo os movimentos peristálticos. Nifedipino: Causa uma vasodilatação excessiva, sendo mais específicos para a musculatura vascular, podendo levar o paciente a tonteira, hipotensão, cefaleia, rubor e náuseas.
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