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Síndromes hipertensivas relacionadas à gestação (DHEG)

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e do sistema de coagulação com alterações no sistema de controle da PA e de volume intravascular. A literatura contemporânea sugere duas hipóteses como as principais para a ocorrência da PE: a má adaptação imunológica e a incompatibilidade genética. A hipótese da má adaptação imunológica pode ser corroborada por dados epidemiológicos de que a ocorrência da PE é maior entre nulíparas, em gestações provenientes de inseminação artificial com sêmen de doador e em mulheres cujo tempo de exposição ao esperma do parceiro é menor – características que sugerem tempo menor de exposição aos antígenos. A hipótese da incompatibilidade genética ganha maior aceitação ao se observar que a PE ocorre mais frequentemente em mulheres com história familiar de PE e naquelas mulheres cujos parceiros já tiveram parceira anterior com PE ou, ainda, que nasceram de mães que apresentaram PE.
Adaptação circulatória materno-fetal adequada
A placenta humana recebe o seu suprimento sanguíneo de numerosas artérias uteroplacentárias. Tais artérias desenvolvem-se pela ação migratória intersticial e endovascular do trofoblasto nas artérias espiraladas do leito placentário. Pode-se entender o fenômeno da placentação humana como um processo de angiogênese acelerada, com a produção de grande quantidade de proteínas angiogênicas, como o PlGF e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, do inglês vascular endotelial growth factor). Essas proteínas de origem placentária, ligando-se a seus receptores no endotélio vascular materno, favorecem a vasodilatação e produzem angiogênese, fenômenos essenciais para o estabelecimento de uma circulação materno-fetal adequada.
Essas modificações fisiológicas que ocorrem nas gestantes hígidas produzem uma circulação placentária de baixa resistência (perda da camada muscular das artérias espiraladas), resultando em um sistema circulatório de alto fluxo. O aumento no fluxo sanguíneo placentário ocorre, principalmente, a partir da metade do segundo trimestre da gestação e tem importância para o crescimento fetal adequado. Além disso, o endotélio desses vasos neoformados produz, na grávida normal, uma quantidade significativa de prostaciclina, com potente ação vasodilatadora e inibidora da agregação plaquetária. Provavelmente, é a presença dessa substância que, contrapondo-se aos efeitos vasoconstritores e agregadores plaquetários do tromboxano (TxA2), confere à gestante uma refratariedade vascular ao efeito de substâncias vasopressoras, como a angiotensina.
Adaptação circulatória materno-fetal inadequada
Por razões ainda não bem conhecidas, algumas gestantes desenvolvem hipertensão arterial e/ou fetos com RCF. Embora a(s) causa(s) primária(s) não seja(m) conhecida(s), nas pacientes que desenvolverão PE, ocorre uma placentação com circulação de má qualidade. A placenta dessas pacientes, já desde o final do primeiro trimestre, caracteriza-se por menos angiogênese (menor produção de PlGF) e mais antiangiogênese, evidenciada por maior produção de proteínas antiangiogênicas, como a fms-tirosinocinase solúvel (sFlt-1, do inglês soluble fms-like tyrosine kinase-1) e a endoglina solúvel (sEng, do inglês soluble endogline). O resultado é uma invasão trofoblástica nos vasos maternos de menor intensidade, com fluxo placentário diminuído (isquemia uteroplacentária) e resposta inflamatória materna e fetal acentuada durante a progressão da gestação, devido ao aumento das demandas do feto. Além disso, algumas arteríolas espiraladas da decídua e do miométrio ficam obstruídas por material fibrinoide.
A placenta isquêmica desencadeia uma série de mecanismos efetores secundários, que incluem desequilíbrio entre angiogênese e antiangiogênese, aumento no estresse oxidativo materno e disfunção endotelial e imunológica. Ocorre também deficiência na produção de prostaciclina, desencadeando uma cascata de eventos que inclui a produção plaquetária de TxA2 e dos seus precursores endoperóxidos, prostaglandina G2 e prostaglandina H2, de potentes propriedades vasoconstritoras e agregadoras plaquetárias. Há, portanto, perda da refratariedade vascular à angiotensina II, vasoespasmo e diminuição do volume plasmático intravascular. O aumento da PA materna pode ser visto como uma tentativa de manter um fluxo sanguíneo minimamente eficaz em um sistema vascular de alta resistência. O vasoespasmo na circulação sistêmica é característica fisiopatológica central da PE. Vasoespasmos, isquemia, danos no endotélio vascular e agregação plaquetária aumentada produzem hipóxia tecidual em órgãos-alvo (placenta, rins, fígado, cérebro), com o desenvolvimento da síndrome clínica da PE.
Pode-se afirmar, portanto, que a PE é caracterizada por um estado de vasoespasmo sistêmico, hipercoagulabilidade, coagulação intravascular e microtrombos em vários órgãos a partir de um fluxo uteroplacentário inadequado.
Incompatibilidade genética
Alguns estudos sugerem o envolvimento do sistema de reconhecimento de antígenos por meio dos antígenos leucocitários humanos (HLAs, do inglês human leukocyte antigens). Existem vários tipos de HLA cuja expressão é fundamental para que o organismo materno não reconheça o feto como estranho e desencadeie uma reação de rejeição. Os linfócitos NK (do inglês natural killer) desempenham papel fundamental ligando-se ao HLA do citotrofoblasto, o que facilita a invasão trofoblástica e possibilita a aceitação do tecido estranho. O gene que sintetiza HLA é herdado do pai, e o que sintetiza NK é herdado da mãe; a predisposição genética para PE estaria relacionada a essa interação, levando à má adaptação imune, já vista anteriormente. Nesse sentido, os mecanismos da incompatibilidade imunológica e genética estariam interligados e seriam responsáveis pela invasão trofoblástica deficiente, característica da PE.
Adaptação imunológica, disfunção endotelial e resposta inflamatória sistêmica materna
A tolerância imunológica entre o feto e a gestante é fundamental para o desenvolvimento saudável da gravidez, favorecendo alterações bioquímicas e morfológicas na circulação uteroplacentária e sistêmica materna. A presença da unidade fetoplacentária produz na gestante alterações compatíveis com um estado inflamatório; a resposta inflamatória sistêmica materna parece ser uma característica da gestação normal no terceiro trimestre, embora menos grave do que se vê na PE. Nessa postulação, a PE seria simplesmente o extremo de alterações e (in)adaptações maternas à presença da unidade fetoplacentária. Há evidências de que debris apoptóticos ou necróticos lançados a partir da superfície sincicial da placenta constituem um estímulo inflamatório em todas as gestações. Isso explica a dificuldade para estabelecer testes preditivos, pois nunca haveria uma distinção clínica clara entre o que é “normal” e que é “anormal”.
A PE pode ser vista como uma exacerbação da reação materna à presença desses novos tecidos (feto e placenta), que funcionariam como um “aloenxerto semi-heterólogo” (metade de origem paterna). Essa reação inflamatória exacerbada contribui para a disfunção endotelial sistêmica com surgimento do quadro clínico característico da PE (vasoespasmo generalizado, edema e isquemia em órgãos-alvo). O aumento da permeabilidade endotelial leva ao surgimento do edema e da proteinúria. A agregação placentária aumentada é estimulada pelo endotélio disfuncional, levando aos distúrbios da coagulação, alteração na reatividade vascular e, consequentemente, hipertensão.
A razão exata de a invasão trofoblástica evoluir normalmente em algumas mulheres (gestantes sem PE) e não em outras (gestantes com PE ou RCF) ainda é desconhecida, podendo, talvez, estar relacionada à presença de antígenos mediados pelos linfócitos NK, que protegeriam a invasão trofoblástica de ataques ou rejeição do sistema imune materno.
Alterações hematológicas
Ao contrário da gestante hígida, a grávida com PE apresenta hemoconcentração progressiva relacionada diretamente ao grau de extravasamento de plasma para o interstício (edema). A trombocitopenia é a alteração hematológica mais comum