Mecanismos de Apoptose

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Lesão celular irreversível 
 
Anteriormente.....
 
 
Quando a capacidade homeostática da 
célula é superada pela intensidade ou 
duração da agressão, ocorre uma lesão 
irreversível. 
Segue-se um período de desorganização 
estrutural progressiva que culmina com a 
morte celular. 
 
Sinais de morte celular 
 Tumefação (edema) leve do 
citoplasma com dilatação do R.E e 
perda dos ribossomos. 
 Desprendimento de ‘’bolhas’’ de 
citoplasma, que incluem somente o 
citosol (sem organelas). 
 Dilatação da Mitocôndria 
(tumefação de alta amplitude) e o 
aparecimento de estruturas elétron-
densas na matriz mitocondrial. 
 Ponto de não retorno. 
 
 
Microscopicamente: A nível de Núcleo 
 Picnose: Condensação da cromatina 
que forma uma massa escura, 
retraída, ao redor do núcleo. 
 Cariolise Dissolução da cromatina, 
com perda da coloração nuclear, 
deixando uma imagem fantasma do 
núcleo, que aparece como uma 
imagem mais clara, arredondada no 
citoplasma. 
 Cariorexe: Fragmentação do Núcleo 
em vários pedaços. 
Resumindo... 
Célula saudável (injuria não-reversível) 
 Tumefação 
Condensação da Cromatina 
 Lise da membrana 
Lise da Cromatina (Cariolise) 
 Liberação do conteúdo celular 
Fragmentação do Núcleo 
 
Necrose Tecidual 
Toda estrutura mostra as alterações 
celulares que vimos aqui. Porém, o tecido 
necrosado pode apresentar diversas 
alterações macroscópicas e microscópicas 
dependendo de: 
1. Agente etiológico. 
2. Composição do tecido. 
3. Enzimas que permanecem ativas 
 
Tipos de Necrose 
1. Necrose Coagulativa 
2. Necrose Liquefativa 
3. Necrose Caseosa 
4. Necrose de Tecido Adiposo 
 
Necrose Coagulativa 
Característica principal: Persistência do 
arcabouço celular por um período longo. 
Macroscopicamente: a área necrosada 
aparece bem delimitada, mais pálida e com 
consistência maior que o tecido normal. 
Local: Ocorre em tecidos com 
parênquimas mais rígido. 
Ex: Músculos, Glândulas e Rim 
Causas: Isquêmicas (hipoxia) e Físicas 
(calor). 
 
 
 
 
Células mortas apresentam: 
Citoplasma opaco, acidófilo, devido a ação 
coagulante das substancias que atuam 
sobre as proteínas celulares. 
-> Citoplasma se coagula (solidifica). 
Pode ocorrer da forma tecidual 
permanecer por algum tempo, mesmo 
quando as células já tenham morrido. 
 
Necrose Liquefativa 
Característica principal: consistência 
mole (Pus), quase liquida de tecido 
necrosado. 
Esse amolecimento se deve a ação das 
enzimas liberadas pelo tecido morto, 
células inflamatórias ou agente etiológico, 
favorecido pela estrutura e consistência do 
tecido. 
Local: Ocorre no SNC, devido a riqueza em 
lipídios e baixo conteúdo proteico, pouco 
tecido conjuntivo associado. Apresenta 
pequena capacidade coagulativa, 
facilitando a liquefação. 
Pode ser observada também o centro dos 
abcessos, sendo responsável pela displace 
dos tecidos e formação da parte líquida do 
pus. Neste caso, contribuem para a 
dissolução dos tecidos as enzimas liberadas 
pelas bactérias, leucócitos e células 
necrosadas. 
 
Necrose Caseosa 
Característica principal: Tecido 
necrosado semelhante à massa de queijo 
(caseum = queijo) 
O tecido morto se apresenta como uma 
massa amorfa esbranquiçada ou 
amarelada, opaca, de consistência pastosa 
Microscopicamente: massa eosinófila 
granulosa, com perda total dos limites 
celulares e da estrutura citoplasmática. 
A arquitetura do tecido fica prejudicada 
pela autólise rápida e completa. 
Ex : tuberculose, histoplasmose, tularemia 
Necrose de Tecido Gorduroso 
Local: Envolve o tecido adiposo 
Característica principal: Lipases 
presentes no pâncreas são secretadas na 
luz do intestino e circulação levando a 
metabolização dos lipídeos em ácidos 
graxos. 
Essas lipases são liberadas em excesso em 
trauma do tecido adiposo ou pancreatite 
aguda 
Causas: a quebra das gorduras em ácidos 
graxos livres e glicerol 
Os ácidos graxos saem das células e se 
saponificam com sais alcalinos, formando 
uma espécie de sabão que se apresenta 
como um precipitado branco → pingos de 
vela. 
 
Consequências das Necroses 
 Regeneração 
 Cicatrização 
 Encistamento 
 Eliminação 
 Calcificação 
 
Apoptose 
Morte celular programada. 
→ Ocorre tanto em situações patológicas 
quanto fisiológicas 
“Oposto” da mitose. 
→ regular o tamanho da população 
celular. 
 
Quando a Apoptose e necessária 
Na organogênese durante a vida 
embrionária 
→ Ex: Formação dos dedos no 
desenvolvimento das extremidades 
Na eliminação de células degeneradas em 
populações celulares com alta taxa de 
renovação. 
→ Pele, epitélio do intestino 
Na morte celular após remoção do 
estímulo hormonal. 
→ Fase de descamação do endotélio 
Na eliminação clonal de linfócitos auto -
reativos 
Na atrofia dos tecidos hormônios-
dependentes após remoção do hormônio 
estimulante. 
→ Próstata após a remoção dos testículos 
Na atrofia do componente secretório 
epitelial nas glândulas exócrinas após 
obstrução prolongada do ducto 
Na morte celular induzida por linfócitos T 
citotóxicos 
Na morte de células com instabilidade do 
genoma 
 
Mudanças morfológica na Apoptose 
A célula afetada se contrai, o citoplasma 
fica denso e a célula perde contato com as 
células vizinhas; 
A cromatina se condensa; 
A célula se fragmenta, emitindo 
corpúsculos eosinófilos, bem preservados, 
limitados por membranas (corpos 
apoptóticos). 
Estes corpos são fagocitados por outras 
células → Sem reação inflamatória. 
 
 
Célula saudável 
 Se encolhe e perde contato 
Cromatina condessa 
 Fragmentação do DNA e Núcleo 
Blebbing da membrana 
 Liberação dos apoptócitos 
 
Vias de indução de Apoptose 
 Via Extrínseca 
 Via Intrínseca ou Mitocondrial 
 
1. Caspase (cysteinyl aspartate 
proteinases). 
2. 11 caspases humanas, caspase -1 
até caspase-10 e caspase-14 
3. Caspases são sintetizados como 
zimogênios inativos contendo um 
prodomínio, uma subunidade 
grande p20 e uma subunidade 
pequena p10. 
 
Via Intrínseca 
1. Injúria celular 
2. Proteínas sensoras 
3. Permeabilidade mitocondrial 
4. Liberação de proteínas 
5. Ativação de caspases 
6. Capases ativas induzem mudanças 
celulares 
• Injúria celular 
• Proteínas sensoras → Proteínas BH3 
→ Ativam BAX/BAK 
• Permeabilidade mitocondrial -
MOMP (Mitochondrial outer 
membrane permeabilization) 
• Liberação de proteínas – citocromo 
• Ativação de caspases – Casp-9 que 
ativa casp-3/-7 (APOPTOSSOMO) 
• Capases ativas induzem mudanças 
celulares. 
Via Extrínseca 
1. Sinal externo → receptor 
2. Proteínas adaptadoras ativam as 
caspases 
3. Capases ativas induzem mudanças 
celulares 
• Sinal externo → receptor (TRAILR e 
FASR) 
• Proteínas adaptadoras ativam as 
caspases – FADD (proteína de 
domínio de morte associado à FAS) 
ativa casp-8/-10 
• Capases ativas induzem mudanças 
celulares - Casp-3/-7 
 
Conexão extrínseca-intríseca 
1. Sinal externo → receptor (TRAILR e 
FASR). 
2. Proteínas adaptadoras ativam as 
caspases – FADD (proteína de 
domínio de morte associado à FAS) 
ativa casp-8/-10. 
3. Cliva a proteína BID em tBID 
4. Ativa BAX/BAK → Ativação intrísica. 
 
Diferenças entre necrose e apoptose 
 
 
 
Resumindo.... 
❖ 
 Necrose coagulativa: Perda de 
coloração → Tecido branco. 
Causa: falta de oxigênio 
 Necrose liquefativa: Pus → SNC 
 Necrose caseosa: tecido com aspecto 
de queijo →TUBERCULOSE 
 Necrose do tecido adiposo: Pingos de 
vela. 
❖ 
1. Receber um sinal de fora 
2. Sentir que tem alguma coisa errada 
3. Ativar as caspase (clivar/cortar) 
4. Induzir as mudanças celulares 
❖ 
Via intrínseca 
Sente que tem alguma coisa errada 
1. Bcl2 (sensores) 
2. Vão até a mitocôndria e formam 
poros 
3. Sai o citocromo c 
4. Ativa (clivou) a caspase 
5. Induz mudanças celulares 
• Sensor (Bcl2) 
• BAX/BAK --> Poros 
• Citocromo c 
• Apoptossomo• Caspase 9 
• Caspase 3/7 
• Apoptose 
Via Extrínseca 
1. Receptor de morte 
2. FADD (PTN ADAPTADORA) 
3. caspase 8/10 
4. caspase 3/7 (efetores) 
5. APOPTOSE 
 
 
Conexão extrínseca-intrínseca 
 Receptor de morte 
 FADD 
 Caspase 8/10 
 BID -->tBID 
 BAX/BAK --> Poro 
 Citocromo c 
 Apoptpssomo 
 Caspase 9 
 CAspase 3/7