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Saúde Reprodutiva, fertilidade humana e planejamento familiar Módulo 18 Marina Albuquerque GT 6 Objetivo Geral: Entender a dor pélvica e suas abordagens OE 1: Conhecer a epidemiologia das etiologas de dor pélvica OE 2: Definir os critérios para o diagnóstico da endometriose OE 3: Entender a fisiopatologia da endometriose OE 4: Esclarecer os exames necessários para a investigação da endometriose OE 5: Conhecer a clínica, o diagnóstico e o tratamento (clínico e cirúrgico) da endometriose Objetivos Dor pélvica crônica -Definição: dor pélvica não menstrual ou não cíclica, com duração mínima de 6 meses, suficientemente intensa para interferir em atividades habituais e que necessita de tratamento clínico ou cirúrgico -Etiologias: 1. Causas Gastrointestinais (37%) a)Constipação crônica b)SII c)Doença intestinal inflamatória d)Colite 2. Causas Urológicas (31%) a)ITU crônica b)Cistite intersticial c)Síndrome uretral crônica d)Urolitíase Dor pélvica crônica 3. Causas Ginecológicas (20%) a)Endometriose b)Massas pélvicas e anexiais c)Aderências d)Adenomiose e)Pólipos 4. Causas musculoesqueléticas (12%) a)Śíndrome miofascial b)Fibromialgia c)Neuralgia d)Hérnia de disco Endometriose -Definição: doença crônica inflamatória estrogênio-dependente que ocorre durante a menacme, caracterizando-se por presença de tecido endometrial, glândula e/ou estroma fora da cavidade uterina -Atinge aproximadamente 10% das mulheres no menacme, sendo causadora de infertilidade e dor pélvica crônica -Fatores de risco: menarca precoce, menopausa tardia, nuliparidade, infertilidade, quantidade de fluxos menstruais, uso de anticoncepcional para tratamento de dismenorreia, absenteísmo escolar, história familiar de endometriose (1º grau) e intensidade de dor pélvica -Sítios mais comuns: ovário, peritônio pélvico e liamentos uterossacros -Fisiopatologia *Patologia estrógeno dependente *A fisiopatologia da endometriose é um enigma, mas há algumas teorias: t. da menstruação retrógrada (mais aceita), t. da metaplasia celômica, t. dos restos embrionários, t. das células-tronco, t. da metástase linfovascular Endometriose Fonte: NEJM Endometriose Fonte: NEJM Endometriose: fisiopatologia 1. Teoria da menstruação retrógrada: Propõe que tecido endometrial viável seja disseminado na cavidade peritoneal pelas tubas uterinas durante a menstruação e, subsequentemente, implantado no peritônio ou nos órgãos pélvicos. O aumento do fluxo menstrual na cavidade peritoneal pode predispor as mulheres à endometriose. No entanto, mulheres com a doença apresentam diferenças genéticas, imunológicas e/ou bioquímicas fundamentais que contribuem para que o tecido endometrial permaneça viável e seja implantado na cavidade peritoneal. 2. Teoria da metaplasia celômica: Pressupõe que a endometriose seja originada da metaplasia de células do peritônio parietal e visceral devido a estímulos hormonais, ambientais ou infecciosos. Como o peritônio e o endométrio possuem a mesma origem embrionária – o epitélio celômico –, é possível que esses estímulos provoquem a transformação do peritônio em tipos celulares endoteliais. 3. Teoria os restos embrionários: Descreve que as lesões de endometriose são derivadas de células remanescentes da migração dos ductos de Müller durante o desenvolvimento embrionário devido a estímulos estrogênicos específicos que possuem papel crucial na patogênese da endometriose. Endometriose: fisiopatologia 4. Teoria das células-tronco: Células-tronco totipotentes endometriais da camada basal do endométrio seriam transportadas via menstruação retrógrada, disseminação vascular ou linfática na cavidade endometrial para desenvolver lesões endometrióticas. Na cavidade peritoneal, o tecido endometrial deve sobreviver às defesas do organismo, aderir à superfície e, subsequentemente, invadir e modificar o peritônio para estabelecer o foco endometriótico. O endométrio eutópico de pacientes com endometriose, assim como o foco endometriótico (endométrio ectópico), apresentam maior capacidade proliferativa, resistência à resposta imunológica celular, maior atividade da aromatase (levando ao aumento nas concentrações locais de estrogênio) e resistência à ação da progesterona. A lesão endometriótica expressa a aromatase P450 de forma anormal, produzindo aumento da ação do estradiol em nível local. Além do aumento da ação local do estradiol, a resistência à progesterona contribui para a patogênese da endometriose. Essa alteração da relação local entre estradiol e progesterona propiciará a angiogênese e a vasculogênese da endometriose, e, como brevemente citado antes, associada a uma disfunção imune, permitirá que o foco seja implantado e mantenha-se viável e ativo. Endometriose: fisiopatologia 5. Teoria da metástase linfovascular: Os achados de endometriose em sítios incomuns, como peritônio ou região inguinal, corroboram essa teoria. A região retroperitoneal tem circulação linfática abundante. Por isso, os casos em que não se encontram implantes peritoneais, mas apenas lesões retroperitoneais isoladas, sugerem propagação linfática. Além disso, a tendência do adenocarcinoma endometrial de propagar-se por via linfática indica a facilidade com que o endométrio pode ser transportado por esse método. Endometriose Fonte: NEJM Endometriose: quadro clínico -A endometriose está associada a três sinais/sintomas principais: infertilidade, dor pélvica e massa pélvica. -Embora estas manifestações sejam muito sugestivas de endometriose, não são exclusivas desta doença e requerem o diagnóstico diferencial com outras condições: aderências, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória pélvica, cistite, neoplasias etc. -A dor pélvica pode apresentar-se como: *Dismenorreia - dor no hipogástrio durante o fluxo menstrual, em cólica, com ou sem irradiações. *Dispareunia – dor localizada no interior da pelve durante o coito vaginal e deve ser diferenciada daquela dor ou desconforto no introito durante a penetração vaginal. Pode ser provocada por tração ou estiramento de fibras nervosas de cicatrizes ou pela pressão direta dos nódulos de endometriose entre tecido fibroso. Nas mulheres com endometriose, a dispareunia de profundidade foi associada com a presença de doença no fundo de saco, com infiltração vaginal e nos ligamentos uterossacros. Endometriose: quadro clínico *DPC - Refere-se à dor no baixo ventre, pode ser de início recente e quando perdura por mais de seis meses é considerada crônica. Pode ser cíclica ou não, tem localização uni ou bilateral, restrita a uma região ou difusa, tende a agravar na fase pré-menstrual e deixar uma sensibilidade residual após a menstruação. Conforme a localização da endometriose a dor pode irradiar para coxa (ovariana), para o períneo (retal) ou para a região sacral (ligamentos uterossacros). *Disúria - é um desconforto ou dor hipogástrica no ato da micção, com ou sem irradiação. *Disquezia - dor hipogástrica ou na região lombossacro, ou desconforto pélvico, associados ao ato de defecação que ocorre na fase menstrual e foi observada quando a doença infiltra a vagina, o septo retovaginal e o reto. *OBS 1: Disúria e/ou disquezia estão mais associadas em pacientes com apresentação de endometriose profunda. No entanto, podem acontecer também em pacientes com endometriose superficial devido à irritação cíclica do trato digestivo e não somente pela presença do comprometimento intestinal. *OBS 2: Sintomas em órgãos distantes da pelve que se fazem presentes apenas nas fases menstruais, são suspeitos de endometriose não ginecológica e requerem o concurso de outros especialistas (hemoptise menstrual, dor torácica, cefaleias e convulsões perimenstruais). Endometriose: mecanismos de dor -Inflamação peritoneal local crônica causada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas, quimiocinas e outras substâncias pelos implantes ectópicos, infiltração profunda com lesão tecidual, formação de aderências, espessamento fibróticoe acúmulo de sangue menstrual eliminado em implantes endometrióticos, resultando em tração dolorosa com movimentos fisiológicos dos tecidos. -A multiplicidade de alterações moleculares e celulares demonstradas no endométrio tópico de mulheres com endometriose sugere que as anormalidades primárias neste tecido podem ter um papel na gênese da endometriose e talvez até mesmo na gênese dos sintomas. Em estudos foi sugerido que essas alterações podem incluir fatores de crescimento locais ou citocinas para fibras nervosas que, se também presentes no tecido endometrial ectópico de pacientes com endometriose, poderiam induzir o crescimento de fibras nervosas nos focos de endometriose e, assim, fornecer um mecanismo de lesão e dor específico. Endometriose: mecanismos de dor -A endometriose é uma doença inflamatória e muitos mediadores são liberados a partir de células e tecidos danificados nas proximidades das lesões. Essas substâncias incluem a histamina, serotonina (5-HT), bradicinina, prostaglandinas (PGs), leucotrienos, interleucina (IL) 1-beta, IL-6, IL-8, acetilcolina, fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), fator de necrose tumoral alfa (TNF), endotelinas, fator de crescimento epidermal (EGF), TGF-beta, fator de crescimento plaquetário (PDGF) e NGF. Essas substâncias podem ativar/sensibilizar terminações nervosas sensitivas no peritônio, iniciando assim o estímulo da dor. -As lesões de endometriose profunda estão associadas com um maior grau de dor e comprometimento da qualidade de vida da paciente. Foi demonstrado que o nerve growth fator (NGF), que é uma proteína que promove a sobrevivência de determinada população de nervos, apresenta forte expressão em lesões profundas, sendo um provável mediador da dor, além de indutor da expressão de neuropepitídeos que estão envolvidos na modulação da transmissão da dor central. Endometriose e infertilidade -Estágios mais avançados de endometriose podem estar associados à infertilidade pela presença de aderências pélvicas e distorção na anatomia pélvica, ocorrendo impedimento da liberação oocitária pelo ovário ou captação desse oócito pela tuba uterina. No entanto, pacientes sem alterações maiores da anatomia pélvica também possuem diminuição do desenvolvimento oocitário, da embriogênese e da implantação embrionária. -Estudos demonstraram alterações da função peritoneal, imunológicas, hormonais e ovulatórias em pacientes com endometriose. Um grupo de pesquisa demonstrou que a endometriose está associada com insuficiência de fase lútea, alteração na secreção de prolactina e alteração de fase folicular, contribuindo para alteração na ovulação. -Estudos com FIV demonstraram diminuição da função espermática, diminuição da reserva ovariana, redução da recuperação oocitária, menor quantidade de oócitos recuperados, diminuição da qualidade embrionária e diminuição da implantação embrionária com diminuição da receptividade embrionária. -Mediadores imunológicos, como aumento de autoanticorpos endometriais em pacientes com endometriose, podem alterar a receptividade endometrial → Estudos comprovaram o aumento de mediadores da resposta inflamatória-imunológica, assim como de macrófagos ativados no fluido peritoneal de pacientes com infertilidade e endometriose, prejudicando o ambiente peritoneal. Endometriose: classificação -A classificação baseia-se na profundidade da invasão, na bilateralidade e no envolvimento ovariano, assim como na presença de aderências e no comprometimento do fundo de saco de Douglas. Escores entre 1 e 15 são compatíveis com endometriose mínima ou leve; escores entre 16 e 40, com endometriose moderada; e escores acima de 40, com endometriose grave. -Atualmente, a classificação que consegue ser útil no planejamento do tratamento é a tipificação da endometriose segundo o tipo de lesão apresentado. Dessa forma, as pacientes são classificadas em: endometriose superficial (peritoneal), endometrioma (cisto de endometriose no ovário) e endometriose profunda (foco de endometriose com invasão tecidual maior que 5 mm ou que atinge a camada muscular do tecido afetado). Essa classificação permite melhor organização do tratamento cirúrgico das pacientes, principalmente com presença de endometrioma e/ou endometriose profunda. Além disso, pacientes com endometriose profunda apresentam sintomas dolorosos mais intensos em relação aos outros tipos de endometriose. Cabe ressaltar que uma paciente pode ter mais de uma apresentação da doença; por exemplo, endometriose superficial associada à endometriose profunda. Endometriose: exames -Anamnese: detalhada e focada nas características da dor pélvica pode levantar a suspeita de endometriose -Exame físico: pode ser útil na endometriose profunda. O exame detalhado da vagina pode demonstrar a presença de lesões vaginais, sugestivas de acometimento de septo retovaginal. Além disso, um útero retroverso fletido pode sugerir comprometimento pélvico posterior com comprometimento uterossacral ou de fundo de saco de Douglas. O exame físico pouco auxilia no diagnóstico, por não haver achado patognomônico. -Exames acessórios: podem ser auxiliares em casos de endometrioma ou endometriose profunda. O antígeno tumoral 125 (CA-125, do inglês cancer antigen 125) é pouco auxiliar no diagnóstico de endometriose, pois pode estar aumentado em várias situações (adenomiose, miomatose, neoplasia ovariana, entre outros); no entanto, costuma estar mais aumentado em casos de endometrioma. Um grupo de pesquisas demonstrou que a associação da dosagem de prolactina pode auxiliar na triagem de pacientes com endometriose, conferindo melhor sensibilidade e especificidade com a associação dos exames. Endometriose: exames -Visualização/biópsia da lesão: o diagnóstico definitivo de endometriose é realizado por meio de visualização/biópsia da lesão endometriótica. Na maioria das vezes, a melhor abordagem será a laparoscopia, e a questão a ser respondida é quando a laparoscopia deve ser realizada para confirmar o diagnóstico. Uma série de dados pode ser utilizada para tentar selecionar as pacientes a serem submetidas à laparoscopia, como sintomatologia dolorosa pélvica (dismenorreia, dispareunia, DPC, etc.), história familiar, abstenção escolar ou do trabalho, alteração do exame físico (nodularidade em fundo de saco vaginal, espessamento de ligamentos uterossacros), massa anexial. Laparoscopia com biópsia: exame padrão-ouro -US: pode auxiliar na avaliação de endometrioma ovariano e, mais recentemente, de endometriose profunda, tendo pouco auxílio em endometriose mínima ou leve, casos nos quais o diagnóstico será confirmado somente com a laparoscopia. -Ressonância magnética (RM): de pelve também é um bom exame para diagnóstico de lesões de endometriose profunda e endometrioma, conseguindo realizar bom mapeamento pré-cirúrgico. Em casos de endometrioma, é importante realizar uma US abdominal total para descartar hidronefrose secundária à lesão de endometriose profunda que comprometa o compartimento posterior com estenose ureteral. Endometriose Fonte: NEJM Endometriose: tratamento -Medicamentoso: O princípio geral do tratamento é produzir redução da ação estrogênica endógena e/ou produzir diferenciação/bloqueio dos focos de endométrio. *Anticoncepcionais orais combinados: Dados derivados principalmente de estudos sobre dismenorreia afirmam que os anticoncepcionais orais combinados (ACOs) podem reduzir a dor associada à endometriose. No entanto, deve-se ter em mente que há aumento do risco de eventos tromboembólicos com o uso de ACOs. Há também incidência de sangramento uterino anormal (SUA) e náuseas. Em casos de pacientes com endometriose e idade acima de 35 anos, seu uso deve ser avaliado com cuidado devido ao aumento do risco de tromboembolismo em pacientes dessa faixa etária. Portanto, sua utilização deve ser limitada a pacientes sem fatores de risco. *Progestogênios: Os progestogênios surgem como uma das principais opções no tratamento sintomáticodas pacientes. A progesterona causa atrofia endometrial e dos focos ectópicos de endometriose devido à sua ação antiestrogênica, e tem sido associada com melhora do SUA e da dor em pacientes com endometriose. Os progestogênios estão associados à amenorreia e ao SUA (irregular); outra importante questão associada parece ser a redução da libido. Endometriose: tratamento *Análogos do hormônio liberador de gonadotrofina: Os análogos agonistas do GnRH produzem efeito de bloqueio do eixo hipotálamo-hipófise-ovários, produzindo efeito de hipogonadismo. São efetivos no tratamento da dor associada à adenomiose, no entanto, estão associados com efeitos adversos frequentes e intensos do hipoestrogenismo, como fogachos, atrofia genital, instabilidade de humor, insônia, além de efeito sobre a densidade mineral óssea e possível efeito no risco cardiovascular. O uso de terapia de reposição hormonal concomitante com o bloqueio atenua seus efeitos, no entanto, aumenta ainda mais o custo de um tratamento já oneroso. *DIU de levonorgestrel: O DIU de levonorgestrel está associado com redução da dor e do sangramento em pacientes com endometriose. Além disso, está associado com redução da dismenorreia primária. O DIU de levonorgestrel reduz o sangramento em pacientes com SUA de forma mais efetiva que os ACOs, os progestogênios de segunda fase, os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e os antifibrinolíticos. Endometriose: tratamento *Outras opções: Os dados dos inibidores da aromatase – como o letrozol e o anastrozol – associados a progestogênios ou anticoncepcionais orais utilizados para dor associada à endometriose demonstraram eficácia no tratamento da dor e melhora da qualidade de vida. No entanto, vários estudos demonstraram grande número de efeitos adversos, ausência de melhora na satisfação das pacientes ou recorrência dos sintomas logo após a suspensão do tratamento. Novas opções, como os inibidores dos receptores de estradiol, têm sido estudadas com dados promissores. Os implantes de progesterona também são uma opção em pacientes com dor e endometriose. -Tratamento cirúrgico: O tratamento cirúrgico visa à retirada das lesões de endometriose. Em caso de endometriose superficial, a ablação ou a exérese das lesões demonstraram igual benefício na melhora da dor e foram mais eficazes que a laparoscopia apenas diagnóstica. Nos casos de endometrioma, o melhor tratamento é a excisão da cápsula do endometrioma. Esse tratamento foi mais eficaz que a drenagem e a cauterização da cápsula do cisto endometrioide. O endometrioma possui alta taxa de recidiva, sendo indicado o tratamento supressivo imediatamente após a cirurgia. Endometriose: tratamento *As lesões de endometriose profunda possuem habitualmente menor resposta ao tratamento medicamentoso. Seu tratamento envolve a combinação de tratamento medicamentoso com excisão das lesões. O grau da intervenção deve ser definido no pré-operatório com os exames acessórios de US especializada para endometriose ou RM de pelve, que permitem mapeamento adequado do número e da localização das lesões. Dessa forma, uma equipe multidisciplinar com cirurgiões laparoscópicos ginecológicos, urológicos e proctológicos poderá realizar o tratamento adequado das lesões, que, muitas vezes, poderá envolver cistectomia parcial, reimplante ureteral e retossigmoidectomia, por exemplo. As cirurgias para endometriose profunda possuem grau de complexidade potencial de sequelas pós-cirúrgicas maiores, como denervação autonômica, fístulas retovaginais, deiscência de anastomose, colostomias temporárias, abscesso pélvico e estenose retal pós-anastomose. Referências -BEREK & NOVAK. Tratado de Ginecologia. Grupo GEN, 2014. 978-85-277-2398-5. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2398-5/. Acesso em: 30 Nov 2020 -Pandolfi, P. E. Rotinas em Ginecologia. 7ª ed. Grupo A, 2017. Capítulo 15: endometriose e dor pélvica crônica. 9788582714089. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714089/. Acesso em: 30 Nov 2020 -Krina T. Zondervan, D.Phil., Christian M. Becker, M.D., and Stacey A. Missmer, Sc.D. (2020). Endometriosis. New England Journal of Medicine, 382:1244-56. DOI: 10.1056/NEJMra1810764 -Hornstein, M. D. (2017). An Oral GnRH Antagonist for Endometriosis — A New Drug for an Old Disease. New England Journal of Medicine, 377(1), 81–83. DOI: 10.1056/NEJMe1706000
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