Ataxia Espinocerebelar Tipo 3- Genética Médica

Prévia do material em texto

Apresentações Ataxia Espinocerebelar 3
Caroline Fernandes T79
Introdução:
Ataxia -> "ausência de ordem"/ Doenças de origem
genética e não genética
Quadro clínico de síndrome de incoordenação.
Grupo de doenças neurodegenerativas em que a ataxia
progressiva é a manifestação clínica proeminente,
herdadas de forma autossômica dominante.
>40 subtipos geneticamente distintos de Ataxias
Espinocerebelares (SCAs).
A ataxia cerebelar tipo 3, ou doença de
Machado-Joseph (SCA3/DMJ), é a SCA bem comum e
incurável, representando 30% dos casos.
Causada por uma expansão de poliglutamina
no gene ATXN3.
Pertence à família de doenças de expansão de
poliglutamina, que engloba pelo menos nove doenças
hereditárias: Doença de Huntington (HD) e as ataxias
espinocerebelares SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 e
SCA17.
Caracteriza-se por ataxia cerebelar progressiva,
resultando em perda do controle muscular e
incoordenação;
A causa monogênica simples contrasta com a
complexidade dos mecanismos patogênicos que
atualmente são admitidos como responsáveis pela
disfunção neuronal.
Os sintomas aparecem em média entre 32 e 40
anos, todavia, podem aparecer na infância.
Histórico:
Originalmente descrita em membros das
famílias de Machado, Thomas e Joseph da Ilha de São
Miguel, Açores, Portugal.
● Antone Joseph - imigrante açoriano nos EUA em
1845, a doença se desenvolveu nele e em outros 51 de
seus descendentes,
● William Machado - português açoriano. A descrição
original é feita com base em 6 membros da família
hospitalizados.
Apresentavam: ataxia progressiva, nistagmo, disartria,
sinais piramidais, amiotrofia e sinais de lesão do
cordão posterior da medula.
Rosenberg e colaboradores publicaram sobre
uma ataxia autossômica dominante, presente na
família de Antone Joseph (1976) -Foram descritas 15
famílias da ilha de Açores com ataxia progressiva,
autossômica dominante, oftalmoplegia, sinais
piramidais, distonia, rigidez e atrofia distal.
(1977) A neurologista portuguesa Paula Coutinho
descreveu a doença. Em 1980, a doença foi nomeada.
(1988-1990) Primeiros achados da SCA3 no Brasil,
estudo realizado com duas famílias em Santa Catarina,
com uma avaliação clínica e com neuroimagens.
(1993) Takiyama et al. mapearam e localizaram o gene
responsável pela MJD no braço longo do cromossomo
14 (14q24.3-q32.1) e o gene identificado no ano
seguinte por Kawaguchi et al.
A distribuição mundial da doença parece estar
associada à difusão gênica durante a Era da
Navegação Portuguesa, seguida da colonização
migratória
Epidemiologia:
Doença rara -> Estima-se que afete entre 0.3 a
2 pessoas em cada 100.000. Entre as SCAs, possui
prevalência relativa importante
em países como Brasil,
Portugal, Singapura e China. É
considerada rara em
comparação com outras SCAs
na África do Sul e Itália.
Quase nula: Grécia, República
Tcheca, Itália (1%) e África do
Sul (4%).
Em Portugal, 3,1: 100.000;
● 39: 100.000 nos Açores
● 158 indivíduos com SCA3 na
Ilha das Flores (2016)
*SCA3/MJD foi o SCA mais comum, encontrada em
214 famílias (59,6%) e 337 pacientes (62,5%).
*65 famílias brasileiras com SCA (18,2%)
permaneceram sem diagnóstico -> NE (61,5%), NO
(40%) e RJ (35,1%).
Aspectos genéticos:
Cromossomo 14q32.1;
● 11 éxons e 48 KB;;
● Codifica para a proteína ataxina-3;
● SCA3: expansão anormal e instável do
trinucleotídeo CAG, na região codificadora do gene
ATXN3 (MJD1)- no éxon 10 a região de repetição
● Número de repetições CAG:
12 a 44 na população saudável: Em 93,5% dos
alelos normais apresentam 31 repetições CAG.
45 a 59 (penetrância incompleta da doença)- O
menor tamanho de repetições instáveis é 45
60 a 87 em pacientes com SCA3;
*A IDADE DE INÍCIO TEM CORRELAÇÃO NEGATIVA
COM AS REPETIÇÕES CAG!
Ataxina 3:
Tem peso molecular aproximado de 42 kDa; É
expressa em tecidos periféricos e neuronais; É
encontrada em toda a célula, porém, amplamente
citoplasmática;
Pertence à família das proteases de cisteína,
que possuem atividade desubiquitinase; Suas
isoformas diferentes resultam de splicing alternativo e
variam principalmente na porção C-terminal da
proteína;
Ubiquitina
Atua na regulação de proteínas e marca
proteínas defeituosas para que sejam degradadas por
um complexo multiprotéico denominado proteossomo.
Papel não proteolítico: vias de sinalização por
ubiquitina e suas cadeias.
○ Atuação no transporte pela membrana, na estrutura e
transcrição da cromatina, na reparação de DNA e
diversas outras vias sinalizadoras.
Enzimas desubiquitinantes (DUBs): são um grande
grupo de proteases que clivam a ubiquitina das
proteínas.
Herança genética:
Filhos: 50% de chances de herdar a expansão
CAG; Mutações de novo são raras. Apesar de ser uma
herança dominante, há um possível efeito de gene
dosage:
○ Indivíduos homozigotos: progressão mais rápida e
estabelecimento mais precoce.
Tendência de agravamento a cada geração: fenômeno
de antecipação (mais cedo após vários casos).
Neurofisiopatologia:
Despigmentação da substância negra, atrofia
considerável do cerebelo, ponte e bulbo, bem como
uma atrofia dos nervos cranianos III ao XII. Menor
peso do cérebro.
Estudos anatomopatológicos mais recentes:
cerebelo, mesencéfalo, ponte, bulbo, além da medula
espinhal e tálamo.
Fenótipos parkinsonianos e atáxicos:
Substância negra (despigmentação); Núcleo denteado
do cerebelo (regeneração grumosa) + alterações na
medula espinhal e lesões de núcleos motores no tronco
encefálico.
Sinais e sintomas:
Caracterizada principalmente por ataxia
cerebelar e sinais piramidais variavelmente associados
à síndrome extrapiramidal e amiotrofia periférica;
A idade (média) de início da doença varia de
acordo com a população:
○ 32-35 anos - brasileiros;
○ 34-37 - japoneses;
○ 38-40 - europeus;
● Incoordenação dos movimentos e perda do equilíbrio,
Marcha atáxica
Ataxia de membros
Síndrome do neurônio motor
Superior: hiperreflexia e .espasticidade.
Inferior: arreflexia, atrofia, perda sensorial distal,
fasciculações.
Sintomas extrapiramidais: Rigidez e distonia
Envolvimento oftalmológico (muito frequente):
Paralisia progressiva dos movimentos dos olhos;
Retração palpebral -> olhar persistente;
Nistagmo
Sintomas não motores:
● Déficit cognitivo, com perda da memória verbal e
visual;
● Disfunção autonômica, com sintomas como
intolerância ao frio, noctúria e tontura
ortostática;
● Disartria e disfagia (disfunção do tronco cerebral);
● Distúrbios do sono, como o transtorno
comportamental do sono REM
O primeiro sintoma é a ataxia cerebelar
apendicular, mas a axial é a mais importante.
Em virtude da variação entre as formas de
manifestação, foi feita uma subdivisão da SCA3/DMJ
em 6 subtipos (subfenótipos), são eles:
Tipo 1(13% dos casos): Caracterizado pelo
início jovem com espasticidade proeminente, rigidez e
bradicinesia, poucos sinais atáxicos
Tipo 2 (57% dos casos): Caracterizada por
ataxia, sinais de neurônio motor superior e idade de
início entre 20 a 45 anos.
Tipo 3 (30% dos casos): Caracterizada por
mainestações mais tardias com polineuropatia periféria
e idade de início entre 40 a 60 anos.
Tipo 4: semelhante ao parkinsonismo com
resposta a dopa.
Tipo 5: Seria uma forma mais grave do tipo 1.
Tipo 6: Seria uma forma mais grave do tipo 3.
O comprimento das repetições CAG no gene
ATXN3 é o fator de risco mais estudado. Responsável
por 55.2% da variância da idade de início dos sintomas
Em média, os sintomas costumam surgir mais
cedo nos homens, especialmente quando possuem
grandes sequências CAG.
Acredita-se que a sobrevida de um paciente
diagnosticado com SCA3/DMJ chegue a algo em torno
de 21 anos após o primeiro sintoma.
Diagnóstico:
Ocorre em em indivíduos com os achados
clínicos característicos, história familiar e testes
genéticos.
Sinais clínicos: Ataxia cerebelar progressiva
(frequentemente) e, variavelmente, associada a:
● Sinais piramidais
● Síndrome extrapiramidal rígida distônica
● Amiotrofia periférica e arreflexia generalizada
● Oftalmoplegia externa progressiva
● Fasciculações faciais e linguais induzidas por ação
● Retração da pálpebra
OBS:Distonia e características parkinsonianas, pode
causar confusão diagnóstica com distonia responsiva à
dopa e doença de Parkinson. A amostra de sangue é
testada para mutações em todos os genes que causam
ataxias espinocerebelares (SCA) de uma só vez. Esta
lista inclui SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8,
SCA10, SCA17 e DRPLA.
O diagnóstico molecular é atualmente baseado na
determinação do comprimento (CAG) => PCR de longo
alcance dimensionado por eletroforese em gel e
Southern blotting
OBS: Detecta, mas não consegue informar o tamanho
das repetições nos casos intermediários e patogênicos
Ainda não existem medicamentos
farmacológicos eficazes na abordagem da MJD. Os
objetivos do tratamento de suporte são maximizar a
funcionalidade e reduzir complicações. O manejo do
paciente deve envolver uma equipe multidisciplinar.
O teste preditivo para parentes em risco é
possível uma vez que o teste genético molecular tenha
identificado uma expansão de repetição ATXN3 CAG
em um membro da família afetado . Este teste não é
útil para prever a idade de início, gravidade, tipo de
sintomas ou taxa de progressão em indivíduos
assintomáticos.
SCA3: 28 clinical trials disponíveis