CONTROLE DO CICLO CELULAR

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CONTROLE DO CICLO CELULAR:
Organismo vivos (desde bactérias unicelulares a mamíferos multicelulares) são produtos de repetidos ciclos de crescimento e divisão celular. A única maneira de formar uma nova célula é duplicando uma célula já existente (doutrina celular).
Fases do ciclo celular:
FASES G1 e G2: Monitoramento do ambiente interno e externo. Ao final de G1 -> INÍCIO (ou START) – comprometimento irreversível com a divisão celular
FASE S: Síntese de DNA – duplicação dos cromossomos
FASE M: Divisão celular; mitose -> divisão nuclear; citocinese -> divisão citoplasmática
Duplicação de DNA nuclear, organelas e macromoléculas durante a intérfase
Segregação de cromátides-irmãs durante a mitose
Formação de duas células
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR: Rede de proteínas reguladoras que coordena eventos do ciclo celular. A descoberta dos mecanismos de controle do ciclo celular deu o Nobel de fisiologia e Medicina para Leland Hartwell, Tim Hunt e Paul Nurse.
Controladores do ciclo celular: 
“Interruptores” que desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível.
Condições extracelulares desfavoráveis -> G0 (algumas células entram em G0 e permanecem por dias ou semanas)
Células nervosas e musculares estriada -> G0 irreversível
Pontos de verificação:
Primeiro ponto de verificação: Final de G1
O meio é favorável?
Preparo para a duplicação dos cromossomos
PASSAGEM POR ESTE PONTO DE VERIFICAÇÃO->START OU INÍCIO
Segundo ponto de verificação: G2/M
Todo DNA está replicado? Todos os danos no DNA estão reparados?
Eventos mitóticos (condensação cromossômica)
Terceiro ponto de verificação: Metáfase -> Anáfase
Todos os cromossomos estão ligados de forma apropriada ao fuso mitótico?
Separação das cromátides irmãs; conclusão da mitose e citocinese.
- Evitam o início de cada etapa da divisão celular até que a etapa anterior da qual dependem tenham sido completadas e os erros que ocorreram durante o processo tenham sido corrigidos. Evita câncer
Cinases dependentes de ciclina – CDKS:
São componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular, Cdk-Ciclinas regulam a atividade de proteínas-alvo (por meio de fosforilação) envolvidas na entrada do ciclo celular, na replicação de DNA e na mitose
CDKs possuem atividade cinase (+) em proteínas-alvo específicas somente quando ligadas a ciclinas-> Complexo Cdk-Ciclina
Ao longo do ciclo celular:
Níveis de ciclina -> mudanças cíclicas
Níveis de CDKs -> constantes
Cdk-Ciclinas regulam a atividade de proteínas-alvo (por meio de fosforilação) envolvidas na entrada do ciclo celular, na replicação de DNA e na mitose
Ciclinas – CDKS:
Cdk sofre uma fosforilação em sítio ativador (CKA – cinase ativadora de Cdk) e duas em sítio inibidor (Wee1 cinase)
Fosfatases ativadoras removem o do sítio inibidor e a Cdk-ciclina se torna ativa
CKI – inibidores de Cdks
A atividade das CDKs pode ser regulada pela degradação da ciclina -> Ubiquitinação de ciclinas marcam a proteína para degradação nos proteossomas. Uma vez degradada, o processo por ela ativado não pode mais acontecer.
Ciclinas estão presentes somente durante o estágio do ciclo celular o qual induzem.
Diferentes complexos de Ciclina-Cdk acionam diferentes etapas do ciclo celular
Existem ciclinas específicas para cada evento do ciclo celular Cdk se associam a diferentes ciclinas
Ciclinas de G1 e ciclinas de G1/S -> promovem entrada no ciclo celular
Ciclinas da fase S -> Acionam a fase S
Ciclinas M (mitóticas) -> iniciam os eventos da mitose (inativadas durante a anáfase)
Proteínas inibidoras de Cdks (CKI) podem interromper o ciclo celular nos pontos de verificação.
NA FASE G1:
G1-ciclinas (G1-Cdk) ativam Cdks em G1, ativam E2Fs (fatores de transcrição) e atuam na montagem de complexos pré-replicativos
Em resposta a sinais extracelulares (nutrientes / mitógenos) -> G1-Cdk fosforilam e inativam a proteína retinoblastoma (Rb) -> Liberação da E2F (fator de transcrição) -> Transcrição de genes que codificam ciclinas G1/S e ciclinas S
Degradação de G1-Cdk -> desfosforilação da RB
Montagem de complexos pré-replicativos nas regiões de origem de replicação: Complexo proteico que se associa ao complexo de reconhecimento de origem (ORC). Duplicação de DNA tem início nas regiões de complexos pré-replicativos
G1/S ciclinas (G1/S-Cdk): Ativam Cdks no final de G1
Auxiliam a desencadear a progressão ao INÍCIO (START)
Comprometimento de entrada no ciclo celular
G1/S-Cdk -> inicia a duplicação do centrossomo
NA FASE G1 –> S
G1/S-Cdk -> S-Cdk
NA FASE S:
S-ciclinas (S-Cdk) estimulam a duplicação dos cromossomos.
Replicação do DNA
Na fase S, o complexo pré-replicativo é desmontado e não se forma novamente até a próxima fase G1
Complexo pré-replicativo é inibido pelo S-Cdk e isso garante que o material genético não seja replicado mais de uma vez na mesma região de origem de replicação
Ao final da fase S, cada cromossomo replicado consiste de um par de cromátides-irmãs unidas
COESINAS: Complexo proteico que formam estruturas semelhantes a anéis, que circundam as cromátides irmãs, mantendo-as unidas. Complexos de coesinas se formam sobre o DNA na fase S, ao final da duplicação.
Células que não apresentam coesinas separam seus cromossomos aleatoriamente
NA FASE M:
M ciclinas (M-Cdk) estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M
Ativação súbita das M-CDKs desencadeia a montagem do fuso mitótico, desintegração do envelope nuclear, ligação dos microtúbulos do fuso com cromátides irmãs, desencadeia condensação cromossômica
PRÓFASE: Cromossomos replicados se condensam; início da formação do fuso mitótico fora do núcleo
Condensinas: Complexo proteico que formam estruturas semelhantes a anéis, que se reúnem a cada cromátide individualmente
Condensação cromossômica
Fosforilação pela M-Cdk
Complexos de condensinas se formam no início da fase M
PRÓ-METÁFASE: Desestruturação do envoltório nuclear; ligação das fibras do fuso aos cromossomos -> M-Cdk
METÁFASE: Cromossomos na placa metafásica -> M-Cdk
ANÁFASE: Divisão das cromátides-irmãs para polos opostos da célula
COMPLEXO PROMOTOR DA ANÁFASE / CICLOSSOMO – APC/C
A transição entre metáfase e anáfase não é desencadeada por fosforilação de proteínas e sim por destruição de proteínas.
APC/C é uma ubiquitina ligase-> Degradação proteolítica por proteossomas. APC/C causa a degradação de securinas, liberando uma protease chamada separase, a separase cliva coesina, iniciando o processo de separação das cromátides-irmãs
TODOS os cinetócoros fixados aos microtúbulos do fuso mitótico? Sim?
Cdc20 ativa APC/C: Permanece inibida até que todos os cinetócoros tenham sido fixados aos microtúbulos do fuso
Cromossomos não ligados ao fuso -> Bloqueio na ativação de APC
Com a degradação das ciclinas M pelo APC/C- Cdc20, os eventos mitóticos são desfeitos - >Desfosforilação de: Condensinas, laminas nucleares, nucleoporinas -> telófase
TELÓFASE: Reconstituição do envoltório nuclear
APC/C permanece ativo durante G1
- Inatividade de Cdks
- Inativados por G1-Cdk
CITOCINESE: Separação citoplasmática; células voltam à interfase
Distribuição de aproximadamente metade do conteúdo citoplasmático da célula-mãe e exatamente a metade do conteúdo genético
Anel contrátil de actina e miosina ->Sinalização das fibras do fuso.