Farmacocinética III - Biotransformação e excreção

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Far����ci�éti�� I��
Bi�t���s�o�m�ção � �x��eção
A eliminação de fármacos inclui
processos de modificação
molecular (biotransformação) e
saída do organismo (excreção).
Biotransformação:
Ocorre em diversos órgãos,
principalmente no fígado, e visa
aumentar a polaridade das
moléculas. Na maioria dos casos,
o processo também pode envolver
redução da atividade biológica
do composto.
Os metabólitos dessa fase podem
ser liberados na bile ou no sangue.
Fase I:
Consiste em reações que
adicionam grupos mais reativos
ao composto, como a hidroxilação,
dessulfuração, oxi-redução e
hidrólise, e podem gerar
metabólitos ativos ou inativos.
Nessa fase, os produtos podem ser
mais tóxicos que o próprio fármaco.
As reações são catalisadas pelas
enzimas do citocromo P450, que
abrangem uma família de enzimas
relacionadas, mas distintas,
chamadas CYP e se localizam no
retículo endoplasmático liso. Essas
enzimas metabolizam substâncias
lipossolúveis por oxi-redução.
Obs: as pessoas podem
apresentar polimorfismos nas
CYP, decorrentes de fatores
genéticos ou ambientais (inibidores
e indutores), o que pode provocar
cinéticas diferentes para um
mesmo fármaco.
Fase II:
Consiste em reações de
conjugação em que estruturas
polares endógenas são
agregadas aos grupos reativos
adicionados na fase I, para tornar o
composto mais polar. Essa fase
ocorre principalmente no fígado e
geralmente resulta em compostos
inativos. Aqui, participam ou
fármacos que passaram pela
fase I, ou fármacos muito
reativos (que "pulam'' a fase I).
A via mais comum de
biotransformação na fase II é a
glicuronidação (conjugação de
glicuronídeo), que facilita a
eliminação urinária.
A conjugação da glutationa
tem função antioxidante em
compostos muito reativos e reduz
danos por sobrecarga hepática →
o álcool, por exemplo, controla o
metabolismo hepático, podendo
sobrecarregar o fígado, nesse
sentido, remédios à base de
enxofre (como o epocler) podem
servir de substrato para formar a
glutationa, que atuará reduzindo
essa sobrecarga.
Além disso, a glutationa se acopla
e inativa as NAPQI, substâncias
hepatotóxicas formadas no
metabolismo do paracetamol.
Eliminação pré-sistêmica:
Efeito da primeira passagem
hepática: alguns fármacos são tão
eficientemente eliminados pelo
fígado que a quantidade que chega
à circulação sistêmica é muito
menor que a consumida (redução
da biodisponibilidade). Por conta
disso, doses administradas por
via oral devem ser muito maiores
que aquelas administradas por
via parenteral.
O caso dos pró-fármacos:
São administrados na forma
inativa, tornando-se ativos
somente após metabolização.
Contornam os efeitos da primeira
passagem hepática, mas
dependem dela para atingir a
forma farmacologicamente ativa.
Assim, os pró-fármacos aumentam
a biodisponibilidade em
administração via oral.
Exemplo: a codeína é um
pró-fármaco que quando
metabolizado se transforma em
morfina (forma ativa).
Alterações enzimáticas e
metabolismo
● Indução enzimática: fármacos
que aumentam a síntese
enzimática, promovendo maior
metabolismo (próprio ou não).
As consequências dessa indução
podem ser:
→ Aumento do metabolismo da
própria substância administrada.
→ Aumento do metabolismo de
outras substâncias, como outros
fármacos e enzimas, reduzindo o
efeito terapêutico desses
compostos.
→ Produção de níveis tóxicos
dos metabólitos do fármaco.
Por isso, é necessário ter atenção
na coadministração de
medicamentos, já que um pode
interferir na cinética do outro.
Ainda, é importante lembrar que
uma vez que o indutor geralmente
também é o substrato da enzima
induzida, esse processo pode
desenvolver uma tolerância ao
fármaco → tolerância
farmacocinética.
Algumas substâncias utilizadas na
alimentação também podem servir
como indutores, como o
benzopireno de carne queimada,
erva-de-São-João e couve de
bruxelas.
● Inibição enzimática: fármacos
que competem como substrato
ou atuam como inibidores de
enzimas, reduzindo o
metabolismo (próprio ou não).
Fármacos que têm seu
metabolismo reduzido são
eliminados mais lentamente,
deixando a concentração
plasmática maior e aumentando
a chance de toxicidade.
Obs: no caso dos pró-fármacos, a
inibição enzimática pode resultar na
inatividade do composto, já que
eles precisam ser metabolizados
para ser ativados.
Algumas substâncias utilizadas na
alimentação podem servir de
inibidores como o suco de pomelo
e o álcool.
● Polimorfismo genético e
variação individual:
Uma mesma população pode
apresentar “taxas metabólicas”
diferentes entre seus integrantes.
Ex: variações na CYP que
metaboliza a codeína podem gerar
metabolizadores ultra rápidos,
metabolizadores extensos
(“normais”) ou metabolizadores
pobres. Como a codeína é um pró
fármaco, metabolizadores ultra
rápidos terão uma concentração de
morfina (forma ativa) muito maior e
em menor tempo que os
metabolizadores pobres, que terão
menor sensibilidade à
substância. O oposto acontece
quando o composto administrado é
um fármaco.
Dentro de uma mesma espécie, a
quantidade de enzimas pode variar
entre gêneros (homens costumam
ter mais enzimas que mulheres) e
entre faixas etárias (bebês e
idosos costumam ter menos
enzimas que adultos). Porém,
alguns fatores externos também
podem influenciar o metabolismo
de enzimas, como a desnutrição,
tabagismo, baixas temperaturas,
bioacumulação de chumbo, etc.
Vias de excreção:
A urina é a principal via de
eliminação de fármacos, mas
existem outras vias importantes
como as fezes, a respiração, o
leite materno e o suor.
A excreção de fármacos
inalterados é rara e depende do
balanço entre características
polares e apolares. Geralmente
esses fármacos são reabsorvidos
antes da eliminação e atuam nas
vias de excreção.
Compostos apolares podem sofrer
difusão e ser eliminados
inalterados, já compostos polares
devem ser conjugados com
proteínas transportadoras
específicas.
Via urinária:
O fluxo sanguíneo renal representa
cerca de 20% do fluxo sistêmico,
o que assegura que grande parte
dos fármacos presentes no sangue
passe pelos rins.
A depuração renal (“clearance”)
calcula a remoção completa de
um composto num
volume/tempo, e a creatina é o
índice de depuração dos rins.
Quanto maior a depuração, maior a
eliminação, logo, menor o tempo de
meia vida de fármacos e outras
substâncias.
A taxa de eliminação dos
fármacos pelos rins depende do
equilíbrio das taxas de filtração,
secreção e reabsorção.
● Filtração glomerular:
Drogas lipossolúveis e de baixo
peso molecular atravessam o
endotélio e chegam até o
glomérulo. Apenas fármacos livres
atravessam e a filtração varia com
a pressão sanguínea → diabetes
e hipertensão são condições que
forçam a saída de substâncias que
normalmente não são eliminadas
na urina, como proteínas.
● Secreção tubular:
As moléculas dos fármacos são
transferidas para o lúmen tubular
dos rins por transportadores
passivos e ativos. Os
transportadores ativos são capazes
de transferir fármacos ligados a
proteínas plasmáticas e ir contra o
gradiente de concentração, o que
torna a secreção o mecanismo
mais efetivo de eliminação renal de
fármacos. Aqui, a depuração pode
chegar a 100%, e essa etapa é
deficiente em neonatos.
Como muitos fármacos podem
competir pelos mesmos
transportadores, as interações
medicamentosas podem ser
exploradas clinicamente. Ex: a
probenecida (agente uricosúrico)
costuma ser administrada junto
com antibióticos para retardar a
eliminação e potencializar o efeito
do medicamento.
● Reabsorção tubular:
A água é reabsorvida conforme o
líquido atravessa o túbulo e, nesse
trajeto, fármacos lipossolúveis
podem ser reabsorvidos devido à
permeabilidade do túbulo. Os
fármacos polares, no entanto,
assumem a forma e ionizada e
sofrem aprisionamento iônico, o
que reduz a reabsorção e permite
que grande parte dos compostos
seja eliminada na urina.
As variações no pH na urina podem
interferir na eliminação de fármacos
e ser explorada clinicamente na
desintoxicação:
● Alcalinizar a urina pode
favorecer a dissociação de
ácidos fracos e aumentar a
eliminação de fármacos
ácidos.
● Acidificar a urina pode
favorecera dissociação de
bases fracas e aumentar a
eliminação de fármacos
básicos.
Via biliar-fecal:
Fármacos são transferidos do
plasma para a bile por células
hepáticas,por meio de sistemas de
transportadores semelhantes aos
do túbulo renal. Algumas
substâncias extremamente
lipídicas ou extremamente
polares se concentram na bile e
são enviados ao intestino onde
podem ser reabsorvidos, em um
processo chamado ciclo de
retenção entero-hepático, que
prolonga o efeito dos fármacos.
Conforme as moléculas sofrem
modificações estruturais nesse
trajeto, a reabsorção diminui e elas
são eliminadas pelas fezes.
Eliminação no leite:
Tem importância toxicológica ao
lactente, pois a transferência de
fármacos através do leite materno
pode intoxicar ou viciar as
crianças.
Eliminação pulmonar:
Gases anestésicos e álcool
podem ser eliminados pelos
pulmões. Importante para
aplicações de anestesias
inalatórias em pessoas com
insuficiência respiratória e para a
realização de teste de bafômetro.
Eliminação sudorípara/
sebácea:
Tem maior importância em animais
→ medicamentos contra carrapatos
que se utilizam desta via para
atingir toda a superfície do corpo.
Pode ser promissor no futuro →
criação de filtro solar via oral.
Fármacos com cinética de
saturação:
Reduzem mecanismos de
eliminação a longo prazo pois os
mecanismos de depuração
tornam-se saturados na
concentração terapêutica da
substância ou em concentração
próxima a ela→ tem cinética
imprevisível. Nesses casos, a
concentração plasmática destes
fármacos tende a aumentar
perigosamente, podendo atingir
níveis tóxicos.