Hipersensibilidade e Tipos de Reações Imunológicas

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Julia Paris Malaco – UCT14 
SP5 - Hipersensibilidade e Tx 
 
Hipersensibilidade: Exposições repetidas ao 
mesmo antígeno desencadeiam uma reação 
patológica
 Antígenos exógenos: poeira, pólens, 
alimentos, drogas, micróbios, substâncias 
químicas e alguns derivados do sangue 
usados na prática clínica. 
 Antígenos endógenos: autólogos. 
 
Um princípio geral que tem emergido é que a 
hipersensibilidade reflete um desequilíbrio entre os 
mecanismos efetores de respostas imunes e os 
mecanismos de controle que servem 
normalmente para limitar tais respostas. 
 
Os principais tipos de reações de 
hipersensibilidade são os seguintes: 
 Na hipersensibilidade imediata 
(hipersensibilidade do tipo I), a resposta imune 
é mediada por células TH2, anticorpos IgE e 
mastócitos e resulta na liberação de 
mediadores que atuam sobre os vasos e o 
músculo liso e de citocinas pró-inflamatórias 
que recrutam células inflamatórias. 
 Nos distúrbios mediados por anticorpos 
(hipersensibilidade tipo II), os anticorpos 
secretados IgG e IgM participam diretamente 
da lesão das células, promovendo sua 
fagocitose ou lise, e da lesão dos tecidos, 
induzindo inflamação. Os anticorpos também 
podem interferir com funções celulares e 
causar doença sem lesão tecidual. 
 Nos distúrbios mediados por imunocomplexos 
(hipersensibilidade tipo III), anticorpos IgG e 
IgM ligam-se a antígenos, geralmente, na 
circulação, e os complexos antígeno-
anticorpo depositam-se nos tecidos e induzem 
inflamação. Os leucócitos que são recrutados 
(neutrófilos e monócitos) produzem lesão 
tecidual por liberação de enzimas lisossômicas 
e geração de radicais livres tóxicos. 
 Nos distúrbios imunes mediados por células 
(hipersensibilidade tipo IV), linfócitos T 
sensibilizados (células TH1 e TH17 e LTCs) são a 
causa da lesão celular e tecidual. As células 
TH2 induzem lesões que fazem parte das 
reações de hipersensibilidade imediata e não 
são consideradas uma forma de 
hipersensibilidade tipo IV. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hipersensibilidade imediata (tipo 
1) 
 
A hipersensibilidade imediata, ou tipo I, é uma 
reação imunológica rápida que ocorre em 
minutos após a combinação de um antígeno com 
um anticorpo ligado a mastócitos em indivíduos 
previamente sensibilizados ao antígeno. Estas 
reações costumam ser chamadas de alergia, e os 
antígenos que as desencadeiam são alérgenos. 
 
A hipersensibilidade imediata pode ocorrer como 
distúrbio sistêmico ou como reação local. 
A reação sistêmica geralmente vem após a 
injeção de um antígeno em um indivíduo 
sensibilizado. Algumas vezes, em minutos, o 
paciente entra num estado de choque, que pode 
ser fatal. 
As reações locais são diversas e variam, 
dependendo da porta de entrada do alérgeno. 
Podem assumir a forma de edemas cutâneos 
localizados (alergia de pele, urticária), secreção 
nasal e conjuntival (rinite e conjuntivite alérgicas), 
febre do feno, asma brônquica ou gastroenterite 
alérgica (alergia alimentar). 
 
Imediata: 
 Vasodilatação 
 Extravasamento vascular 
 Espasmo muscular 
 Secreções glandulares 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Tardia: 
 Infiltração de tecidos com eosinófilos, 
neutrófilos, basófilos, monócitos e linfócitos T 
CD4+ 
 Destruição tecidual, sob a forma de lesão 
celular epitelial da mucosa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A maioria das reações de hipersensibilidade 
imediata é mediada por ativação dependente 
de anticorpo IgE dos mastócitos e outros 
leucócitos. 
Os mastócitos são o centro do desenvolvimento 
de hipersensibilidade imediata, são células 
derivadas da medula óssea e amplamente 
distribuídas nos tecidos. São abundantes perto dos 
vasos e nervos e em tecidos subepiteliais, o que 
explica por que as reações de hipersensibilidade 
imediata costumam ocorrer nestes locais. 
 
Os mastócitos têm grânulos ligados à membrana 
citoplasmática que contêm vários mediadores 
biologicamente ativos. Os grânulos também 
contêm proteoglicanos ácidos que se ligam a 
corantes básicos, como o azul de toluidina. Os 
mastócitos (e basófilos) são ativados por ligação 
cruzada de receptores Fc de alta afinidade na IgE; 
além disso, os mastócitos também podem ser 
desencadeados por vários outros estímulos, como 
os componentes do complemento C5a e C3a 
(chamados anafilatoxinas porque desencadeiam 
reações que simulam a anafilaxia), ambos os quais 
atuam por ligação a receptores na membrana 
dos mastócitos. 
 
Outros ativadores dos mastócitos incluem algumas 
quimiocinas (p. ex., IL-8), drogas como a codeína 
e a morfina, adenosina, melitina (presente no 
veneno de abelhas) e estímulos físicos (p. ex., 
calor, frio, luz do sol). 
 
Os basófilos são semelhantes aos mastócitos em 
muitos aspectos, inclusive na presença de 
receptores Fc IgE da superfície celular, bem como 
pelos grânulos citoplasmáticos. Diferentemente 
dos mastócitos, contudo, os basófilos não estão 
normalmente presentes nos tecidos, mas circulam 
no sangue em número extremamente pequeno. 
(A maioria das reações alérgicas ocorre nos 
tecidos, e o papel dos basófilos, nestas reações, 
ainda não ficou bem estabelecido como o dos 
mastócitos.) Semelhantemente a outros 
granulócitos, os basófilos podem ser recrutados 
para locais inflamatórios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As células TH2 desempenham um papel central na 
iniciação e propagação das reações de 
hipersensibilidade imediata, estimulando a 
produção de IgE e promovendo a inflamação. 
A primeira etapa na geração de células TH2 é a 
apresentação do antígeno aos linfócitos T 
auxiliares CD4+ naive, provavelmente por células 
dendríticas que capturam o antígeno de seu local 
de entrada. Em resposta ao antígeno e a outros 
estímulos, inclusive citocinas, como a IL-4 
produzida no local, os linfócitos T diferenciam-se 
em células TH2. 
 
As células TH2 recém-produzidas elaboram 
algumas citocinas após encontro subsequente 
com o antígeno; a assinatura das citocinas deste 
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subgrupo são IL-4, IL-5 e IL-13. IL-4 atua sobre os 
linfócitos B, estimulando mudança de classe para 
IgE, e promove o desenvolvimento de células TH2 
adicionais. 
 
A IL-5 está envolvida no desenvolvimento e 
ativação de eosinófilos, que, como discutiremos 
subsequentemente, são efetores importantes da 
hipersensibilidade do tipo I. 
A IL-13 aumenta a produção de IgE e atua sobre 
as células epiteliais, estimulando a secreção de 
muco. 
 
Além disso, as células TH2 (bem como os 
mastócitos e células epiteliais) produzem 
quimiocinas que atraem mais células TH2, bem 
como outros leucócitos, para o local da reação. 
Os mastócitos e basófilos expressam um receptor 
de alta afinidade, chamado Fcε RI, específico 
para a porção Fc da IgE e, portanto, ligam-se 
avidamente aos anticorpos IgE. 
 
Quando um mastócito armado com anticorpos 
IgE é exposto ao alérgeno específico, ocorre uma 
série de reações, levando finalmente à liberação 
de um arsenal de poderosos mediadores 
responsáveis pela expressão clínica das reações 
de hipersensibilidade imediata. 
 
Na primeira etapa desta sequência, o antígeno 
(alérgeno) liga-se aos anticorpos IgE previamente 
fixados aos mastócitos. Antígenos multivalentes 
ligam-se diretamente e de forma cruzada a 
anticorpos IgE adjacentes e aos receptores Fc da 
IgE subjacentes. A ligação dos receptores Fcε 
ativa as vias de transdução de sinais da parte 
citoplasmática dos receptores. Estes sinais levam à 
degranulação dos mastócitos com a descarga de 
mediadores pré-formados (primários) que estão 
armazenados nos grânulos e à síntese nova e 
liberação de mediadores secundários, inclusive 
produtos lipídicos e citocinas. Estes mediadores 
são responsáveis pelos sintomas iniciais, algumasvezes explosivos, da hipersensibilidade imediata e 
também colocam em ação os eventos que levam 
à reação de fase tardia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Mediadores Pré-formados. 
Os mediadores contidos nos grânulos dos 
mastócitos são os primeiros a ser liberados e 
podem ser divididos em três categorias: 
 Aminas vasoativas: A amina mais importante 
derivada dos mastócitos é a histamina. Ela 
causa intensa contração dos músculos lisos, 
aumento da permeabilidade vascular e 
aumento da secreção de muco pelas 
glândulas nasais, brônquicas e gástricas. 
 Enzimas: estão contidas na matriz dos grânulos 
e incluem proteases neutras (quimase, 
triptase) e várias hidrolases ácidas. As enzimas 
causam lesão tecidual e levam à geração de 
cininas e componentes ativados do 
complemento (p. ex., C3a), atuando sobre 
suas proteínas precursoras. 
 Proteoglicanos: Incluem a heparina, 
anticoagulante bem conhecido, e o sulfato de 
condroitina. Os proteoglicanos servem para 
acondicionar e armazenar as aminas nos 
grânulos. 
 
 Mediadores Lipídicos 
Os principais mediadores lipídicos são sintetizados 
por reações sequenciais nas membranas dos 
mastócitos e que levam à ativação da fosfolipase 
A2, uma enzima que atua sobre os fosfolipídios da 
membrana, produzindo ácido araquidônico. Este 
é o composto parental do qual são derivados 
leucotrienos e prostaglandinas pelas vias 5-
lipoxigenase e ciclo-oxigenase. 
 Leucotrienos: Os leucotrienos C4 e D4 são os 
mais potentes agentes vasoativos e 
espasmogênicos conhecidos. Em uma base 
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molar, são milhares de vezes mais ativos do 
que a histamina para aumentar a 
permeabilidade vascular e causar contração 
dos músculos lisos brônquicos. O leucotrieno B4 
é altamente quimiotático para neutrófilos, 
eosinófilos e monócitos. 
 Prostaglandina D2: Este é o mediador mais 
abundante produzido nos mastócitos pela via 
ciclo-oxigenase. Causa intenso 
broncoespasmo, bem como aumento da 
secreção de muco. 
 Fator ativador de plaquetas (PAF): O PAF é 
produzido por algumas populações de 
mastócitos. Causa agregação plaquetária, 
liberação de histamina, broncoespasmo, 
aumento da permeabilidade vascular e 
vasodilatação. Além disso, é quimiotático 
para neutrófilos e eosinófilos e, em altas 
concentrações, ativa as células inflamatórias, 
fazendo que degranulem. Embora a 
produção de PAF também seja 
desencadeada pela ativação de fosfolipase 
A2, não é um produto do metabolismo do 
ácido araquidônico 
 
 Citocinas 
Os mastócitos são fonte de muitas citocinas, as 
quais podem desempenhar um papel importante 
em vários estágios das reações de 
hipersensibilidade imediata. 
As citocinas incluem: TNF, IL-1 e quimiocinas, que 
promovem recrutamento de leucócitos (típico da 
reação de fase tardia); IL-4, que amplifica a 
resposta TH2; e numerosas outras. As células 
inflamatórias recrutadas por TNF e quimiocinas 
derivados dos mastócitos são fontes adicionais de 
citocinas e fatores liberadores de histamina que 
causam maior degranulação de mastócitos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Entre as células recrutadas na reação de fase 
tardia, os eosinófilos são particularmente 
importantes. São recrutados para locais de 
reações de hipersensibilidade imediata pelas 
quimiocinas, como a eotaxina e outras, que 
possam ser produzidas por células epiteliais, 
células TH2 e mastócitos. 
A sobrevida dos eosinófilos nos tecidos é 
favorecida por IL-3, IL-5 e fator estimulador de 
colônias de granulócitos-macrófagos (GMCSF), e 
a IL-5 é a mais potente citocina ativadora de 
eosinófilos conhecida. 
Os eosinófilos liberam enzimas proteolíticas, bem 
como duas proteínas em particular, as quais são 
tóxicas para as células epiteliais. 
Os eosinófilos ativados e outros leucócitos 
também produzem leucotrieno C4 e PAF e ativam 
diretamente os mastócitos para liberarem 
mediadores. Deste modo, as células recrutadas 
amplificam e sustentam a resposta inflamatória 
sem exposição adicional ao antígeno 
desencadeante. 
 
A suscetibilidade a reações de hipersensibilidade 
imediata é geneticamente determinada. 
O termo atopia refere-se a uma pré-disposição a 
desenvolver reações de hipersensibilidade 
imediata localizada a vários alérgenos inalados e 
ingeridos. 
Os indivíduos atópicos tendem a ter níveis séricos 
mais altos de IgE e mais células TH2 produtoras de 
IL-4, em comparação à população geral. 
 
Anafilaxia sistêmica 
 Choque vascular 
 Edema generalizado 
 Dificuldade para respirar 
Ambiente hospitalar: antissoros, hormônios, 
enzimas, polissacarídios e drogas 
Ambiente da comunidade: alérgenos alimentares 
ou toxinas de insetos 
Pode causar 
 Prurido, urticaria, e eritema da pele 
 Contração extraordinária dos bronquíolos 
respiratórios e angustia respiratória 
 Vômitos, cólicas, diarreia 
 Obstrução laríngea e choque 
 
Hipersensibilidade mediada por 
anticorpos (tipo 2) 
 
Este tipo de hipersensibilidade é causado por 
anticorpos que reagem com antígenos presentes 
nas superfícies celulares ou na matriz extracelular. 
 
Opsonização e Fagocitose 
 
A fagocitose é amplamente responsável pela 
depleção de células revestidas por anticorpos. As 
células opsonizadas pelos anticorpos IgG são 
reconhecidas por receptores Fc dos fagócitos, 
que são específicos para as partes Fc de algumas 
subclasses de IgG. 
Além disso, quando anticorpos IgM ou IgG são 
depositados nas superfícies das células, podem 
ativar o sistema do complemento pela via 
clássica. A ativação do complemento gera 
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subprodutos, principalmente C3b e C4b, que se 
depositam nas superfícies das células e são 
reconhecidos por fagócitos que expressam 
receptores para estas proteínas. 
A resultante é a fagocitose das células 
opsonizadas e sua destruição. A ativação do 
complemento nas células também leva à 
formação do complexo de ataque à membrana, 
que rompe a integridade da membrana “fazendo 
orifícios” na bicamada lipídica, assim causando 
lise osmótica das células. 
 
A destruição de células mediada por anticorpos 
pode ocorrer por outro processo chamado 
citotoxicidade celular dependente de anticorpo 
(ADCC). Células que são revestidas por baixas 
concentrações de anticorpo IgG são mortas por 
uma variedade de células efetoras, que se ligam 
ao alvo por seus receptores para o fragmento Fc 
da IgG, e a lise celular prossegue sem fagocitose. 
A ADCC pode ser mediada por monócitos, 
neutrófilos, eosinófilos e células NK. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clinicamente, ocorrem destruição de células 
mediada por anticorpos e fagocitose nas 
seguintes situações: 
 Reações transfusionais 
 Doença hemolítica do recém-nascido 
(eritroblastose fetal) 
 Anemia hemolítica autoimune, agranulocitose 
e trombocitopenia, 
 Reações a drogas 
 
Inflamação 
 
Os anticorpos depositados ativam o 
complemento, gerando subprodutos, inclusive 
agente quimiotáticos (principalmente C5a), que 
direcionam a migração de leucócitos 
polimorfonucleares e monócitos e de 
anafilatoxinas (C3a e C5a), que aumentam a 
permeabilidade vascular. 
Os leucócitos são ativados pelo envolvimento de 
seus receptores C3b e Fc. Isto resulta na liberação 
ou geração de várias substâncias pró-
inflamatórias, incluindo as prostaglandinas, 
peptídeos vasodilatadores e substâncias 
quimiotáticas. A ativação dos leucócitos leva à 
produção de outras substâncias que lesam os 
tecidos, como enzimas lisossômicas, incluindo 
proteases capazes de digerir a membrana basal, 
colágeno, elastina e cartilagem, além de espécies 
reativas de oxigênio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Disfunção Celular 
 
Em alguns casos, anticorpos direcionados contra 
receptores da superfície celular comprometem ou 
desregulam a função sem causar lesãocelular ou 
inflamação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hipersensibilidade mediada por 
imunocomplexos (tipo 3) 
 
Complexos antígeno-anticorpo produzem lesão 
tecidual principalmente por desencadearem 
inflamação nos locais de deposição. 
A reação patológica é iniciada quando o 
antígeno se combina com anticorpo dentro da 
circulação (imunocomplexos circulantes), e estes 
são depositados tipicamente nas paredes dos 
vasos. 
Algumas vezes, os complexos são formados em 
pontos extravasculares, onde o antígeno pode ter 
sido “plantado” previamente (os chamados 
imunocomplexos in situ). 
 
Os antígenos que formam imunocomplexos 
podem ser exógenos ou endógenos. 
As doenças mediadas por imunocomplexos 
podem ser sistêmicas ou localizadas. 
 
Doença Sistêmica por Imunocomplexos 
 
A patogenia da doença sistêmica por 
imunocomplexos pode ser dividida em três fases: 
 Formação de complexos antígeno-anticorpo 
na circulação; 
 Deposição dos imunocomplexos em vários 
tecidos, assim iniciando 
 Uma reação inflamatória nos pontos de 
deposição dos imunocomplexos 
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 Formação de Imunocomplexos: A introdução 
de um antígeno proteico desencadeia uma 
resposta imune que resulta na formação de 
anticorpos, tipicamente cerca de uma 
semana depois da injeção da proteína. Estes 
anticorpos são secretados no sangue, onde 
reagem com o antígeno ainda presente na 
circulação e formam complexos de 
antígenoanticorpo. 
 
 Deposição de Imunocomplexos: Na fase 
seguinte, os complexos antígeno-anticorpo 
circulantes são depositados em vários tecidos.. 
São mais acometidos os órgãos onde o 
sangue é filtrado em alta pressão para formar 
outros líquidos, como a urina e o líquido 
sinovial; por isso, os imunocomplexos 
frequentemente se depositam nos glomérulos 
e articulações. 
 
 Lesão Tecidual Causada por Imunocomplexos: 
Uma vez depositados os complexos nos 
tecidos, eles iniciam uma reação inflamatória 
aguda (a terceira fase). Durante esta fase 
(aproximadamente 10 dias depois da 
administração do antígeno), aparecem as 
características clínicas, como febre, urticária, 
dores articulares (artralgias), aumento dos 
linfonodos e proteinúria. Onde quer que os 
complexos se depositem, a lesão tecidual é 
semelhante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doença Local por Imunocomplexos (Reação de 
Arthus) 
 
A reação de Arthus é uma área localizada de 
necrose tecidual, decorrente de uma vasculite 
aguda por imunocomplexos, geralmente 
desencadeada na pele. 
À medida que o antígeno se difunde na parede 
vascular, liga-se ao anticorpo pré-formado e são 
formados localmente grandes imunocomplexos. 
Estes complexos se precipitam nas paredes dos 
vasos e causam necrose fibrinoide, e a trombose 
superposta piora a lesão isquêmica. 
 
Hipersensibilidade mediada por 
células t (tipo 4) 
 
O tipo de hipersensibilidade mediado por células 
é iniciado por linfócitos T ativados por antígeno 
(sensibilizados), incluindo linfócitos T CD4+ e CD8+ 
A hipersensibilidade mediada por linfócitos T CD4+ 
induzidos por antígenos ambientais e próprios 
pode ser causa de doença inflamatória crônica. 
Agora se sabe que muitas doenças autoimunes 
são causadas por reações inflamatórias 
impulsionadas por linfócitos T CD4+. 
 
TCD4: Hipersensibilidade do Tipo Tardio e 
Inflamação Imune 
 
As reações inflamatórias causadas por linfócitos T 
CD4+ foram inicialmente caracterizadas com 
base em hipersensibilidade do tipo tardio (HTT) a 
antígenos administrados exogenamente. Os 
mesmos eventos imunológicos são responsáveis 
por reações inflamatórias crônicas contra tecidos 
próprios. 
Em razão do papel central do sistema imune 
adaptativo em tal inflamação, algumas vezes é 
denominada inflamação imune. 
 
Células TH1 e TH17 contribuem para as doenças 
específicas de órgãos nas quais a inflamação é 
um aspecto proeminente da patologia. A reação 
inflamatória associada às células TH1 é dominada 
por macrófagos ativados, e a desencadeada por 
células TH17 tem um componente maior de 
neutrófilos. Os eventos celulares na 
hipersensibilidade mediada por linfócitos T 
consistem em uma série de reações nas quais as 
citocinas desempenham papéis importantes. 
 
As reações podem ser divididas nos seguintes 
estágios: 
 Proliferação e Diferenciação de Linfócitos T 
CD4+: 
Os linfócitos T CD4+ naive reconhecem peptídeos 
exibidos por células dendríticas e secretam IL-2, 
que funciona como fator de crescimento 
autócrino, estimulando a proliferação dos 
linfócitos T responsivos ao antígeno. A subsequente 
diferenciação dos linfócitos T estimulados pelo 
antígeno em células TH1 e TH17 é dirigida pelas 
citocinas produzidas por APCs na fase de 
ativação dos linfócitos T. 
 Em algumas situações, as APCs (células 
dendríticas e macrófagos) produzem IL-12, que 
induz diferenciação de linfócitos T CD4+ no 
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subgrupo TH1. O IFN-γ produzido por estas células 
efetoras promove ainda mais desenvolvimento de 
TH1, assim amplificando a reação. Se as APCs 
produzirem citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6 
e uma parente próxima de IL-12 chamada IL-23, 
estas funcionarão em colaboração com o fator 
transformador de crescimento β (TGF-β) 
(fabricado por muitos tipos de células), 
estimulando a diferenciação dos linfócitos T no 
subgrupo TH17. 
 
 Respostas dos Linfócitos T Efetores 
Diferenciados: 
Com a exposição repetida a um antígeno, 
linfócitos T previamente ativados reconhecem o 
antígeno exibido pelas APCs e respondem. As 
células TH1 secretam citocinas, principalmente 
IFN-γ, que são responsáveis por muitas das 
manifestações de hipersensibilidade do tipo 
tardio. 
 
Os macrófagos ativados pelo IFN-γ são alterados 
de vários modos; sua capacidade de fagocitar e 
de matar microrganismos aumenta 
acentuadamente; eles expressam mais moléculas 
da classe II do MHC na superfície, assim facilitando 
a apresentação dos antígenos; eles secretam TNF, 
IL-1 e quimiocinas, que promovem inflamação; e 
eles produzem mais IL-12, assim amplificando a 
resposta de TH1. Deste modo, os macrófagos 
ativados servem para eliminar o antígeno 
causador; se a ativação for mantida, resultarão 
inflamação e lesão tecidual contínuas. As células 
TH17 são ativadas por alguns antígenos 
microbianos e por autoantígenos nas doenças 
autoimunes. As células TH17 ativadas secretam IL-
17, IL-22, quimiocinas e várias outras citocinas. 
Coletivamente, estas citocinas recrutam 
neutrófilos e monócitos para a reação, 
promovendo inflamação. As células TH17 também 
produzem IL-21, que amplifica a resposta de TH17. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Morfologicamente, a hipersensibilidade do tipo 
tardio caracteriza-se pelo acúmulo de células 
mononucleares, principalmente linfócitos T CD4+ e 
macrófagos, em torno de vênulas, produzindo 
“formação de manguito” perivascular. Nas lesões 
inteiramente desenvolvidas, as vênulas mostram 
acentuada hipertrofia endotelial, refletindo 
ativação endotelial mediada por citocinas. 
Este padrão de inflamação, chamado inflamação 
granulomatosa, associa-se tipicamente à forte 
ativação de linfócitos T com produção de 
citocinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TCD8+: Citotoxicidade Mediada por Células 
 
Neste tipo de reação mediada por linfócitos T, os 
LTCs CD8+ matam células-alvo portadoras de 
antígeno. 
O principal mecanismo de morte dos alvos 
mediada pelos linfócitos T envolve perforinas e 
granzimas, mediadores pré-formados contidos nos 
grânulos lisossomo-like dos LTCs. Os LTCs que 
reconhecem células-alvo secretam um complexo 
consistindo em perforina, granzimas e uma 
proteína chamada serglicina, que entra nas 
células-alvo por endocitose. 
No citoplasma das células-alvo, a perforina facilita 
a liberação das granzimas do complexo. As 
granzimas sãoproteases que clivam e ativam 
caspases, que induzem apoptose das células-
alvo. Os LTCs ativados também expressam ligante 
Fas, molécula está com homologia para o TNF, 
que pode ligar-se ao Fas expresso nas células-alvo 
e desencadear apoptose. 
Os linfócitos T CD8+ também produzem citocinas, 
notavelmente IFN-γ, e estão envolvidos em 
reações inflamatórias semelhantes à HTT, 
especialmente após infecções por vírus e 
exposição a alguns agentes sensibilizantes de 
contato. 
 
 
 
 
 
 
 
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Reconhecimento e rejeição de 
aloenxertos 
 
Reações Mediadas por Linfócitos T 
 
A rejeição de enxertos mediada por linfócitos T é 
chamada rejeição celular e envolve destruição 
das células do enxerto por LTCs CD8+ e reações 
de hipersensibilidade tardia desencadeadas por 
linfócitos auxiliares CD4+ ativados. As principais 
diferenças antigênicas entre um doador e o 
receptor que resultam em rejeição dos 
transplantes são diferenças em alelos HLA 
altamente polimórficos. Os linfócitos T do receptor 
reconhecem antígenos do doador do enxerto 
(antígenos alogênicos ou aloantígenos) por duas 
vias chamadas direta e indireta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Na via direta 
Os linfócitos T do receptor do transplante 
reconhecem moléculas MHC alogênicas (do 
doador) na superfície das APCs no enxerto. 
 
Acredita-se que as células dendríticas carregadas 
nos órgãos do doador são as APCs mais 
importantes para iniciar a resposta antienxerto 
porque não apenas expressam altos níveis de 
moléculas da classe I e II do MHC, mas também 
são dotadas de moléculas coestimuladoras (p. 
ex., B7-1 e B7-2). 
 
Os linfócitos T do hospedeiro encontram as células 
dendríticas do doador no interior do órgão 
enxertado ou depois que as células dendríticas 
migram para os linfonodos de drenagem. Os 
linfócitos T CD8+ reconhecem as moléculas classe 
I do MHC e diferenciam-se em LTCs ativos que 
podem matar as células do enxerto. 
 
Os linfócitos T auxiliares CD4+ reconhecem 
moléculas alogênicas da classe II e proliferam e 
diferenciam-se em células efetoras TH1 (e 
possivelmente TH17). 
Citocinas secretadas pelos linfócitos T CD4+ 
ativados desencadeiam uma reação de 
hipersensibilidade tardia no enxerto, resultando 
em aumento da permeabilidade vascular e 
acúmulo local de células mononucleares 
(linfócitos e macrófagos) e lesão do enxerto, 
causada pelos macrófagos ativados. 
 
O reconhecimento direto das moléculas 
alogênicas do MHC parece paradoxal às regras 
da restrição do MHC próprio: Se os linfócitos T 
normalmente ficam restritos a reconhecer 
peptídeos estranhos exibidos por moléculas do 
MHC próprio, por que estes linfócitos T devem 
reconhecer o MHC estranho? A provável 
explicação é que as moléculas alogênicas do 
MHC, com seus peptídeos ligados, assemelham-se 
ou simulam os complexos MHC próprio-peptídeo 
estranho que são reconhecidos por linfócitos T 
restritos ao MHC próprio. Deste modo, o 
reconhecimento de moléculas alogênicas do 
MHC é uma reação cruzada de linfócitos T 
selecionados para reconhecer o MHC próprio 
mais peptídeos estranhos. 
 
 Na via indireta 
Os linfócitos T do receptor reconhecem antígenos 
do MHC do doador do enxerto depois que são 
apresentados pelas próprias APCs do receptor. 
Este processo envolve a captação e o 
processamento de moléculas do MHC e de outras 
moléculas estranhas do órgão enxertado pelas 
APCs do hospedeiro. 
Os peptídeos derivados do tecido doador são 
apresentados pelas próprias moléculas do MHC 
do hospedeiro, como qualquer outro peptídeo 
estranho. 
 
Deste modo, a via indireta é semelhante ao 
processamento fisiológico e apresentação de 
outros antígenos estranhos (p. ex., micróbios). A via 
indireta gera linfócitos T CD4+ que entram no 
enxerto e reconhecem os antígenos do enxerto 
exibidos por APCs do hospedeiro que também 
entraram no enxerto, e o resultado é um tipo de 
reação de hipersensibilidade tardia. No entanto, 
os LTCs CD8+ que podem ser gerados pela via 
indireta não podem reconhecer diretamente ou 
matar as células do enxerto porque estes LTCs 
reconhecem antígenos do enxerto apresentados 
pelas APCs do hospedeiro. 
Julia Paris Malaco – UCT14 
Portanto, quando os linfócitos T reagem a um 
enxerto pela via indireta, o principal mecanismo 
de rejeição celular pode ser a produção de 
citocinas dos linfócitos T e hipersensibilidade 
tardia. Postula-se que a via direta seja a principal 
via na rejeição celular aguda, enquanto que a via 
indireta é mais importante na rejeição crônica. No 
entanto, está separação não é, de modo algum, 
absoluta. 
 
Reações Mediadas por Anticorpos 
 
Este processo é chamado rejeição humoral e 
pode assumir duas formas. 
A rejeição hiperaguda ocorre quando anticorpos 
antidoador pré-formados estão presentes na 
circulação do receptor. Tais anticorpos podem 
estar presentes em um receptor que tinha 
previamente rejeitado um transplante de rim. 
 
Mulheres que tiveram múltiplos partos e que 
desenvolvem anticorpos anti-HLA contra 
antígenos paternos eliminados do feto podem ter 
anticorpos pré-formados contra enxertos tomados 
do marido ou dos filhos ou até de indivíduos sem 
parentesco que compartilhem alelos HLA com o 
marido. Transfusões de sangue prévias também 
podem levar à pré-sensibilização porque as 
plaquetas e os leucócitos são ricos em antígenos 
HLA, e os doadores e receptores geralmente não 
são idênticos ao HLA. Com a atual prática de 
provas cruzadas, isto é, testar o soro do receptor 
para anticorpos contra as células do doador, a 
rejeição hiperaguda já não é um problema clínico 
significativo. 
 
Nos receptores não sensibilizados previamente aos 
antígenos do transplante, a exposição aos 
antígenos HLA classes I e II do enxerto do doador 
pode provocar anticorpos. Os anticorpos 
formados pelo receptor podem causar lesão por 
vários mecanismos, inclusive citotoxicidade 
dependente do complemento, inflamação e 
citotoxicidade mediada por células dependente 
de anticorpos. O alvo inicial destes anticorpos, na 
rejeição, parece ser a vasculatura do enxerto. 
Deste modo, a rejeição humoral aguda 
dependente de anticorpos geralmente se 
manifesta por uma vasculite, algumas vezes 
denominada vasculite da rejeição. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Asma brônquica 
 
Caso clinico 
Paciente do sexo feminino, 8 anos, é levado a 
Unidade de Saúde com história de tosse, dispneia, 
que piora durante a madrugada. 
No exame físico: Frequência respiratória de 35rpm, 
frequência cardíaca de 110, sibilando 
difusamente, lúcida orientada, porém com falta 
de ar, saturação de Oxigênio 92% em ar ambiente 
com melhora dos níveis, após instalação do 
cateter de Oxigênio. 
 
Asma brônquica é uma inflamação crônica com 
hiper-reatividade crônica – a mucosa fica irritada 
e ao entrar em contato com um gatilho causa 
uma hiper-reatividade gerando uma obstrução 
por um período de tempo - que é reversível. 
 
Fisiopatologia 
 
No epitélio normal, tem pouca formação de muco 
e poucas células na lamina própria. 
Na asma brônquica, a lamina própria é invadida 
por eosinófilos, a presença desses eosinófilos 
provoca uma alteração na mucosa respiratória, 
expondo receptores que antes não estavam 
presentes e quando o epitélio entra em contato 
com algum gatilho alergênico, passa-se a ter uma 
hiperprodução de muco levando a uma 
broncoconstrição 
 
 Eosinofilia no hemograma 
 Anticorpo aumentado é o IgE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de asma: 
 Alérgica 70% 
 Não alérgica (20-25%) 
o Ocupacional – trabalha com asbesto; 
o Medicamentosa - O antinflamatório 
 Criptogênica ou idiopática 
 
Eventos Celulares acontecem numa reação 
alérgica 
 Sensibilização 
 Resposta Imediata 
 Resposta Tardia 
 
 
Julia Paris Malaco – UCT14 
 Sensibilização 
O agente alergênicoentra em contato com o 
antígeno. 
O antígeno é fagocitado por células dendriticas, 
que é uma célula apresentadora de antígeno, 
essa célula expressa esse antígeno na membrana 
plasmática por meio do MHC de classe 2. 
O reconhecimento desse conjunto (MHC classe 
junto com o antígeno) é feito pelos linfócitos T 
helper (CD4). 
Esse linfócito T, faz uma reativação imunológica, 
começa a produzir interleucinas (IL-4 e IL-5), essas 
por sua vez, juntas estimulam a produção de 
linfócitos B – linfócito que produz o IgE. 
A IL-4 sozinha estimula a proliferação e 
diferenciação de mastócitos 
A IL-5 estimula a proliferação e diferenciação de 
eosinófilos. 
Os mastócitos então, são revestidos por um 
antígeno de superfície, que é o IgE, e isso é a 
sensibilização (IgE + mastócitos). 
 
 Resposta imediata 
O mastócito sensibilizado está na via aérea. 
Ao acontecer uma reexposição do antígeno, vai 
ser produzida uma reposta imediata. 
Esse antígeno se liga ao IgE que está presente na 
superfície dos mastócitos, promovendo a 
degranulaçaão e a liberação de histamina, 
leucotrienos e bradicinina (mediadores 
inflamatórios). 
Esses mediadores, induzem três eventos: 
broncoconstriçao, vasodilatação e produção de 
muco. 
 
 Resposta tardia 
Além disso, os mediadores inflamatórios fazem 
quimiotaxia e recrutam eosinófilos, que quando 
ativados também liberam mediadores 
quimiotáticos, chamando células de defesa 
(neutrófilos, monócitos, linfócitos) que acabam 
culminando na persistência da atividade 
inflamatória e da broncoconstriçao. 
Como esse recrutamento de todas essas células 
demora, essa é chamada resposta tardia. 
 
Quadro clinico 
 
Tríade clássica 
 Dispneia 
 Tosse 
 Sibilância (mais aparente na expiração) 
 Eventualmente: Sensação de dor no peito; 
Desconforto respiratório 
 
Tratamento 
 Corticoide: mais indicado hidrocortisona – EV 
 Broncodilatador