MODULAÇÃO SIMPÁTICA E VASODILATADORES

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MODULAÇÃO SIMPÁTICA E VASODILATADORES:
Fica claro a existência de vários locais de possível atuação dos fármacos. 
MODULAÇÃO DO SNA SIMPÁTICO NA HIPERTENSÃO:
Fármacos simpatolíticos – promovem um antagonismo a ação do sistema nervoso autônomo simpático.
Já foi visto que a noradrenalina (mediador importante), promove uma elevação da pressão arterial, seja em receptores beta adrenérgicos atuando no coração (contratilidade, frequência e débito cardíaco), seja em receptores alfa1 adrenérgicos, que atuam na musculatura lisa dos vasos, promovendo uma contração, causando uma vasoconstrição.
Os fármacos que modulam o sistema nervoso autônomo simpático vão atuar, antagonizando esses efeitos, já que o objetivo é reduzir a pressão arterial. Ou seja, atuando na diminuição do débito cardíaco ou então reduzir a resistência vascular sistêmica.
Três classes de moduladores do SNA Simpático: 
- Simpaticolíticos centrais
- Antagonistas Alfa1 adrenérgicos
- Beta bloqueadores
Simpaticolíticos centrais: 
A clonidina a metildopa são os fármacos desse grupo mais conhecidos, eles irão atuar como agonistas dos receptores alfa2-adrenérgicos. Esses receptores ficam lá no bulbo (neurônios adrenérgicos centrais), quando ativos pelos medicamentos, eles vão reduzir o efluxo simpático, ou seja, vão reduzir a saída de noradrenalina.
Isso faz com que a frequência e débito cardíacos diminuam e que a resistência periférica caia (reduz o tônus motor). 
Podem causar depressão e sedação 
Clonidina: se houver uma interrupção abrupta – crise hipertensiva potencialmente fatal
Metildopa: preferível na gestação
Ela é um análogo de L-dopa - A L-dopa irá se transformar em dopamina e posteriormente em norepinefrina (noradrenalina)
A metildopa vai virar a alfa-metildopamina e posteriormente a alfa metionorepinefrina 
Então a metildopa é um pró fármaco para o alfa metilNA, que será o fármaco ativo e será armazenada nas vesículas e vai substituir a noradrenalina, o que vai fazer reduzir a descarga do sistema nervoso central.
Antagonistas Alfa1 adrenérgicos:
O receptor alfa1-adrenérgico está localizado na musculatura lisa dos vasos e quando a noradrenalina ativa esse receptor, ele faz com que haja a vasoconstrição.
Então os Alfa-bloqueadores, vão impedir com que haja essa vasoconstrição, propiciando então, uma vasodilatação. Portanto os alfa1-bloqueadores irão atuar na redução da resistência periférica total, pois atuarão reduzindo a resistência arteriolar e por consequência a resistência vascular sistêmica. Essas reduções levam e redução da pressão arterial
Efeito colateral: 
Hipotensão postural – quando o receptor alfa1 está bloqueado, não há a tensão necessária para a “subida do sangue” 
Quando há uma intervenção farmacológica sobre a pressão arterial, algumas respostas compensatórias poderão ser desencadeadas. Seja por um reflexo do barorreceptor (que aumenta a carga simpática) ou da diminuição da perfusão renal (aumenta a liberação de renina). 
Um dos reflexos do barorreceptor é o aumento do efluxo sináptico. Vale lembrar que o receptor beta1 não está bloqueado, então ele será super estimulado, aumentando a contratilidade e a frequência cardíaca, causando a taquicardia reflexa.
Essa redução da PA também estimula vias regulatória, incluindo a liberação da renina, que ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, levando a retenção de líquidos, de sódio e de água. 
Durante a terapia prolongada, esses efeitos sobre a frequência cardíaca e a liberação da renina, retornam ao normal, enquanto a vasodilatação se mantém.
Prazosina, doxazosina, terazosina.
Fenômeno de primeira dose:
Relacionado com a hipotensão postural – 30 á 60 minutos após a dosagem inicial, podendo causar cefaleia, tontura, síncope e astenia.
Como proceder? Limitação da dosagem inicial, com aumentos graduais. Cautela na associação com outros anti-hipertensivos 
Betabloqueadores: 
O receptor beta1-adrenérgico, se encontra no coração, quando estimulado pela noradrenalina, vai causar inotropismo (aumento da força de contração) e cronotropismo (aumento da frequência cardíaca) positivo, maior velocidade na condução atrioventricular (aumento da frequência cardíaca) e maior secreção de renina (SRAA).
Ele também se encontra nas células justaglomerulares, aonde ocorre principalmente a secreção da renina. 
O bloqueio desse receptor, vai causar efeitos contrários, tendo um efeito farmacológico importante.
No longo prazo, beta1-bloqueadores reduzem a resistência periférica – efeito importante na explicação do efeito anti-hipertensivo.
A redução inicial do débito cardíaco pode causar uma resposta compensatória (reflexa) pode aumentar a resistência periférica. Porém sabe-se que um uso prolongado desses fármacos pode fazer com que ocorra uma redução da resistência periférica.
Uma das explicações para a redução dessa resistência periférica é que o beta1-receptores nas células justaglomerulares aumenta a liberação da renina, ativando a cascata renina-angiotensina que causará a vasoconstrição e consequentemente o aumento da pressão arterial.
Com o bloqueio dos receptores beta1, há a menor liberação de renina, diminuindo a atividade do sistema renina-angiotensina e há, possivelmente, um efeito importante para a ação anti-hipertensiva.
Alguns fármacos beta1-bloqueadores apresentam alguns efeitos que não se limitam ao bloqueio beta1. O carvedilol, o labetalol são alfa1 bloqueadores também, o que também promove vaso dilatação. O nevivolol ativa a produção de óxido nítrico que é um potente vaso dilatador. 
 Usos clínicos:
Eficientes em todos os níveis de hipertensão arterial, efeitos aditivos com diuréticos e preferidos no IAM, CI e ICC.
Efeitos adversos: 
Contraindicados na asma ou disfunção SA ou AV – pois podem levar a broncoconstrição. 
Tem interação com o verapamil
Síndrome de retirada – risco de hipoglicemia em diabéticos que usam insulina. 
Vasodilatadores na hipertensão: 
Bloqueadores de canais de cálcio – o cálcio é importante para a contração muscular (inclusive do músculo liso vascular). Os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem o cálcio, causando um menor movimento transmembrana de cálcio, causando uma menor contração da musculatura lisa vascular (principalmente arteriolar), reduzindo a resistência periférica total. 
A vasodilatação gera uma diminuição da pressão arterial, causando um reflexo barorreceptor que pode gerar uma ativação do SNA simpático (reflexa) gerando uma taquicardia que aumenta ou mantém o débito cardíaco. 
Verapamil/Diltiazem – taquicardia mínima
Verapamil/diltiazem – associação com betabloqueador causa a potencialização dos efeitos cronotrópicos negativos 
Hidralazina é um vasodilatador arteriolar, ou seja, reduz a resistência periférica, reduzindo a pressão arterial.
Esse efeito leva ao efeito reflexo proporcionado pelos barorreceptores, que causa uma taquicardia, sendo contraindicado em cardiopatia isquêmica por risco de infarto aguado do miocárdio.
Síndrome lúpica induzida pela hidralazina – interrupção do fármaco 
Minoxidil promove uma vasodilatação arteriolar, ele ativa canais de potássio modulados pelo ATP, quando ele ativa esses canais, ele permite a saída, fazendo uma hiperpolarização que dificulta a contração muscular, fazendo o relaxamento do músculo liso.
Promove uma vasodilatação arteriolar, reduzindo a resistência periférica e a pressão arterial. Terá um efeito compensatório que irá incluir o aumento do débito cardíaco (indução de taquicardia) e da liberação de renina. 
Nitroprusseto de sódio 
Atua por meio da liberação de óxido nítrico, que é um vasodilatador. Isso porque ele atua sobre a guanilato ciclase, que ativa o GMPcíclico, ativando o PKG, que gera a vasodilatação de arteríolas e vênulas, acarretando na redução da resistência periférica total e aumentando a capacitância venosa.
Comum em tratamento de emergências hipertensivas