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Rastreamento e prevenção do câncer

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T, o receptor de antígenos quiméricos (CAR-T cells - chimeric antigen receptor T cell therapy) é uma 
imunoterapia que envolve manipulação/ reprogramação de células imunes (linfócitos T) dos próprios pacientes, a fim de 
reconhecer e atacar as células tumorais. O avanço inicial no desenho da primeira geração de CAR, foi marcado pela fusão 
de um fragmento variável de cadeia única (scFv) a um domínio transmembrana e uma unidade de sinalização intracelular: 
a cadeia CD3 zeta. Este desenho combinou o elemento alvo de um anticorpo monoclonal bem caracterizado com um 
domínio de sinalização, aumentando o reconhecimento do epítopo tumor-especifico e a ativação de células T, sem 
depender de moléculas do complexo de histocompatibilidade. 
Um melhoramento na primeira geração de CAR foi feito por meio da integração de moléculas coestimuladoras necessárias 
para a transdução de sinal. O receptor estimulatório mais comumente usado nesta geração de CAR é o CD28. Este receptor 
age como segundo evento ativador da via, permitindo acentuada proliferação de células T, junto de um aumento na 
expressão de citocinas. 
A mais recente geração de CAR incorporou a adição de um domínio coestimulatório para aumentar a função de CAR. 
Moléculas coestimulatórias como receptores do fator de necrose tumoral (CD134 ou CD137) são requeridas para esta 
metodologia. Em resumo, as mais recentes formas de CAR incluem o scFv, a cadeia inicial de CD3-ζ, junto das cadeias 
estimulatórias de CD28 e CD134 ou CD137. 
Foi demonstrado, com a terceira geração de CAR, uma melhora na ativação de células T como resultado da ativação da via 
de Akt (proteína quinase B), que regula o ciclo celular. De acordo com outros estudos, esta última geração apresenta maior 
persistência das células T em comparação com CAR da segunda geração. O ponto mais crítico dos efeitos adversos da terapia 
CAR-T é a identificação de células não tumorais que expressam o epitopo alvo pelo CAR. Antígenos tumorais são moléculas 
altamente expressas nas células tumorais, mas não são exclusivas destas células. Por exemplo, o antígeno CD19 pode ser 
encontrado em células B normais ou malignas, e o desenho de CAR para o alvo CD19 é incapaz de distinguir as duas. Outra 
toxicidade comum para a terapia de CAR-T (e muitas outras imunoterapias para o câncer) é a síndrome de liberação de 
citocinas (CRS - cytokine release syndrome). A ativação do sistema imune após infusão de CAR-T pode induzir um aumento 
rápido nos níveis de citocinas inflamatórias. 
Novos desenvolvimentos no desenho de vetores e ensaios em CAR-T dão equilíbrio e reforço na segurança para a ampliação 
da aplicação clínica. A melhoria progressiva nos ensaios de CAR já avançou, como foi observado da primeira à terceira 
geração. O conhecimento e a experiência adquirida na avaliação da toxicidade de CAR-T aumentarão o sucesso das 
melhorias progressivas para os futuros ensaios. 
 
Novas terapias gênicas para o carcinoma colorretal 
O aumento exponencial do conhecimento da biologia molecular tumoral e da caracterização dos genes envolvidos na 
gênese e na progressão do câncer oferece opções terapêuticas bastante promissoras. Devido à intensa pesquisa da base 
genética do CCR, há muito otimismo na aplicação desse conhecimento de biologia molecular na criação de novas formas 
eficazes de luta contra a doença. A atual geneterapia ainda não permite a substituição dos numerosos genes mutantes 
relacionados ao CCR, mas já é capaz de direcionar algumas importantes abordagens terapêuticas medicamentosas. 
 
As pesquisas têm se concentrado no desenvolvimento de terapias que têm como alvo produtos de genes com mutações. A 
terapia dirigida contra o receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR), purificado e caracterizado por Cohen em 198025, 
tornou- -se realidade com a criação de anticorpos anti-HER-1/ EGFR, como o cetuximab; ABX-EGF, EMD72000, H-R3 e MDX-
447 e anti-HER-2/neu, como trastuzumab e 2C4; e também de agentes que atuam diretamente na enzima tirosina-quinase, 
como o gefitinib e OSI774. Como se trata de agentes que especificamente bloqueiam vias críticas para o desenvolvimento 
e progressão de células neoplásicas, tem-se nova perspectiva de terapêutica oncológica. 
 
O receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) é uma glicoproteína da membrana plasmática composta de um domínio 
de ligação extracelular, de um segmento transmembrana lipofílico e de um domínio intracelular de tirosina-quinase. O EGFR 
é um membro da família de fatores de crescimento HER que inclui HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4, importantes mediadores 
do crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. A ativação do complexo EGFR- -tirosina-quinase tem sido identificada 
como um evento iniciador da cascata de sinalização intracelular levando à proliferação, sobrevivência, angiogênese e 
metastatização. Kari et al.27 demonstraram que as células malignas possuem contato inadequado com a matriz estromal, 
necessitando da ativação do EGFR para sobreviverem. Contudo, muitas controvérsias têm surgido em torno dos reais 
benefícios dessas novas terapias, principalmente em relação ao uso das drogas contra o receptor do fator de crescimento 
epitelial (EGFR) para tratamento de câncer colorretal. 
 
Recentemente, pesquisadores alemães realizaram estudo randomizado com o objetivo de avaliar se a melhor taxa de 
resposta global de cetuximab combinado com oxaliplatina, leucovorin e fluorouracil (FOLFOX-4) foi superior àquela de 
FOLFOX-4 isolado, como tratamento de primeira linha para o CCR metastático.25,26 A influência do estado de mutação do 
K-RAS foi investigada a partir da extração do DNA tumoral e realização de PCR. Apurou-se que pacientes com K-RAS 
selvagem tinham melhor resposta ao tratamento adicionando-se o cetuximab, quando comparados aos pacientes sem a 
adição dessa droga, e que os pacientes que apresentavam K-RAS mutado responderam de maneira muito semelhante ao 
uso da terapia FOLFOX-4 isolado ou combinado com cetuximab. Os autores concluíram que o estado de mutação do K-RAS 
pode ser considerado critério altamente preditor em relação à decisão do tratamento com a adição de cetuximab ao 
esquema FOLFOX-4 para pacientes não tratados anteriormente com câncer colorretal metastático. 
 
Epidemiologia principais cânceres hereditários 
Conforme dados do Instituto Nacional do Câncer, estima-se, para o Brasil, no biênio 2018-2019, 420 mil novos casos de 
câncer por ano, excluindo-se os tumores de pele não-melanoma. As neoplasias mamárias e de próstata são as mais 
prevalentes, com uma estimativa de 68 mil e 62 mil casos por ano, respectivamente. As regiões Sul e Sudeste do país 
concentram 70% da incidência geral de câncer; sendo que só na região Sudeste encontram-se quase metade desses casos. 
Nessas duas regiões, predominam os cânceres de próstata, mama feminina, os tumores pulmonares e de intestino. A região 
Centro-Oeste apresenta perfil semelhante, mas incorpora o câncer de colo uterino e de estômago entre os mais incidentes, 
o que se repete na região Nordeste. A região Norte, por sua vez, é a única do país onde as taxas dos cânceres de mama e 
de colo uterino se equivalem entre as mulheres.