Anti-hipertensivos

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Farmacologia aplicada
Anti-hipertensivos
⇒ Para compreender o mecanismo de ação das diferentes classes de
anti-hipertensivos, devemos lembrar que existe o controle fisiológico da pressão a
curto prazo, feito pela SNA simpático, e existe o controle fisiológico da pressão a
longo prazo, feito pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona.
⇒ Tipos de anti-hipertensivos:
✓ Simpatolíticos: são fármacos que antagonizam a ação do SNA simpático
(↓neurotransmissão). Esses fármacos podem ser divididos em:
1) Simpatolíticos de ação central:
➔ Clonidina: diminui a liberação de noradrenalina pelo neurônio pré-ganglionar
ao ligar-se diretamente no receptor α2-adrenérgico desse neurônio. Vale
ressaltar que esses receptores são responsáveis pela “auto-regulação” de
noradrenalina.
● A diminuição na liberação de noradrenalina gera inúmeros efeitos
adversos, tais como: tontura, sedação, hipotensão ortostática, boca
seca, depressão, alterações do sono, cefaleia, impotência sexual e
parestesias.
● A clonidina pode ser utilizada como anti-hipertensivo isolado ou em
associações, porém atualmente está sendo muito utilizada em
procedimentos com necessidade de anestesia geral, já que auxilia no
processo de sedação.
➔ Alfa-metildopa: Devemos lembrar que a tirosina entra na célula pré-sináptica
através da ação de transportadores, então é convertida em DOPA através da
ação da enzima tirosina hidroxilase. DOPA por sua vez é convertida em
dopamina através da ação da enzima DOPA-descarboxilase, por fim a
dopamina é convertida em noradrenalina através da ação da enzima
dopamina ß-hidroxilase. Então a noradrenalina irá ligar-se em seus
receptores na célula pós-sináptica e no receptor α2 da célula pré-sináptica
para realizar a auto-regulação.
● A alfa-metildopa é um falso substrato, isto é, uma “DOPA falsa”. As
enzimas descritas acima entendem esse falso substrato como um
verdadeiro e continuam a conversão, entretanto a alfa-metildopa é
convertida em alfa-metil-noradrenalina, que consegue ligar-se ao
receptor α2 da célula pré-sináptica e diminui a liberação de
noradrenalina através da modulação da auto-regulação.
● A alfa-metildopa é indicada para hipertensão moderada a grave
(incluindo a hipertensão complicada por doença renal).
● Os efeitos adversos mais comuns são sonolência, boca seca, cefaléia,
anemia hemolítica e edema em MMII.
● Uma informação importante sobre a alfa-metildopa é que esse fármaco
não atravessa a barreira placentária, por isso na maioria das vezes
é o anti-hipertensivo de escolha para gestantes.
2) Simpatolíticos ganglionares: São fármacos que atuam no gânglio autonômico,
onde há liberação de acetilcolina. Esses fármacos bloqueiam o receptor
nicotínico, assim não ocorre sinapse para o neurônio pós e
consequentemente não há liberação de noradrenalina. Esses fármacos
bloqueiam o sistema autônomo como um todo e não são drogas de escolha
para tratamento ambulatorial, sendo seu uso restrito a cirurgias e ao
tratamento de crises hipertensivas graves. Exemplos da classe são:
hexametônio e trimetafano.
3) Simpatolíticos que atuam como antagonistas dos receptores adrenérgicos
➔ Antagonistas dos receptores α1-adrenérgicos: Existe uma densidade muito
grande de receptores α1-adrenérgicos nos vasos, especialmente os de
resistência, e toda vez que há ligação da noradrenalina com esses receptores
ocorre vasoconstrição. Os fármacos desta classe impedem a ligação da
noradrenalina ao receptor, evitando a vasoconstrição, diminuindo a
resistência vascular periférica e reduzindo o retorno venoso (sem alterar
frequência cardíaca).
● O principal efeito adverso é o potencial para hipotensão
(especialmente no 1º uso), além de síncope (também relacionada a
hipotensão no 1º uso do fármaco). Na prática esses fármacos nem
sempre são as drogas de escolha pois possui dois efeitos colaterais
que persistem e incomodam o paciente, a cefaléia e a hipotensão
postural.
● Os antagonistas de receptores α1-adrenérgicos podem ser utilizados
na hipertensão arterial, insuficiência cardíaca congestiva e na
hiperplasia prostática benigna (canal da uretra tem receptores α1 que
contribuem para a resistência ao fluxo urinário. O bloqueio deste
receptor reduz a resistência do canal da uretra, favorecendo a
micção).
● Exemplos da classe são: Prazosina, doxazosina e terazosina
➔ Antagonistas dos receptores ß-adrenérgicos (beta-bloqueadores): A
noradrenalina pode ligar-se tanto em receptores ß1-adrenérgicos como ß2.
Os receptores ß1 estão em maior densidade no coração, enquanto os ß2
estão em maior densidade nos brônquios. O mecanismo de ação é simples:
impedir a ligação da noradrenalina ao receptor ß.
● Existe beta-bloqueadores não seletivos, como por exemplo o
propranolol, que atua tanto em ß1 quanto ß2, nesses casos devemos
estar atentos pois sua não seletividade restringe seu uso em pacientes
asmáticos (inibir a ação da noradrenalina nos brônquios causaria
broncoconstrição) e em diabéticos (receptores ß2 no fígado são
responsáveis pela glicogenólise, seu bloqueio lentificaria esse
processo, que já não é adequado em um diabético).
● Existem beta-bloqueadores seletivos para ß1, como o metoprolol e o
atenolol, por exemplo. O grande problema dos seletivos é a
possibilidade de bradicardia, além disso a interrupção abrupta na
administração pode causar angina e até mesmo morte. Também
podem causar fadiga, insônia, depressão e impotência sexual.
➔ Existem antagonistas mistos (antagonizam receptores alfa e beta). O
exemplo mais conhecido é o carvedilol. Seu uso é mais restrito devido a
grande quantidade de efeitos adversos.
⇒ Fármacos que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona: Antes de
explicar o mecanismo de ação dos fármacos pertencentes a esta grande classe,
devemos lembrar como funciona o sistema renina-angiotensina-aldosterona.
● O fígado produz uma proteína plasmática chamada angiotensinogênio.
Quando há diminuição da perfusão renal, o rim libera uma peptidase
chamada renina, que quebra o angiotensinogênio em angiotensina I. A
angiotensina I, ao passar principalmente pelos capilares pulmonares, onde há
maior concentração de enzima conversora de angiotensina, torna-se
angiotensina II, o hormônio mais hipertensor que existe.
● A angiotensina II também ativa a via simpática. A angiotensina II também
estimula o córtex da adrenal a liberar aldosterona, que cai na corrente
sanguínea e age nos túbulos distais, reabsorvendo sódio e água e
excretando potássio, como consequência também há maior reabsorção de
água (↑volume sistêmico). Além disso a angiotensina II faz vasoconstrição, e
no SNC estimula a parte posterior da hipófise a secretar ADH, que cai na
circulação e atua nos ductos coletores do rim, aumentando (ainda mais) a
reabsorção de água. A angiotensina também atua no hipotálamo estimulando
a sede.
➔ Inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio (ECA): são fármacos
que impedem a conversão de angiotensina I em angiotensina II (hormônio
hipertensor). Os medicamentos desta classe são poderosos hipotensores e
todos causam um efeito adverso que chama muita atenção: a tosse.
● Tosse como efeito adverso: A ECA é uma enzima do tipo cininase II,
não sendo apenas responsável por converter angiotensina I em II, ela
também quebra vários peptídeos, tornando-os inativos, um deles é a
bradicinina. Ao usar um IECA não há destruição da bradicinina e
aumento da mesma no sistema respiratório, esse aumento parece ser
o motivo relacionado a tosse seca em 40/100 dos pacientes em uso de
IECA
● Além da tosse como efeito adverso, pode ocorrer edema
angioneurótico, alterações em paladar, hipotensão à primeira dose,
hipercalemia, neutropenia, glicosúria e hepatotoxicidade (os três
últimos citados são eventos mais raros).
➔ Antagonistas dos receptores de angiotensina II (BRAs): são fármacos que
bloqueiam os receptores de angiotensina II (AT1 e AT2). O bloqueio desses
receptores, especialmente o AT1, impede que a angiotensina II estimule o
córtex da adrenal a liberar aldosterona, consequentemente há diminuição na
reabsorção de sódioe água. Além disso, se a angiotensina II não se liga a
seu receptor ela não causa vasoconstrição.
● Exemplos da classe: Losartana, valsartana, eprosartana.
★ Importante: Existe um risco em associar IECAs com BRAs. A administração
de ambos os fármacos em conjunto causa um efeito sinérgico e há bloqueio
total da via da angiotensina.
● No exemplo temos uma célula principal do túbulo renal, que é sensível
à ação da aldosterona. Dentro dessas células principais há um
receptor de aldosterona, que pode ser chamado de receptor de
mineralocorticóides. Quando a aldosterona é liberada ela consegue
entrar na célula e se ligar ao receptor, formando um complexo
aldosterona-receptor, este complexo migra para o núcleo, funcionando
como um fator de transcrição e tradução da proteína bomba de
sódio-potássio-ATPase. A bomba de sódio e potássio está na
membrana basolateral, liberando sódio nos capilares, aumentando
volume e consequentemente pressão, entretanto há diminuição do
sódio intracelular, o que ativa canais de sódio na membrana luminal,
para captar sódio do ultrafiltrado glomerular. Ao mesmo tempo que há
saída de sódio ocorre a entrada de potássio nas células, aumentando
sua concentração intracelular, o que abre canais de potássio na
membrana luminal para jogar potássio no ultrafiltrado glomerular. Se
há bloqueio total na via da angiotensina a produção de
aldosterona fica extremamente prejudicada, dessa forma não há
reabsorção adequada de sódio e nem excreção de potássio,
causando acúmulo de potássio (hipercalemia).
➔ Inibidores da renina: O representante mais conhecido é o alisquireno.
● O rim libera renina quando há estímulo do SNA simpático. A renina é
uma peptidase que quebra o angiotensinogênio em angiotensina I. A
inibição da renina impede que todo o resto do sistema não ocorra
● O alisquireno pode ser utilizado isoladamente ou em conjunto com
outros anti-hipertensivos, com exceção dos IECAs (a interação entre
alisquireno e IECAs ainda não é bem estabelecida).
● Efeitos adversos: Hipotensão arterial (1º uso), vômitos e diarreia.
➔ Antagonistas da aldosterona: Temos drogas que bloqueiam a ação da
aldosterona. Os inibidores da aldosterona ligam-se ao receptor onde a
aldosterona se ligaria. Se a aldosterona não se liga, não há aumento na
síntese de bomba de sódio e potássio. A concentração de sódio no
ultrafiltrado glomerular aumenta, como a água segue o sódio há aumento da
natriurese e diurese.
● Os representantes da classe são espironolactona e eplerenona
(diuréticos poupadores de K⁺). Esses fármacos serão revisados
novamente em diuréticos.
● OBS: Existem fármacos que atuam no canal de sódio ENaC da
membrana luminal.
Resumo feito por:
Vinicius José Perri Dias