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RESUMO PROVA – 17/12/18 • DNA: Formado por nucleotídeos (BASE INORGÂNICA, AÇÚCAR E FOSFATO) A e G: purinas / T e C: pirimidinas. A-T (2 lig de hidrog) / C-G (3 lig de hidrog) = 1 • Eucromatina e heterocromatina são estados da cromatina. A heterocromatina é quando a cromatina (DNA + proteínas histônicas e não histônicas) está condensada, ou seja, os genes estão inativados, pois o próprio grau de condensação constitui uma barreia à transcrição. Já a eucromatina é a região elétron lúcida correspondente à cromatina descondensada, ou seja, os genes estão ativados, podendo ser transcritos. • Desnaturação ou ‘melting’: O DNA pode se desnaturar através do aumento da temperatura, diminuição da concentração de íons e sob pH extremos. • A metilação consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5 da base nitrogenada citosina. Após a adição do radical metil, a base nitrogenada metilada passa a se chamar 5-metil-citosina. Essa adição é feita por enzimas DNA-metil- transferases (DNMTs). A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas que causam a compactação da cromatina, impedindo que a enzima RNA-polimerase se ligue à molécula. Dessa forma não ocorre a expressão gênica, uma vez que a RNA- polimerase é a enzima responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a partir da informação contida na fita do DNA. Normalmente, regiões da molécula de DNA nas quais não existem genes ativos (regiões chamadas de heterocromatina) são notadamente compactadas e metiladas. • A acetilação de histonas, consiste na adição de um radical acetil (COCH3) nos resíduos de lisina das histonas e ocorre por meio de enzimas chamadas Histona Acetil- Transferases (HATs). A acetilação das histonas resulta na descompactação da cromatina, o que permite a expressão gênica. As enzimas Histonas Desacetilases (HDACs) retiram o radical acetil, promovendo a compactação da cromatina e inibindo a transcrição. • DNA + PROTEÍNAS (histonas* -> proteínas pequenas ricas em arginina e lisina) = CROMATINA. *As histonas se agregam e foram estruturas (nucleossomos) elipsoides em torno dos quais o DNA se enrola. • REPLICAÇÃO: Semiconservativa (as duas fitas se desenrolam e servem de molde para a nova fita); Assincrônica (a replicação não se dá ao mesmo tempo em todas as moléculas de DNA de um núcleo); Múltiplas origens; Bidirecional (envolve duas forquilhas de replicação que se movem em direções opostas); Fita líder (mesma direção da forquilha) e Fita descontínua (fragmentos de Okazaki). Enzimas participantes: DnaA (proteína que causa separação das fitas nas origens de replicação); Helicase; Proteína SSP (mantém a estabilização e evita que as pontes de hidrogênio se refaçam e sofram torções; além de proteger contra nucleases); RNA primase (primer - são segmentos de RNA, com 1 a 60 ribonucleotídeos necessários à iniciação da replicação do DNA. Os iniciadores são necessários para o início da replicação do DNA, uma vez que a DNA polimerase III necessita de uma extremidade 3' (grupo hidroxilo) livre para iniciar a síntese de DNA.); DNA polimerase (síntese de DNA – polimerase delta {catalisa a síntese da fita contínua} e polimerase alfa {síntese de fita descontínua}); DNA ligase (une as duas fitas); Topoisomerases (enzimas que permitem as alterações no grau de superenrolamento do DNA, promovendo a quebra transitória de ligações fosfodiéster, gerando uma forma intermediária, na qual a proteína continua ligada ao DNA, covalentemente, permitindo https://pt.wikipedia.org/wiki/Replica%C3%A7%C3%A3o_do_DNA https://pt.wikipedia.org/wiki/DNA_polimerase_III https://pt.wikipedia.org/wiki/Hidroxila assim, que as fitas do DNA passem umas sobre as outras, alterando o superenrolamento da molécula. EX: DNA girase). Como os DNA polimerases só agem no sentido 5’->3’, elas são incapazes de replicar a extremidade 5’ até o fim. Dessa forma, em ciclos sucessivos de replicação, o cromossomo iria se encurtando progressivamente. Para evitar isso, a Telomerase (uma transcriptase reversa) catalisa a síntese de telômeros. Uma proteína móvel age como uma cinta reguladora que “prende” a DNApol na fita de DNA molde. MECANISMO DE REPARO: DNA polimerase; Nuclease reparadora (corta as ligações fosfodiester entre os nucleotídeos); Desaminação e apurinização (repara o aparecimento de uracilas no lugar de citosinas); Dímeros de timina (são produzidos pela luz UV e são retirados por enzimas especiais). • TRANSCRIÇÃO: Ocorre no núcleo!! A fita de DNA é transcrita na linguagem de quatro bases do RNA (A, U, C e G). Apenas a cadeia 3’->5’ de DNA é transcrita; portanto a fita de RNA é formada no sentido 5’->3’ (à jusante {sentido da fita} e à montante {sentido contrário}). TATA BOX: TATA binding protein (TBP) é um fator de transcrição que se liga especificamente a uma sequência de DNA denominada caixa TATA. Esta sequência de ADN é encontrada a 25-30 pares de bases anteriores ao sítio de iniciação da transcrição em alguns promotores de genes eucariontes. Éxons e Íntrons (genes não codificadores). Os transcritos primários são os RNAs precursores (pré-RNA) e precisam passar pelo processamento de RNA para originarem mRNA funcional. Conforme emerge da superfície da RNA polimerase, a extremidade 5’ da cadeia do novo RNA é atacada por enzimas que sintetizam a cap 5’ (é gerada pela ligação 5'-5' trifosfato entre a extremidade 5' de uma molécula de mRNA precursora e um nucleotídeo alterado (GMP metilado)), que protege da degradação enzimática e auxilia a exportação para o citoplasma. Existe também a poli A que agrega uma sequência de 250 adeninas na extremidade 3’, com a mesma finalidade que a cap 5’. Promotor (sítio específico); RNA polimerase (existem 3 tipos: RNA polimerase I, II e III. A II sintetiza RNAm e a III o RNAt); Fatores de transcrição (ESPECÍFICOS - chamados de facultativos {ativadores/repressores} BASAIS – são chamados de constitutivos {se unem ao TATA}). Splicing alternativo (retiram IN e juntar os EX). SEQUÊNCIA DOS FT: TFIID + TBP = alteração da estrutura da cromatina e atração dos FT basais junto com a RNA polimerase. • TRADUÇÃO: Ocorre no citoplasma (ribossomo)!! RNAm (sequências de RNA); RNAt (sequência de anticódons) e RNAr (produz a proteína). Códon de Iniciação: AUG / Códon de parada: UAA, UAG ou UGA. ETAPAS: Iniciação (fatores de iniciação IF) / Alongamento (fatores de elongação EF) / Terminação (fatores de terminação eRF). Para degradação de proteínas curtas usa-se uma sequência de aminoácidos chamadas PEST (prolina, ácido glutâmico, serina e treonina) que são reconhecidas pela ubiquitina e degradadas nos proteassomos. https://pt.wikipedia.org/wiki/Liga%C3%A7%C3%A3o_qu%C3%ADmica https://pt.wikipedia.org/wiki/Nucleot%C3%ADdeo https://pt.wikipedia.org/wiki/Guanosina_monofosfato https://pt.wikipedia.org/wiki/Metila%C3%A7%C3%A3o • CICLO CELULAR: Interfase (crescimento e duplicação) e Mitose (divisão). • Interfase: G1 (as células se preparam para entrar na síntese de DNA; fatores de crescimento {fatores de competência – inicie o processo de divisão; fatores de progressão – progrida no ciclo}; crescimento e síntese de proteínas) / START ou PONTO DE RESTRIÇÃO (R) / S (duplicação) / G2 (condensação dos cromossomos) / G0 (estado não proliferativo). • Mitose: Cromossomos duplicados (cromátides – irmãs + centrossomos {par de centríolos + material amorfo}). FASES: Prófase (filamentos delgados; condensação dos cromossomos pelas condensinas; nucléolo se desfaz; formação dos cinetócoros) / Prometáfase (dissolução do envelope nuclear, desmontagem da lamina nuclear e os microtúbulos capturam os cinetócoros) / Metáfase (cromossomos visíveis no microscópio por conta de sua máxima condensação, ligação dos cromossomos ao fuso, cromossomos na placa equatorial) / Anáfase (destruição das coesinas que unem as cromátides – irmãs pela separase {a colchicina evita que oscromossomos migrem para os pólos}) / Telófase (cromossomos atingem os pólos, desaparecimento dos microtúbulos, reconstituição dos núcleos, divisão citoplasmática). • CONTROLE DO CICLO CELULAR: FATORES EXTRACELULARES (Fatores de crescimento {fatores de competência – fator de crescimento derivado de plaquetas PDGF; fatores de progressão – fator de crescimento epidérmico EGF, fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF}); FATORES INTRACELULARES (Ciclinas e cinases dependentes de ciclina CdK regulam através da fosforilação em sítios regulatórios específicos. A concentração das CdKs permanece constante durante todo o ciclo, porém não apresentam atividade a não ser que estejam associadas com as ciclinas. Estas, por sua vez, só estão presentes na etapa específica do ciclo, restringindo a atividade da CdK {Ciclinas de G1 – ciclina D com CdK 4 e 6; Ciclinas de G1/S – ciclina E com CdK 2; Ciclinas de S – ciclina A com CdK 1 e 2; e Ciclinas de M – ciclina B com CdK1}). • Aminoácido -> Fosforilado pela Cak (cinase ativadora de CdK) -> Alteração conformacional da CdK (Alça T -> Ciclina + Alça T -> Fosforilação da treonina -> Exposição do sitio ativo -> Aminoácido ...) -> Ativação da CdK -> Fosforilação de outras proteínas. • FASE G1: CdK 4 e CdK6 + ciclina D -> fosforilação de Rb inativando-a -> liberação de E2F (fator de transcrição) -> transcrição de genes -> tradução dos genes CdK 2 + ciclina E -> fosforilação de Rb -> retroalimentação positiva -> aumento de E2F -> célula ultrapassa o INÍCIO. • FASE G1/S: CdK2 + ciclina E -> complexo SPF -> abertura das origens de replicação -> ativação da DNA polimerase, da helicase ... • FASE S: CdK 1 e CdK2 + ciclina A-> fosforilação do complexo ORC -> replicação do DNA. • FASE M: proteína Bora -> fosforilação Aurora A -> fosforilação aminoácido Thr210 -> ativação da quinase PLK -> ativação da fosfatase Cdc25 -> ativação do complexo CdK 1 + ciclina B -> fosforilação das laminas -> mitose. • Os níveis de ciclina são controlados: Controle transcricional; Degradação proteica (a ubiquitina {SCF e APC/C} poliubiquitiniza os substratos proteicos, marcando-os para degradação pelo proteossomo); Inibidores de Cdk (CKI) que se ligam diretamente ao complexo ciclina – CdK e inibem sua atividade. • MECANISMOS DE VIGILÂNCIA: • Meiose: Meiose 1 (Prófase 1 {leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese} acontece condensação dos cromossomos, pareamento dos homólogos, ocorrência de Quebras de fita dupla Paradas da forquilha de replicação Malpareamento de DNA Lesões nos nucleotídeos ATM, ATR Chk 2, Chk1 Reparo Cdc25 P53 CDKs P21 Apoptose crossing-over, inicio da visualização do quiasma, terminalização da visualização do quiasma; Metáfase 1, os cromossomos atingem seu maior grau de condensação e se alinham na placa equatorial; Anáfase 1, separação dos cromossomos homólogos; Telófase 1, desaparecimento do fuso acromático, reorganização do núcleo, cromossomos ainda duplicados, formam-se dois núcleos em pólos opostos da célula). Meiose 2 – segue os mesmos passos da mitose (Prófase 2, Metáfase 2, Anáfase 2 e Telófase 2). • Radiação ionizante é aquela que consegue retirar um elétron do átomo. Temos o raio x e o raio gama. Quando um átomo perde elétrons, toda a sua estrutura molecular pode ficar comprometida. Mecanismo direto – atinge o DNA e indireto – quebra a molécula da água, resultando na formação de radicais livres. Efeitos biológicos: Reações teciduais (resultam de dose alta e somente surgem após uma dose limiar; um dos principais efeitos é a morte celular) e Efeitos estocásticos (pode ser induzido por qualquer dose, mas a gravidade do efeito não depende dela, porém a probabilidade de ocorrência aumenta com a dose; o principal é o câncer). Efeitos no DNA: Mutações gênicas (perda ou transformação de informações codificadas na forma de genes) e Quebras da molécula (perda da integridade física). • A célula cancerosa prolifera muito, perde a capacidade de aderência, secreta enzimas que atacam a matriz extracelular, invade tecidos vizinhos, penetra nos vasos sanguíneos e linfáticos, secreta moléculas que estimulam a angiogênese (1. Degradação da membrana basal que envolve o capilar; 2. Migração das células endoteliais que revestem o capilar para dentro do tumor; 3. Formação de nova membrana basal ao redor do capilar recém-formado. FATORES ESTIMULANTES: TGF ALFA, VEGF, FGF BETA) e se espalha pelo organismo. CARACTERÍSTICAS: Alta relação núcleo – citoplasma, nucléolos proeminentes, aumento de células mitóticas e formam um aglomerado tridimensional de células, dependem da glicólise e formam muito lactato, além de expressarem telomerase, evitando o encurtamento dos telômeros. • METÁSTASE: Capacidade de penetrar na membrana basal através de uma célula saliente, chamada “invadopódio” e depois migrar para outros locais. EMT – TRANSIÇÃO EPITELIAL MESENQUIMAL: É um processo normal na formação de alguns órgãos que requer alterações no padrão de expressão gênica e resultam em mudanças, como perde de adesão, da polaridade e obtenção de propriedades migratórias. Acredita-se que durante a metástase, as vias regulatórias da EMT sejam ativadas. • PROTO-ONCOGENES: Genes normais que promovem o crescimento celular pela codificação de proteínas. Exemplo: H-ras, src, L-myc. • ONCOGENES: Mutações nos proto-oncogenes, resultando na ativação excessiva do crescimento celular. São dominantes e basta uma única cópia para que a célula normal se desenvolva em cancerosa. Oncogene Ras (permanece ativada de forma permanente, enviando sinais constantes para a célula se dividir). MECANISMOS DE PRODUÇÃO DOS ONCO A PARTIR DOS PROTO: Mutação pontual, translocação cromossômica e amplificação. • GENES SUPRESSORES DE TUMOR: Genes recessivos (o câncer só aparece quando os genes estão ausentes ou defeituosos nos dois cromossomos do genoma). Alguns codificam proteínas que mantêm as células em G0. Gene Rb (codifica a proteína fator supressor de tumor pRb; Não fosforilada -> Rb se liga a fator de transcrição -> parada do ciclo celular. Regulada pela quinase p34), BRCA1 E BRCA2, APC. Gene p53: A forma mutada tende a se acumular no núcleo das células, podendo ser facilmente detectada por métodos imunológicos, já a forma normal tem uma vida média curta, sendo degradada rapidamente. Tem a função de monitorar a integridade da célula, impedindo a proliferação de células mutadas. Caso o processo de reparo não seja eficiente, a p53 dispara o mecanismo de apoptose. Gene p53 -> ativação da p21 -> inibição das CdK 2 e 4 (ciclinas D e E). Outras enzimas: O p53 é inativado pela Mdm2 por vários mecanismos: 1. A Mdm2 se liga ao domínio de transativação e bloqueia a atividade do p53; 2. Promove a exportação nuclear do p53 para o citoplasma e 3. Serve como ligase de ubiquitina, promovendo a degradação do p53. / O oncogene MCT – 1 também promove a degradação do p53. / A FoxO pertence a uma família de genes de fatores de transcrição e compartilha funções semelhantes com a p53. • Apoptose: Morte celular fisiológica ou programada que acontece ao final de uma série de alterações morfológicas. Na apoptose, os constituintes intracelulares não são liberados no meio extracelular, onde poderiam ter efeitos prejudiciais para as células vizinhas. MECANISMOS DE APOPTOSE: Fator trófico (fator trófico presente -> fosforilação de Bad -> Inativação de Bad -> ligação de Bad à proteína 14-3-3 -> Bcl-2 ativa -> Inibição da apoptose. Portanto é importante que o fator trófico não esteja presente -> Ativação de Bad -> Ligação de Bad + Bcl-2 -> Bcl-2 inativada -> Abertura da PTPC -> liberação do citocromo c ->citocromo c + Apaf 1 -> pró – caspase 9 -> caspase 9 -> pró – caspase 3 -> caspase 3 -> apoptose); Receptores específicos (TNF -> TNF – R + TRADD + FADD + RIP + TRAF -> pró – caspase 8 -> caspase 8 -> pró – caspase 9 -> caspase 9 -> pró – caspase 3 -> caspase 3 -> apoptose). Necrose: Morte acidental produzidas por traumatismos, substâncias tóxicas, obstruções vasculares etc. As células aumentam de volume e se rompem, liberando seus componentes intracelulares. • IMUNOLOGIA: Respostas contra tumores apresentam especificidade e memória, e são a função mais importantes dos Linfócitos T. Antígenos específicos de tumores/ Antígenos associados a tumores. Células T auxiliares – CD4 reconhecem MHC 1 (derivados de proteínas endógenas) e células T citotóxicas – CD8 reconhecem MHC 2 (derivados de proteínas exógenas). Células NK agem principalmente nas células que possuem expressão de MHC 1 reduzida; Macrófagos podem inibir (macrófagos M1 por mecanismos que incluem a liberação de enzimas lisossômicas, ERO ou NO e TNF que causa trombose em vasos sanguíneos do tumor) ou promover (macrófagos M2 liberam VEGF, TGF BETA) as células cancerosas. • PADRÃO DE CRESCIMENTO CELULAR: Hipertrofia (aumento do tamanho da célula) Hiperplasia (aumento localizado e autolimitado do n de células) Metaplasia (processo proliferativo de reparo resultando em tecido diferente do normal) Displasia (alterações de forma, tamanho ou organização da célula, considerado pré-cancerosa). • CAQUEXIA NO CÂNCER: Perda de peso involuntária, superior a 5% do peso corporal habitual de forma rápida. É considerada uma síndrome multifatorial que determina a perda de proteínas e gordura corporal, prejuízo do sistema imunológico, disfunções metabólicas, alta incidência de anemia e alta mortalidade. Pode ser primária, que resulta da interação do tumor e do hospedeiro e a secundária, em que o paciente diminui a ingestão de alimentos. • LESÕES PROLIFERATIVAS BENIGNAS DE PELE E MUCOSAS: 1. Verrugas: lesões benignas restritas à epiderme, porém contagiosas e provocados pelo PAPILOMA VÍRUS HUMANO – HPV. O vírus é espécie-específico, com um grupo infectando a pele e outro a genitália. Laceração na pele -> Células basais -> Aumento do número de células causado pelo vírus -> Espessamento da camada basal e espinhosa -> Formação de verrugas e condilomas -> Amadurecimento das células e do vírus -> Liberação dos vírus junto com as células mortas. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: Verruga vulgar (lesão tipo pápula, normocrômica, ceratósica com pontos enegrecidos na superfície, assintomática, no dorso das mãos e pés) / Verruga plantar (lesões planas, hiperceratórico, dolorosa, crescimento endofítico) / Verruga plana (pápulas planas, cor levemente amarelada, ligeiramente salientes) / Verruga filiforme (predomina na face e no pescoço, semelhante a uma espícula) / Condiloma culminado (verrugas anogenitais, causado pelo HPV 6 e 11, lesões cor da pele, acinzentadas, vermelhas ou hiperpigmentadas). 2. Neoplasia Cervical: HPV 16 e 18, geralmente assintomática ou com prurido, alterações no colo do útero. 3. Molusco Contagioso: Pápulas com umbilicação central 0,5 cm, cobertura central esbranquiçada, localizada na epiderme, geralmente agrupadas e sem base eritematosa, indolores. Causada pelo vírus Poxviridae. Receptores -> Penetração por endocitose -> Entrada no citoplasma -> Produção de RNA viral. • CÂNCER DE PELE: A UVB é a responsável pelos efeitos nocivos dos raios ultravioletas por ser mais absorvida pelo DNA. A luz UV induz lesões nas bases do DNA (fotoprodutos de DNA – dímeros de timina {é a ligação covalente entre dois resíduos de timina adjacentes dentro de uma molécula de ADN}) que causam distorções na estrutura do DNA e promove um bloqueio físico na replicação e transcrição. A remoção desses fotoprodutos só ocorre pela via de reparo denominada reparo por excisão de moléculas (NER), com a participação das helicases que clivam a molécula e das ligases. MECANISMO DE REPARO APÓS LESÕES VIA RUV: Ativação quinase ATR -> Fosforilação e ativação da ChK1 -> Degradação da Cdc25A -> Inibição da Ciclina E CdK2. ATR -> Fosforilação da p53 -> Ativação da p21 -> Inibição da Ciclina E CdK2. TIPOS DE CÂNCER DE PELE: Não – Melanoma (Basocelular: tumor nevoide, nódulo ulcerativo, pápula rósea, bordas cilíndricas, translúcidas e finas telangiectasias, raramente evolui para metástase, perlácea -> nódulo -> úlcera -> crosta / Espinocelular: espessamento da pele, pápula eritemato – queratósica endurecida ou nódulo com base infiltrada, com crescimento progressivo e pode ficar aderido a planos profundos, pode ulcerar, ficar queratósica ou tornar-se vegetante, acomete mais orelhas, lábios e genitais) e Melanoma (pode surgir do novo ou estar associado a um nevo atípico de 0,5 cm de diâmetro, centro mais escuro, periferia mais clara, com impressão de “ovo frito”. Regra do ABCD: Assimetria, Bordas irregulares, Cor variável, Diâmetro). • CÂNCER DE COLO DO ÚTERO: Órgão fibromuscular revestido por uma membrana mucosa e dividido em ectocérvix (parte externa, arredondada e convexa, coberta por epitélio escamoso pavimentoso estratificado não queratinizado) e endocérvix (epitélio colunar glandular simples). A junção escamo – colunar (JEC) é o local onde o epitélio ecto encontra o endo. A zona de transformação (ZT) é a área da cérvix que compreende o epitélio que sofreu metaplasia escamosa, caracterizado por epitélio escamoso imaturo. Neoplasia Intraepitelial Cervical: Alterações pré-cancerosas no epitélio cervical da ZT. NIC I: displasia leve, certa preservação do epitélio, processo autolimitado, aumento discreto na relação núcleo/citoplasma, hipercromasia não intensa, contorno nuclear ligeiramente irregular. NIC II: maturação epitelial alterada, camadas desorganizadas, atipias nucleares mitoses típicas e atípicas. NIC III: perda de maturação e desorganização em todas as camadas do epitélio, células imaturas e mitoses atípicas em todas as camadas. O carcinoma epidermoide (células escamosas) compreende 90% das neoplasias, seguida pelo adenocarcinoma (epitélio glandular). Os adenoescamosos, sarcomas e linfomas são mais raros. Atividade sexual precoce, gestação precoce, multiparidade, coinfecção por agentes infeciosos como a Chlamydia. Exames: Calpacitologia – Papanicolau, retira-se, com auxílio de uma espátula ou escova, esfregaços vaginais/ Colposcopia, avalia o colo do útero por via de um instrumento que amplia e ilumina. • CÂNCER DE PULMÃO: O fumo é um fator de risco para câncer de pulmão, esôfago, boca, faringe, etc. Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs) e N – nitrosaminas (NNK E NNN) são os principais fatores carcinógenos. A atividade da NNK pode estar relacionada com o acúmulo da enzima DNA metiltransferase 1, catalisadora da metilação do DNA. A maior parte desses carcinógenos sofre metabolização pela via do citocromo P450, sendo convertidas a formas moleculares polares altamente hidrossolúveis. TIPOS: Não – Pequenas Células (Carcinoma epidermoide: tem localização central ou proximal da árvore traqueobrônquica em 60 a 80% dos casos, os outros casos se localizam em área periféricas do pulmão; geralmente se disseminam por linfonodos regionais). Adenocarcinoma: Geralmente com localização periférica, com origem nas porções mais distantes da arvore traqueobrônquica; tem um subtipo, o carcinoma bronquíolo-alveolar, que possui pior prognostico por sua característica infiltrativa e espalhamento pelos espaços alveolares. Grandes Células: Localização periférica, pior prognostico, células gigantes, células claras e células fusiformes, massa grande com necrose) e Pequenas Células (Maior agressividade, tumor central e hilar, tendendo a estenosar os brônquios, pequenas células parecidas com grãos de aveia, com pequena quantidade de citoplasma, sem diferenciação escamosa ou glandular,estão tipicamente dispostas em grupos). • CÂNCER DE ESTÔMAGO: Se localizam mais comumente na região antro pilórica, seguindo na curvatura menor, corpo, região da cárdia e fundo gástrico, e por fim, na curvatura maior. Adenocarcinoma (95% Tipo intestinal: bem diferenciado, esporádico, ligado a fatores ambientais, como álcool, tabaco e dieta, relacionado à H. Pylori e segue a ordem de alteração da mucosa. Tipo difuso: não tem sequência, perda da expressão de E-caderina ( E-caderina é uma glicoproteína membranar que desempenha um papel crucial na adesão célula-célula), pior prognostico, relação com hereditariedade), Linfoma, Leiomiossarcoma e Tumores Carcinoides. Gastrite crônica -> Atrofia -> Metaplasia intestinal ->Displasia -> Carcinoma precoce -> Invasão -> Metástase. • LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA: São doenças originarias da transformação neoplásica de células progenitoras da medula óssea. Anemia, plaquetopenia, neuropenia, história aguda, palidez, astenia, febre, manifestações hemorrágicas, dor em membros, dor óssea. Classificação morfológica: L1 (linfoblastos pequenos, com contorno regular, sem basofilia), L2 (blastos de diversos tamanhos, irregularidade de contorno, citoplasma de diversos tamanhos e basofilia) e L3 (células grandes com nucléolos e basofilia). Pode haver envolvimento do SNC, a partir de presença de blastos no líquor. A imunofenotipagem é importante para diferenciar a linhagem mieloide da linfoide, diferenciar a linfoide B ou T o estágio da diferenciação (pró B, pré B, pré B de transição, B madura e T) e a origem clonal da célula leucêmica. • CÂNCER DE PRÓSTATA: A próstata é um conjunto de 30 a 50 glândulas tubuloauveolares e possui três zonas distintas: a zona central, a de transição e a periférica (cerca de 70% da glândula); epitélio cuboide ou pseudoestratificado colunar, com estroma fibromuscular. É na maioria das vezes adenocarcinomas (acomete tecido epitelial glandular) e mais na zona periférica. Epitélio normal -> Atrofia inflamatória proliferativa -> neoplasia intraepitelial -> Câncer localizado -> câncer metastático. Leva à ruptura da arquitetura normal da próstata, o que libera uma proteína específica produzida na glândula, o antígeno prostático específico (PSA >2,5 ng/ml). Rápida disseminação antes dos sintomas locais aparecerem, e a metástase óssea é comum. Também se avalia pelo toque retal, onde se analisa o tamanho, a forma, a sensibilidade, o aspecto fibroelástico. Hiperplasia Prostática Benigna (HPB): está mais presente na zona de transição, interfere nas atividades diárias e no padrão do sono, podendo levar à retenção urinária, hidronefrose e insuficiência renal, e pelo envolvimento da uretra, pode causar sua obstrução e levar à polaciúria, jato fraco, tenesmo vesical, infecções e cálculos renais. Crescimento sob ação da testosterona. HISTOLOGIA • Regulação em Procariotos: Elemento essencial da regulação: rapidez com os genes se “ligam” e “desligam” em resposta a mudanças ambientais (temperatura, pH, nutrientes, oxigênio, stresse...). Classificação quanto a forma de expressão: Constitutivas - não variam com mudanças ambientais / Induzidas - variam de acordo com o ambiente. Organização das unidades transcricionais: Operons (Unidade de ação gênica: gene operador e genes estruturais; Genes que pertencem a uma mesma rota metabólica; Regulados em conjunto; Dispostos linearmente no DNA bacteriano; Os produtos proteicos dos genes reguladores interagem com elementos de controle. • Regulação em Eucariotos: Regulação da transcrição (Condensação da cromatina, Promotores cis e trans, Fatores de transcrição, Resposta hormonal e nutricional, Processamento e estabilidade do RNAm).
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