DOENÇAS NEUROGENÉTICAS

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NEUROGENÉTICA
DISTROFIAS MUSCULARES
As distrofinopatias cobrem um espectro de doenças musculares ligadas ao
cromossomo X que variam de leve a grave. O final mais leve do espectro inclui os
fenótipos de aumento assintomático da concentração sérica de creatinofosfoquinase
(CK) e cãibras musculares com mioglobinúria. O extremo do espectro inclui doenças
musculares progressivas que são classificadas como distrofia muscular de Duchenne /
Becker quando o músculo esquelético é afetado principalmente e como cardiomiopatia
dilatada associada à DMD (DCM) quando o coração é afetado principalmente.
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) geralmente se apresenta na primeira
infância (<5 anos) com marcos motores atrasados, incluindo atrasos na marcha
independente e em pé na posição supina. A fraqueza proximal causa uma marcha
bamboleante e dificuldade para subir escadas, correr, pular e levantar-se de uma
posição agachada (manobra de Gowers). Há pseudohipertrofia da panturrilha, devido
substituição de músculo por tecido adiposo. A DMD é rapidamente progressiva, com
crianças afetadas dependendo da cadeira de rodas aos 12 anos de idade. A
cardiomiopatia ocorre em quase todos os indivíduos com DMD após os 18 anos de
idade. Poucos sobrevivem além da terceira década, com complicações respiratórias e
cardiomiopatia progressiva sendo causas comuns de morte.
A distrofia muscular de Becker (DMB) é caracterizada por fraqueza muscular
esquelética de início tardio (>5 anos). Com técnicas diagnósticas aprimoradas, foi
reconhecido que o extremo leve do espectro inclui homens com início de sintomas
após os 30 anos de idade. Apesar do comprometimento mais leve dos músculos
esqueléticos, apresentando hiperlordose, a insuficiência cardíaca é uma causa comum
de morbidade e a causa mais comum de morte. A idade média da morte é de 40 anos.
A distrofina (locus Xp21; exons 43-52) é uma proteína associada à membrana
presente nas células musculares e em alguns neurônios. A distrofina é, portanto, parte
de um complexo proteico que liga o citoesqueleto a proteínas de membrana que, por
sua vez, se ligam a proteínas na matriz extracelular. Variantes patogênicas que levam
à falta (<3% de proteína normal) de expressão da distrofina tendem a causar DMD,
enquanto aquelas que levam à qualidade anormal ou à quantidade de distrofina levam
à DMB.
O diagnóstico baseia-se na HF, análise de DNA ou biópsia do músculo (CK >
10.000; coloração para distrofina; eletroneuromiografia), pode ser feito diagnóstico
pré-natal por cél. amnióticas e vilosidades coriônicas. Não há cura.
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL
A atrofia muscular espinhal (AME), autossômica recessiva, é caracterizada por
fraqueza e atrofia muscular (postura de rã) resultante de degeneração progressiva e
perda das células do corno anterior na medula espinal (isto é, neurónios motores
inferiores) e nos núcleos do tronco cerebral. O início da fraqueza varia de antes do
nascimento até a adolescência ou a idade adulta jovem. A fraqueza é simétrica,
proximal -> distal e progressiva. O fenótipo está associado ao SMN (gene 5q13.3),
havendo delimitações de 5 subtipos. Ademais, uma duplicação invertida desse gene, o
NAIP, pode modificar AME por causar mutações no SMN1. Baixo ganho de peso com
falha de crescimento, doença pulmonar restritiva, disfunção bulbar, escoliose,
fasciculações, contraturas nas articulações e dificuldades no sono são complicações
comuns.
Tipo 0 Bebês têm comprometimento respiratório grave e raramente
sobrevivem após os seis meses de idade.
Tipo I Manifesta-se como uma fraqueza grave antes dos seis meses de
idade e tempo mediano para a morte de 13,5 meses.
Tipo II Manifesta-se como início geralmente entre as idades de seis e 12
meses.
Tipo III Manifesta-se tipicamente após os 18 meses de idade. A expectativa
de vida não é diferente da população geral.
Tipo IV O início da fraqueza muscular geralmente ocorre na segunda ou
terceira década de vida. A expectativa de vida é normal.
O diagnóstico de SMA é estabelecido uma história de dificuldades motoras,
evidência de doença da unidade motora ao exame físico e identificação de variantes
em SMN1 em testes genéticos moleculares. Aumentos no número de cópias do SMN2
geralmente modificam o fenótipo. Eletroneuromiografia pode sugerir.
NEUROFIBROMATOSE 1
A neurofibromatose 1 (NF1), autossômica dominante, é caracterizada por
múltiplas manchas café-com-leite, sardas axilares e inguinais, múltiplos neurofibromas
cutâneos, nódulos de Lisch da íris e sardas coroidais. As dificuldades de
aprendizagem estão presentes em pelo menos 50% dos indivíduos com NF1.
Manifestações menos comuns, mas potencialmente mais graves, incluem o nervo
óptico e outros gliomas do sistema nervoso central, tumores malignos da bainha dos
nervos periféricos, escoliose, displasia tibial e vasculopatia. Portanto, é um distúrbio
multissistêmico.
NF1, codificador da neurofibromina, é mais abundante no cérebro, medula
espinhal e SNP. O diagnóstico pode ser feito com o quadro clínico, atingido até cerca
dos 8 anos.