Hemoglobina e Mioglobina

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Hemoglobina e mioglobina
· Elas não são enzimas, mas sim proteínas, e possuem importantes funções para nosso organismo.
· A gente inspira O2 e expira CO2, este C vem de alimentos ingeridos.
HEMOGLOBINA
· Hemoglobina: responsável por carregar moléculas de oxigênio. Vai ao pulmão, busca oxigênio e leva para todos os tecidos. 
· Possui uma razoável afinidade com o oxigênio.
· Hemoglobina possui estrutura quaternária, possui lados α e β. No meio delas possui o grupo heme, que é onde possui o átomo de Fe, onde os elétrons se ligam. 
· São proteínas que possuem importantes funções em nosso organismo. 
· Nosso corpo precisa de oxigênio, sendo transportado pela hemoglobina para todo o corpo, porque este átomo é eletronegativo, sendo o receptor final de elétrons na cadeia transportadora de elétrons. Ele puxa elétrons para ele, fazendo com que enzimas reduzidas advindas do ciclo de Krebs sejam oxidadas nos complexos da cadeia oxidativa, dessa forma, bombeando prótons e formando um gradiente que empurra a enzima ATP-sintase para sintetizar ATP (moeda energética).
· Quando se ingere o medicamento dipirona, destrói hemoglobina, hemácias. Se for tomado demais, pode causar anemia hemolítica.
MIOGLOBINA
· Mioglobina: possui muita afinidade com o oxigênio, reserva muito bem ele que está presente no tecido muscular de mamíferos.
· É uma prima da hemoglobina, são muito parecidas.
· Ela quem entrega oxigênio nos músculos.
· Possui estrutura terciária.
ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS PROTEÍNAS
· Hemoglobina é formada por duas globinas, sendo apresentada das duas formas apresentadas na imagem.
· Possui um lado, com uma globina chamada α e a outra chamada β, sendo definida como proteína quaternária (junção de 4 terciárias).
· No meio das globinas possui o grupo heme, sendo ancorado ao meio de uma região altamente hidrofóbica, é nela que existe o átomo de Fe, onde os átomos se ligam.
· As hemoglobinas estão no interior da hemácia, realizando sua função.
COMPARAÇÃO DAS ESTRUTURAS 3D DAS GLOBINAS α E β DA HEMOGLOBINA E MIOGLOBINA
· Possuem semelhanças estruturais entre elas, porém, não são idênticas.
· As 3 globinas possuem 7 segmentos de α hélice (típica organização de estruturas secundárias). Estes 7 segmentos, delimitam uma fenda, onde se localizam o grupo heme, que é o local onde o oxigênio se liga. 
· Mudanças conformacionais que ambas as proteínas experimentarem, irão afetar a ligação de outros oxigênios que vierem.
GRUPO HEME DAS GLOBINAS
· O grupo heme presente nas globinas é responsável pela ligação ao oxigênio.
· Fica em estruturas aeróbicas (usam oxigênio). Quem sintetiza os hemes é uma cadeia complexa de enzimas, conhecida como a via das porfirinas.
· Alguns fármacos impedem a síntese do heme.
· A enzima recebe a Protoporphyrin IX, que foi construída na cascata da via das porfirinas. Assim, ela catalisa a reação do átomo de Fe no meio dos nitrogênios. (como é mostrado na imagem acima)
ESTRUTURA TETRAMÉRICA DA HEMOGLOBINA
· Essa estrutura tetramérica da hemoglobina confere a molécula maior controle da afinidade por oxigênio. 
· A mioglobina libera oxigênio quando os músculos precisam, maior parte das vezes quando está realizando exercícios físicos. Porém, ela odeia liberá-lo, gosta de armazená-lo ‘só para ela’, sendo ‘egoísta’.
· A hemoglobina realiza seu serviço com êxito, transporta seu oxigênio por todo corpo.
CURVA DE SATURAÇÃO DE O2
· A curva de saturação de O2 mostra diferenças importantes na afinidade da hemoglobina e da mioglobina pelo oxigênio.
· No eixo Y está medida o percentual de moléculas de hemoglobinas ou mioglobinas carregando oxigênio.
· No eixo X tem-se a pressão parcial de oxigênio.
· O gráfico descreve o que acontece com a hemoglobina e com a mioglobina na medida que a pressão de O2 muda.
· Percebe-se a grande afinidade de mioglobina com o oxigênio. 
· A hemoglobina possui uma afinidade que se modifica, sua afinidade aumenta quando possui alta pressão de oxigênio, como no sangue arterial. Assim, é perceptível que essa afinidade modulada é importante para a função de transportar oxigênio.
· Hemoglobina possui uma curva sigmoide (condiz com sua função de transportar O).
· Mioglobina possui uma curva hiperbólica (condiz com sua função de armazenar O).
ALTERAÇÕES CONFORMACIONAIS DA HEMOGLOBINA A
· Essas alterações conformacionais da hemoglobina A ocorrem durante a transição do estado oxigenado para desoxigenado.
· Este gráfico mede a variação do comprimento de onda da radiação eletromagnética (dentro do espectro visível pelo ser humano).
· Se a hemoglobina está com muito oxigênio ligado a ela (oxigenada) ela possui uma conformação diferente de quando está no estado sem muito oxigênio (desoxigenada).
· Esse fenômeno possui o nome de Cooperatividade (faz com que a hemoglobina interaja diferentemente com a radiação eletromagnética): As mudanças conformacionais vão acontecendo na medida que o oxigênio vai se ligando na molécula de hemoglobina.
· É por este motivo que o sangue desoxigenado possui a cor ligeiramente azul e o sangue arterial, oxigenado, possui a coloração bem avermelhada.
· A hemoglobina oxigenada, está no sangue arterial, é bem avermelhada em decorrência dela possuir uma conformação que interage melhor com a luz vermelha 
· A hemoglobina desoxigenada interage mais com a luz azul, dando ao sangue venoso (possui muito CO2 ligado a hemoglobina) uma cor acastanhado (como uma cor mais escura de sangue) quando comparado ao sangue arterial.
· As alterações conformacionais que ocorrem nas cadeias globínicas da hemoglobina na transição oxigenação-desoxigenação são transmitidas de uma cadeia a outra, através de contatos nas interfaces das subunidades.
· Esse fenômeno é a base molecular da cooperatividade, uma forma de alosteria característica de proteínas oligoméricas. Por ser monomérica e possui estrutura terciária a mioglobina não possui essa propriedade.
· A cooperatividade na hemoglobina é positiva. As alterações conformacionais facilita a ligação de outros oxigênios nos grupos heme da hemoglobina. Cada ligação de oxigênio, traz aos outros oxigênios maior afinidade para se ligarem ao grupo heme. 
EFEITO BOHR
· É um dos mecanismos que regulam a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. 
· Ele se refere a modulação da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, em função do pH do meio, facilitando a desoxigenação dela a nível tecidual. 
· O sangue venoso é mais ácido do que o arterial, pela presença de CO2 vindo dos tecidos. Quando o CO2 está no sangue, ocorre um deslocamento de equilíbrio para formação do ácido carbônico. 
· Esse forma ácido carbônico H2CO3, que se dissocia liberando H+(prótons) para o meio, é uma redução pequena, para não haver acidose metabólica. Fazendo com o pH do sangue venoso reduza.
· A curva abaixo mostra como a % de saturação da hemoglobina, em uma pO2 próxima aos valores nos tecidos(20torr), diminui em função do pH do meio. 
· Hemoglobina tem maior afinidade por oxigênio em pHs maiores.
· (Embaixo da seta vermelha) -> Para a mesma pO2, a saturação da hemoglobina diminui em 45% em pH 7,6 para 22% em pH 7,2.
· pO2 -> pressão parcial de oxigênio, em Torr.
· Yo2 -> percentual ou quantidade de moléculas de hemoglobina ligando o oxigênio.
· Em diferentes pHs, a quantidade de hemoglobina ligando o oxigênio muda em função do mesmo.
· A curva acima mostra como a % de saturação da hemoglobina, em uma pO2 próxima aos valores nos tecidos(20torr), diminui em função do pH do meio. 
2,3-BIFOSFOGLICERATO
· Ele é um regulador alostérico negativo da hemoglobina, é um outro mecanismo que regula a afinidade da mesma pelo oxigênio.
· Pode ser chamado também de 2,3 BPG.
· É uma molécula alostérica negativa, quando esta molécula se liga na hemoglobina, ela diminui a afinidade da mesma pelo oxigênio.
· Ele é um produto exclusivo do metabolismo das hemácias, formado a partir de um dos intermediário da via glicolítica, derivado da conversão catalisada por uma mutase de 1,3 bifosfoglicerato.
· Ele possui uma função essencial nos fetos. (hemoglobina mutante) hemoglobina fetal possui afinidademuito maior com o oxigênio do que a hemoglobina da mãe.
· O BPG interage por meio de interações eletrostáticas com aminoácidos que estão na região central do tetrâmero, esses possuem grupos nas cadeias laterais carregados positivamente.
· IMPORTANTE: A ligação de uma molécula de 2,3 BPG à hemoglobina reduz a sua afinidade por O2, facilitando a desoxigenação.
EVOLUÇÃO DAS GLOBINAS
· Na evolução das globinas, houve um evento de duplicação gênica, e depois, divergência de cada um dos genes através de mutações pontuais, que acabaram originando as duas cadeias globínicas da atual hemoglobina.
· Vários animais possuem a hemoglobina também. 
· Nos primórdios havia um ancestral comum, chegou um dado momento que o acúmulo de mutações entre eles, gerou divisões, gerando novas espécies. 
ONTOGENIA DAS HEMOGLOBINAS HUMANAS
· Existem 17 GENES para globinas no genoma humano.
· A hemoglobina A (HbA), composta das cadeias a e b, corresponde a 96-98 % da hemoglobina total de um adulto. 
· Um variante normal da hemoglobina A, correspondente a 2-3% da hemoglobina total em adultos, é a HbA2, formada por cadeias a e d (delta), ou seja, a2 d2. 
· No adulto, a Hemoglobina A resulta da expressão co-dominante de 2 genes que codificam a cadeia b e de 4 genes que codificam a cadeia a. 
· Durante a vida embrionária e fetal, diferentes genes para as globinas são expressos sucessivamente. O bebê expressa tipos de hemoglobina diferentes em comparação com quando ele nasce, que é HbA, na barriga expressa-se a HbFetal.
· O gráfico e a tabela mostram a sucessão de diferentes hemoglobinas e a sua composição em cadeias globínicas presentes no embrião, feto (após a 12a. semana) e no adulto.
· Após o nascimento, com a repressão da síntese da cadeia g e aumento da síntese da cadeia b, ocorre a troca da HbF pela HbA, que se completa entre o 3o e 4o mês de vida. 
· Nessa fase são muito importantes os “banhos de luz” dados na criança, pois estes auxiliam na degradação de derivados tóxicos do heme, formados na destruição das hemácias fetais.
HEMOGLOBINA FETAL (HbF)
· A HbF possui cadeias ¥ (gama) equivalentes à cadeia β da HbA, com 10 aminoácidos diferentes nas sequências primárias dessas globinas.
· Uma das substituições importantes na HbF é a posição 82 da cadeia ¥, que possui um resíduo de serina (polar sem carga), diferentemente da cadeia b, que tem lisina (Lys82; com carga positiva) nessa posição. 
· A consequência é que a ligação com 2,3BPG é mais fraca, passando a ter maior afinidade com oxigênio, possibilitando a captação de O2 a nível da barreira placentária.
· Gerando maiores possibilidades do bebê se desenvolver e sobreviver.
HEMOGLOBINOPATIAS
· São doenças ou patologias, que são resultados de mutações (ao acaso) nos genes codificadores das globinas. Fazendo com que elas adquiram conformações diferentes, gerando problemas, que é o caso das talassemias.
· Existem mutações pontuais nos genes das globinas α e β que são relativamente frequentes. Em 2003, já eram conhecidos mais de 900 tipos de hemoglobinas anômalas (com mutações) contendo a troca de 1 aminoácido na cadeia α ou na cadeia β.
· A figura acima ilustra posições na sequência primária de cadeias α ou β para as quais são conhecidos mutantes pontuais de Hb com alterações na estabilidade e/ou solubilidade da proteína ou na afinidade por oxigênio, que resultam em patologias.
· Aminoácidos 93, 92, 79, 76, 73, 63, 42 e alguns outros... Essas são regiões de mutações conhecidas, muitas estão em cotovelos, geram hemoglobinopatias que resultam na incapacidade de ligar oxigênios, são doenças graves que geram muitos problemas.
· A tabela a seguir mostra exemplos de hemoglobinas anormais que são mutantes pontuais. 
· Se cair na prova, será interpretação, como no exemplo: No Tourino, na cadeira alfa, o aminoácido Fenilanina 43 é substituído por Valina, e assim suscetivelmente.
· Algumas variantes com importância clínica.
· Anemia falciforme e hemoglobina S:
· A hemácia falcêmica apresenta um resíduo de valina na posição 6 da cadeia b, no lugar do ácido glutâmico presente na HbA. 
· Essa troca resulta em alteração da solubilidade da HbS, que apresenta tendência de polimerizar quando desoxigenada, formando fibras que se Hemácia falcêmica depositam dentro da hemácia, deformando-a.
· Deformadas, essas hemácias são retiradas de circulação, causando o quadro anêmico.