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Farmacocinética Biotransformação e Excreção Eliminação de fármacos Para que ocorra a eliminação de um fármaco é preciso a modificação molecular e a saída do organismo, chamados de biotransformação (metabolismo) e excreção (depuração). É importante destacar que há substâncias que podem ser excretadas sem passar pelo metabolismo. A maior parte dos fármacos são eliminados pela urina. Alguns são secretados na bile pelo fígado, mas grande parte é reabsorvida no intestino. Há também a perda pelas fezes em que uma porção do fármaco é inalterada e torna-se uma opção boa para indivíduos com insuficiência renal. A eliminação pelos pulmões está relacionada com agentes voláteis e gasosos. O leite ou suor também são formas de eliminação e possuem um efeito relevante aos lactantes. Biotransformação Seus principais locais de atuação são: fígado, TGI, pulmões, pele, placenta, etc. Seu objetivo é principalmente diminuir atividade biológica (exceção de pró-fármacos) e aumentar a polaridade para possibilitar o aumento da excreção (normalmente fármacos apresentam características polares mistas, mas para ocorrer a eliminação é preciso se tornar mais hidrossolúvel). Metabolismo hepático O fígado é o principal órgão com atividade metabólica e enzimática (enzimas microssomais). Usa transportadores como o SLC e o ABC para aumentar a captação xenobiótica (compostos químicos estranhos ao organismo humano). Eles farão a captação de formas ligadas a proteínas plasmáticas e estarão envolvidos na competição por transporte (passíveis de alteração no metabolismo). OBS: De primeira passagem ou não, eventualmente o fármaco passa pelo fígado. No fígado ocorre reações de fase I e II, cujos metabólitos são liberados na bile ou no sangue. Na bile a excreção é 100% fecal e no sangue ocorre eliminação na urina. Fase 1 Nessa fase há a “degradação” molecular e alterações químicas (como a adição de grupos reativos). Possui caráter catabólico e seus produtos são quimicamente mais reativos (pode gerar componentes tóxicos e mais perigosos que sua conformação inicial). Produz metabólitos inativos ou ativos. Seu objetivo é introduzir um grupo reativo (processo chamado “funcionalização”) que será a porta de entrada para um grupo polar como o glicuronídeo na fase II. Essa fase utiliza enzimas hepáticas como as enzimas CYP, inseridas no retículo endoplasmático liso. A enzima citocromo P450 oxidase (CYP) fará parte da reação de óxido-redução, auxiliando no metabolismo de substâncias lipossolúveis. Ela está presente no retículo endoplasmático liso de células eucariontes e, por isso, são “microssômicas” porque na homogeneização e centrifugação diferencial, o retículo é quebrado em fragmentos que só se sedimentam na fração microssômica. Elas são hemeproteínas (ferroprotoporfirina X) que abrangem uma superfamília, diferenciam-se pela sequencia de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores e na especificidade das reações que catalisam. É a principal via enzimática de fase I (possui mais de 100 isoformas) e seu polimorfismo pode deixar CYP com “falha” (varia de acordo com a genética de cada organismo e fatores ambientais visto que, nesse último caso, inibidores e indutores enzimáticos estão presentes no ambiente e na alimentação). OBS: Há poucas enzimas para muitos substratos. Fase 2 As reações de fase II são anabólicas e envolvem a conjugação (“acoplamento” ou sintética). Atende substâncias provenientes de fase I ou que possuem grupos reativos. Ocorre especialmente no fígado e agregam estruturas polares endógenas no ponto reativo a fim de aumentar a hidrossolubilidade do agente. Por isso, faz a eliminação de compostos muito reativos, agindo como um “antioxidante”. Assim, pode inativar radicais livres. São exemplos de grupos conjugados: glicuronídeo, glutationa, sulfato, acetil... A glicuronidação é a via mais comum. Ela facilita a eliminação urinária, deixando o agente mais polar. Exemplo de substâncias que se ligam ao glicurônico: tiroxina, morfina, bilirrubina. A conjugação com glutationa tem função antioxidante em compostos muito reativos e diminui danos por sobrecarga hepática. OBS: O álcool gera produtos tóxicos e impede que outras substâncias sejam metabolizadas. OBS: Epocler possui metionina na composição que é um aminoácido fonte de enxofre – substrato para a formação de glutationa onde será ancorado o grupo reativo. Caso especial de conjugação com glutationa é o Paracetamol. Esse fármaco pode ser sulfatado, adicionado um glicuronídeo ou passar direto pela CYP na fase I. Nesse último caso há a formação de um composto tóxico, chamado NAPQI. Quando o NAPQI é conjugado com a glutationa, é inativado (depleção de glutationa), mas caso contrário ele vira uma macromolécula nucleofílica celular que resulta em morte celular. A toxicidade do paracetamol ocorre com quantidade >2g. Quando a quantidade de NAPQI aumenta, utiliza muita glutationa e a rota de inativação para. Eliminação pré-sistêmica O efeito de primeira passagem ocorre “durante” absorção no fígado, pulmões e intestino. Ele diminui a biodisponibilidade oral e exige uma dose maior nessas vias (como o anticoncepcional). O caso dos pró-fármacos Esses fármacos são administrados na forma inativa e metabolizados em formas ativas. Isso faz com que aumente a biodisponibilidade e o tempo de meia-vida visto que aumenta o tempo de duração no organismo. Aumenta a ativação por via oral. Metabolitos ativos e/ou tóxicos Alterações enzimáticas e metabolismo Indução enzimática (fármacos lipofílicos) A indução enzimática ocorre com o aumento da síntese enzimática (a longo prazo) e aumenta o metabolismo (próprio ou não). No caso da imagem acima, ocorre o aumento do metabolismo de enzimas que atuam no benzopireno (carcinogênico), como consequência qualquer substância metabolizada nela terá aumento de sua metabolização. A indução enzimática faz com que ocorra a perda de efeito (metabolizada mais rapidamente). Além disso, uma substância induz, mas interfere na metabolização de outras. É uma “tolerância cinética”. Inibição enzimática Ocorre com a competição como substrato ou inibidores. Por exemplo, dois fármacos que usam mesma enzima acarretam em competição e, como resultado, diminuição do metabolismo (de todas as drogas envolvidas na mesma enzima ou só de uma). Portanto, diminui a eliminação, aumenta a disponibilidade e tempo de meia-vida, além da toxicidade. Uso terapêutico e implicações de inibição/indução enzimáticas A imagem acima mostra o caso desse medicamento que inibe o aldeído desidrogenase, impedindo a conversão de acetaldeído (substância que gera ressaca) em ácido cético. Ele era usado como meio de diminuir o alcoolismo. Nesse outro caso, a ciclosporina é um imunossupressor usado em casos de transplante. Quando ingerido junto com Itraconazol, há uma inibição da CYP3A4 e o fármaco não é metabolizado, diminui sua eliminação, acumulando-o e virando nefrotóxico. Quando Ciclosporina é ingerido junto com Rifampicina ou Erva de São-João, ocorre a indução da CYP3A4 que metaboliza o fármaco, aumenta eliminação e gera rejeição do transplante. Polimorfismo genético e variação individual (farmacogenética) Há taxas metabólicas diferentes em uma mesma população. Exemplo: 10% da população é resistente aos efeitos da Codeína (pró-fármaco metabolizada à morfina). A codeína é um pró-fármaco e a Debrisoquina quando metabolizada fica inativa, ambos atuam na CYPP2D6. Em pessoas com metabolizadores ultrarrápidos haverá alta biodisponibilidade de morfina e baixa de Debrisoquina. Já em pessoas com metabolizadores pobres será o contrário, baixa morfina e alta Debrisoquina. Tem surgido testes que medem sensibilidade às substâncias usadasem tratamento, analisando o comportamento cinético do organismo de cada indivíduo, tornando o tratamento mais seguro e qualificado. Outra variação é em relação a diferentes espécies e dentro de uma mesma espécie - étnica (interespécie e intraespécie). Asiáticos possuem deficiência no aldeído desidrogenase, aumentando concentração de acetaldeído ao consumir bebida alcoólica. Além disso, quando ocorre uma intoxicação com metanol é interessante consumir bebida alcoólica, pois ocorrerá uma competição enzimática, diminuindo a metabolização do metanol (impede que ele se transforme em substâncias mais tóxicas como o formaldeído e ácido fórmico). Em variações intraespécie, homens possuem metabolismo maior que mulheres e adultos maior que idosos e crianças. Fatores externos que podem diminuir metabolismo são: desnutrição, tabagismo, chumbo, baixa temperatura, etc. Vias de eliminação (excreção) Principalmente urinária (para compostos polares), fecal (para compostos apolares), pulmonar, mamária e suor. Excreção de fármacos inalterados Para isso, exige balanço entre características polares e apolares. Podem ser reabsorvidos antes da excreção. É o ideal para antibióticos de ação nas vias de excreção. Por meio de transportadores específicos ou difusão Transporte livre de compostos lipofílicos (inalterado) ocorre em casos de difusão. Já os transportes específicos ocorrem em secreção tubular néfrico de compostos altamente hidrofílicos (conjugados). Quando ocorre bloqueio de transportadores altera a eliminação do fármaco. Balanço de mecanismos de excreção e reabsorção renal O rim recebe 20% do débito cardíaco e pode variar com cardiopatias e nefropatias. Excreção urinária Filtração glomerular (20% depuração) Critério para realizar filtração: droga lipossolúvel, baixo peso molecular e livre no plasma. Varia com pressão sanguínea (alta pressão, “empurra” sangue e facilita ida ao compartimento renal). Secreção tubular (80% depuração) Transportadores ativos/passivos (depura formas ligadas à proteína). Ocorre passagem de moléculas polares (glicuronídeos). É deficiente em neonatos. Nesse processo ocorre competição por transportadores (altera processo de secreção), como antibióticos esterificados com Probenecida. Nesse caso, o antibiótico usa a enzima OAT1/3 para passar do sangue à urina e lá bloqueia a enzima URAT que realiza a reabsorção de ácido úrico. Contudo, pela mesma enzima OAT entra os beta-lactâmicos (penicilina e cefalosporina), que participarão da competição. Há fármacos que possuem na molécula a junção dos fármacos que fariam parte da competição, por fazer parte de uma só substância impede que esse processo ocorra. Reabsorção tubular (distal) Atuam formas polares pouco reabsorvidas (“aprisionamento iônico”) – só é reabsorvida se houver transportador. Urina ácida indica dieta proteica e alcalina indica dieta pouco proteica. Exemplo: bases fracas (baixo pH, baixa reabsorção e alta excreção). Formas polares pouco reabsorvidas devido ao aprisionamento iônico. Depuração renal (‘clearance’) Indica a remoção completa de soluto num volume/tempo. Quanto maior depuração, maior eliminação e menor tempo meia-vida. Na insuficiência renal diminuir a capacidade de depuração. Exemplo: 25-34 anos a clearance de creatinina é de 140,1ml/min. Outras vias de excreção Via biliar-fecal (ciclo de retenção entero-hepático) Compostos muito polares (conjugados ácidos biliares) ou muito apolares na bile. Prolonga efeito por reabsorção intestinal que devolve produto jogado ao intestino delgado para veia porta hepática (ciclo de retenção entero-hepático). Anticoncepcionais são eliminados via ducto biliar, mas ao chegar no intestino as microbiotas presentes lá metabolizam esses metabólitos, transformam eles em ativos de novo e são reabsorvidos. Hepatites e cálculos vesiculares interferem na eliminação, podem obstruir a via. Eliminação é fecal. Eliminação no leite O leite possui um pH levemente ácido (pH=6,8), mas pode variar em casos de mastite, deixando mais ácido. Nesse caso, favorece eliminação de bases (morfina, BZDs). Se houver um aumento de pH favorece eliminação de ácidos (varfarina, barbitúricos). Eliminação pulmonar Ocorre com gases anestésicos (N2O, etanol). Se houver diminuição da frequência respiratório, ocorre a redução na eliminação do gás. Eliminação sudorípara/sebácea Pouca importância em humanos. Exemplo: alho, antipulgas e carrapatos. Fármacos com cinética de saturação Redução de mecanismos de eliminação a longo prazo. Fármacos que tem tendencia de formar depósitos teciduais ou mantem-se presos às proteínas plasmáticas influenciam para que tenham cinética de saturação. Quando ocorre cinética de saturação devido saturação de enzima ou depósito, dificilmente ocorre equilíbrio com regime posológico, não é estável. Isso é determinado em teste clínico. Alterações na cinética de eliminação Danos hepáticos e renais aumentam concentrações plasmáticas. Pode alcançar mais facilmente concentrações tóxicas visto que eliminação se reduz.
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