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RESUMO GERAL DE IMUNOLOGIA → MEDICINA VETERINARIA Resposta imune humoral As moléculas de reconhecimento são constituídas por anticorpos, globulinas glicoproteicas chamadas imunoglobulinas (Ig), secretadas no plasma e de inúmeros tecidos. A imunidade humoral, ao contrário da imunidade celular, pode ser transmitida pelo plasma ou soro - IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. O efeito das Ig pode ser benéfico (anticorpos protegendo contra inúmeros microrganismos infecciosos, toxinas...) ou maléficas (alergias, anafilaxia...). Os anticorpos podem recobrir certas células ou ainda agir em conjunto com o sistema complemento permitindo a destruição da célula (citólise). Resposta Imune Celular Na resposta imune celular, as moléculas de reconhecimento ficam aderidas à membrana dos linfócitos T. Os linfócitos sensibilizados são efetores nos casos de: ● Hipersensibilidade do tipo tardia ● Rejeição de transplantes (em parte) ● Reação do transplante contra o receptor ● Resistência por parte dos tumores ● Imunidade contra inúmeros agentes bacterianos e virais (sobretudo intracelular) ● Certas alergias medicamentosas ● Certas doenças auto-imunes ● Nos fenômenos de citotoxicidade e MLR Esse tipo de imunidade pode ser transferido a um animal não imunizado através de injeção de células sensibilizadas e não através do soro ou plasma. Desenvolvimento e Regulação da Resposta Imune Quando a resposta imune for do tipo humoral ou celular está se desenvolve em três etapas sucessivas: (1) Fase de reconhecimento ou indução: Nesta fase o antígeno é pego e carregado pelos macrofagos que o apresenta aos linfócitos que possuem receptores na superfície de sua membrana citoplasmática reconhecendo separadamente as estruturas moleculares chamadas determinantes antigênicos, caracterizando o antígeno. (2) Fase de proliferação clonal: Ocorre quando o antígeno reconhecido pelo linfócito especificamente desencadeia a multiplicação das células e a síntese de moléculas de reconhecimento, a produção de anticorpos pelos linfócitos B (em sua forma diferenciada, os plasmócitos) e de seus receptores específicos na superfície dos linfócitos T funcionalmente similares a porção variável das imunoglobulinas. (3) Fase efetora: Corresponde a reação dos anticorpos ou dos receptores dos linfócitos T com o antígeno neutralizado e sua eliminação. OBS: Nesta fase outras células da linhagem multipotente podem intervir (mastócitos, polimorfonucleares, basófilos), podendo ocorrer o fenômeno da alergia. Na medida que a resposta imune a um antígeno se desenvolve, diversos mecanismos reguladores são desencadeados em princípio como ativação, para evitar que esses mecanismos possam prejudicar o receptor. São essencialmente 4 tipos: (1) Degradação catabólica e eliminação do antígeno (2) Processo de retro-inibição sobre os anticorpos neosintetizados e produzidos em excesso (3) Intervenção dos linfócitos T supressores que produzem mediadores com o objetivo dos linfócitos T amplificando limitante ou prendendo a intervenção desses linfócitos e o desenvolvimento da resposta imune. (4) A intervenção da rede idiotipo-antidiotipo. O sistema imunológico normal é capaz de reagir contra uma grande diversidade de micróbios, mas não contra os antígenos próprios. Essa não resposta aos antígenos próprios é chamada de tolerância imunológica. Os linfócitos com a habilidade de reconhecer os antígenos próprios estão constantemente sendo gerados durante o processo normal de maturação dos linfócitos. No entanto, há mecanismos que previnem as respostas imunológicas aos antígenos próprios, discriminando os antígenos próprios dos não-próprios. Se esses mecanismos falham, o sistema imunológico pode atacar as células e os tecidos do próprio indivíduo. Tais reações são chamadas de auto-imunidade, e as doenças que elas causam são chamadas de doenças auto-imunes. Tolerância imunológica: Os antígenos podem ser divididos em 3 grupos: 1 - Imunogênicos: antígenos que levam à ativação dos linfócitos e a uma reação imunológica; 2- Tolerogênicos: antígenos que levam à inativação ou morte dos linfócitos quando expostos a eles; 3- Ignorados: antígenos que são ignorados pelos linfócitos, não desencadeando nenhuma reação. OBS: Normalmente, os micróbios são imunogênicos, e os antígenos próprios são tolerogênicos ou ignorados. A escolha entre a ativação do linfócito, a tolerância ou a ignorância é determinada pela: - natureza dos linfócitos específicos do antígeno; - natureza do antígeno; - como o antígeno é apresentado para o sistema imunológico; - via de administração. A tolerância imunológica para diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides generativos, processo chamado de tolerância central; ou quando os linfócitos maduros encontram os antígenos próprios nos tecidos periféricos, a chamada tolerância periférica. A tolerância central é um mecanismo da tolerância somente para antígenos próprios que estão presentes nos órgãos linfóides generativos, como a medula óssea e o timo. A auto-imunidade é definida como uma resposta imunológica contra antígenos próprios. A auto-imunidade resulta de uma falha da autotolerância, a qual pode ocorrer por causa de anormalidades intrínsecas nos linfócitos e devido a anormalidades na natureza e na apresentação dos antígenos próprios. Vacinas Imunidade passiva: Obtida pela transferência ao indivíduo de anticorpos produzidos por um animal ou outro homem. Esse tipo de imunidade produz uma rápida e eficiente proteção, que, contudo, é temporária, durando em média poucas semanas ou meses - pode ser natural ou artificial, sendo a natural obtida pelo aleitamento materno enquanto a passiva artificial pela soroterapia. Imunidade ativa: é também subdividida em natural ou artificial, sendo a natural adquirida a partir do contato com um patógeno e a artificial pela vacinação. A vacina gera uma memória imunológica, a qual é traduzida por uma proteção de longa duração. As vacinas estimulam o organismo para a produção de anticorpos dirigida, especificamente, contra o agente infeccioso ou contra seus produtos tóxicos; além disso, desencadeiam uma resposta imune específica mediada por linfócitos, bem como tem por objetivo formar células de memória, as quais serão responsáveis por desencadear uma resposta imune de forma rápida e intensa nos contatos futuros. Classificação das vacinas 1) Vivo-atenuadas: Patogenicidade do organismos é minimizado, para não causar a doença mas ao mesmo tempo estimular a resposta imune. Ex.: febre amarela, sarampo, caxumba, pólio, BCG (tuberculose), não é necessário outras doses/revacinação. 2) Inativadas ou inertes: Os microrganismos são mortos por agentes químicos ou físicos, podem estar inteiros ou fracionados (.são necessárias 3 a 5 doses e reforços para induzir uma resposta imunológica adequada). EX.: raiva, hepatite A., coqueluche, cólera (inteiras); tétano, meningite, pneumonia, influenza tipo B (fracionadas). 3) Recombinantes: As vacinas são produzidas por recombinação genética, através da engenharia genética e técnicas de biologia molecular. Exemplo: hepatite B. Vias de inoculação da vacina: Podem ser Intramuscular (IM), Intradérmica (ID), Subcutânea (SC) e Oral (VO). OBS: Adjuvante é qualquer substância que quando adicionada a uma vacina aumenta sua imunogenicidade, ex.: citocinas, dna bacteriano, sais minerais, micro partículas. Imunização do Neonato O neonato é altamente dependente da transferência materna passiva de anticorpos no início da vida fetal e neonatal. O desenvolvimento imunológicosomente estará completo na infância tardia. 1 O leite materno é um exemplo importante de transferência de imunidade passiva no período pós-natal. Ele possui funções antimicrobianas, anti- inflamatórias e imunorreguladoras. Contém a IgA secretora, que coloniza o trato gastrintestinal e respiratório do neonato, células ativas (fagócitos, células natural killer e linfócitos), citocinas e etc. A imunização começa logo na implantação do embrião a parede do útero, onde há o reconhecimento de uma molécula presente no tecido trofoblástico do embrião, a HLA-G, por uma célula chamada natural killer (NK) que está presente numa faixa de 15% dos linfócitos e tem como característica não apresentar linfócitos T ou B. A NK ativa a produção de Th2, que secretara uma série de interleucinas que impedirão a rejeição do embrião pelo organismo da mãe. O desenvolvimento do sistema imune nos fetos segue um padrão resistente; O timo é o primeiro órgão linfóide a se desenvolver; Células B aparecem logo após o desenvolvimento do baço e linfonodos. Anticorpos só são encontrados no final da vida fetal; O sistema imune se desenvolve gradualmente, em etapas, permitindo uma resposta do feto aos antígenos. PODE CAIR NA PROVA - Janela imunológica: É o período entre a infecção e o início da formação de anticorpos específicos contra o agente causador, momento em que o indivíduo se torna reagente para o HIV, isto é, sai do status de negativo para o status de positivo para o HIV. Os anticorpos contra determinado agente tornam-se detectáveis pelos testes disponíveis. Sistema complemento O sistema complemento é constituído por uma “cascata” enzimática que ajuda na defesa contra infecções. Muitas proteínas do sistema complemento ocorrem no soro como precursores enzimáticos inativos (zimógenos); outros são encontrados nas superfícies celulares. Esse sistema faz uma “ponte” entre a imunidade inata e a adquirida por: ● Aumentar a resposta por anticorpos (Ac) e a memória imunológica ● Lisar células estranhas ● Remover imunocomplexos e células apoptóticas As proteínas do sistema complemento possuem várias funções biológicas (p. ex., estimulam a quimiotaxia e a desgranulação dos mastócitos independente da IgE). Imunidade contra microorganismos A defesa contra os microorganismos é mediada tanto pela imunidade inata quanta a adquirida. O SI é capaz de responder de modos distintos e especializados aos diferentes microorganismos a fim de combater mais eficazmente esses agentes infecciosos. BACTÉRIAS EXTRACELULARES Na imunidade inata há a participação de enzimas, citocinas e do sistema complemento, onde a bacteria ira ativar dietamente essa via pelo C3b e ira ser fagocitada num processo chamado de opsonização. Já na imunidade adptativa a resposta humoral é o principal meio, onde os anticorpos produzidos irão fazer a neutralização da bacteria, opsonização e ativação do complemento. BACTÉRIAS INTRACELULARES Possuem a capacidade de sobreviver e replicar dentro dos macrófagos, A resposta imunológica adquirida a microrganismos que residem nos fagossomos dos fagócitos é mediada por linfócitos TCD4 efetoras, denominados de células Th1, que reconhecem os antígenos microbianos e ativam os fagócitos a destruir os microrganismos ingeridos. Essa destruição ocorre porque os fagócitos estimulam a produção de uma citocina, IL-12, que ativa as células NK a produzirem IFN- ativando os macrófagos e promovendo essa destruição de bactérias fagocitadas. IMUNIDADE CONTRA VÍRUS As respostas imunológicas, tanto a inata quanto a adaptativa, vão tentar bloquear a infecção e eliminar as células infectadas. Imunidade inata: Vai promover a inibição da infecção por meio da liberação de interferons tipo I e a morte das células pelas NK. Imunidade adaptativa: Os anticorpos vão impedir que o vírus se ligue a célula e entre nela, e ocorre a eliminação de células infectadas pelo CTL. OBS: Interferon - fornece às células uma resistência viral → preparação do organismo para combater o virus. IMUNIDADE CONTRA PARASITAS Imunidade inata: Principal resposta imunológica natural contra os protozoários e a fagocitose, porém muitos são resistentes e conseguem se desenvolver dentro do macrófago. Imunidade adaptativa: ativação do macrófago por citocinas derivadas das células TH1. OBS: A Th0 irá se diferenciar, por meio de citocinas, em Th1 e Th2: As Th1 produzem citocinas relacionadas principalmente com a defesa mediada por fagocitose contra agentes infecciosos intracelulares; As Th2 relacionadas com a produção de anticorpos IgE e reações imunes mediadas por eosinófilos e mastócitos contra alérgenos e helmintos. Hipersensibilidade Sensibilidade: termo que define a imunidade pela condição clínica do indivíduo tornar-se sensível a determinado microrganismo. Hipersensibilidade: Distúrbios causados pela resposta imune ocasionados por reações excessivas e indesejáveis. Tipo I ou imediata: Desencadeada pela ação de anticorpos IgE (específicos para antígenos ambientais) e mastócitos. Podem apresentar-se de forma sistêmica, envolvendo múltiplos órgãos, ou de modo mais restrito como urticária e rinite alérgica. Fase de sensibilização, fase de ativação e fase efetora Tipo II: Mediada por anticorpos dirigidos contra antígenos presentes na superfície de células ou matriz extracelular. Antígenos podem ser intrínsecos ou adsorvidos a membrana celular. Reação resultante da interação dos anticorpos de classe IgG e IgM através de fixação de Complemento, citotoxicidade e disfunção celular. Dependente de complemento - ocorre a lise celular, opsonização e fagocitose. Ex: Anemias hemolíticas auto-imune, eritroblastose fetal, transfusões incompatíveis, trombocitopenia auto-imune, etc. Tipo III: Mediada por imunocomplexos, Produção de imunocomplexos nas circulação, Deposição dos imuncomplexos na célula alvo. I fase: Formação de imunocomplexos II fase: Ativação do sistema complemento e ligação do leucócito a porção Fc do anticorpo. Ativação celular III Fase: Processo inflamatório e lesão celular Ex: Glomerulonefrite, Endocardite infecciosa, Doença do Soro, Lúpus eritematoso sistêmico, Artrite reumatóide. Tipo IV: Sensibilidade do tipo tardia, Desencadeadas por LT CD4 ou por LT CD8, Padrão de resposta contra uma variedade de microrganismos e agentes químicos, Duas formas de hipersensibilidade podem ser descritas: Hipersensibilidade tardia e Citotoxicidade mediada por células T CD8. Imunodeficiência É a falha do sistema imune em proteger contra doença ou malignidade. Imunodeficiência primária é causada por defeitos no desenvolvimento ou genéticos no sistema imune, já a Imunodeficiência secundária ou adquirida é a perda da função do sistema imune como resultado da exposição a agentes de doenças, fatores ambientais, imunossupressão ou envelhecimento. Imunodeficiência secundária: causa principal por infecções virais (Para sobreviverem no hospedeiro os vírus podem causar imunodeficiências profundas infectando e destruindo os linfócitos, ou tornando-os mais cancerosos), afetam os órgãos linfóides primários e secundários. OBS: Para ocorrer a infecção viral é necessário um co-receptor. Reação de hemaglutinação direta Os linfócitos B secretam anticorpos que vão para o meio extracelular e depois para corrente sanguínea (soro), e por meio de uma amostra de sangue podemos analisar a presença de um determinado anticorpo utilizando o antígeno certo; da mesma forma se tenho um soro que sei que tem um determinado anticorpo, consigo com uma mistura de antígenos distinguir se possui o antígeno. Uma amostra de sangue total (todos os componentes) – tubo roxo EDTA – reajo a amostra de sangue com soro imune (que tem determinado anticorpo): Ex: Quero saber se aquela amostra possui antígenos A, reajo com soro anti A ocorrendo uma aglutinação (positivo), e ao reagir essa mesmaamostra com um soro anti B não irá aglutinar (negativo). Por que aglutina? Porque o anticorpo consegue se ligar em dois antígenos simultaneamente, unindo duas hemácias. OBS: Grupo sanguíneo ABO, são antígenos presentes nas superfícies da hemácias, são glicoproteicos e dependendo da genética do indivíduo ele será A, B, AB, O ou D (fator Rh) – fenotipagem de acordo com a presença ou essências dessas proteínas na hemácia. Qual a fonte do antígeno? Doador da amostra de sangue total. A fonte do anticorpo? Soro Imune. Como conseguiria fazer um soro contra um antígeno especificamente? Inoculando sangue em alguma espécie (sangue A, num animal tipo O) e esse animal vai gerar anticorpos anti A; porém para uma resposto monoclonal deve-se separar só as proteínas de membrana das hemácias – se cada linfócito B só reage a um antígeno, ao pegar aquele linfócito é multiplica-lo terei apenas um tipo eliminando os falso positivos, fez isso por meio de células tumorais, fazendo com que um plasmocitoma se divide-se sem parar gerando milhares de linfócitos B específicos. Adicionado 25 microlitros da amostra de sangue W em 4 tubos, e adicionado duas gotas de soro imune em cada tubinho (sendo 1 com soro anti A, outro com soro anti B, outro com soro anti AB e outro com soro anti D), fazer o mesmo com a amostra de sangue J, em seguida levar para centrifugar para juntar as hemácias acelerando a reação – ficando mais visível. Por que as pessoas desenvolvem anticorpos contra grupos sanguíneos diferentes do dela, mesmo nunca tendo recebido uma transfusão? Porque os antígenos dos grupos sanguíneos são substancias conservadas na natureza, isso quer dizer que durante a evolução essa característica foi sendo mantida pelos organismos, quem é A produz anticorpo contra os antígenos B das bactérias do intestino. OBS: Em animais não se faz a fenotipagem sanguínea, pois não existe um sistema que seja comum para todos, faz a prova cruzada (anticorpo – antígeno) se reagir não serve, se não reagir se faz a transfusão. Qual a característica antígeno – anticorpo demonstrada na aula? Especificidade, pois uso um anticorpo especifico para um antígeno especifico, o que determina essa especificidade é a forma do sitio de ligação do antígeno presente no anticorpo e a forma complementar do antígeno (estilo chave fechadura).
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