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Antifúngicos Marcella Ferreira Olintho Importância dos Fungos A. Venenosos - A. Muscaria – alucinógena, sedativa. B. Produção de alimentos – produção de pão e vinhos. C. Comestíveis – agarium bisporus. D. Produção de substâncias químicas – penicillium notatum. Infecções por fungos em seres humanos aumentaram em incidência e gravidade nos últimos anos devido a avanços em cirurgias, tratamento do câncer, transplante de órgãos e m.o., epidemia de HIV e uso crescente de antimicrobianos de amplo espectro. Tais mudanças resultam em quantidade aumentadas de pacientes em risco de infecções fúngicas. A maioria das infecções são tópicas e locais, mas alguns podem produzir infecções sistêmicas. Mofos são os filamentosos. Cândida produz a candidíase vaginal. Características dos Fungos Doenças do homem. São micoses de difícil tratamento, então, às vezes, medicamento só por via oral não funciona, tem que ser via oral e tópico. Classificação das Infecções Fúngicas Tineas: • Capitis – afeta o couro cabeludo. • Cruris – afeta a região da virilha. • Pedis – acomete os pés, ‘’pé de atleta’’. • Corporis – disseminada pelo corpo ‘’pano branco’’. Incidência No Brasil é 2x > comparado a outros países do mundo. 2,49 a cada 1000 admissões. Fatores de Risco para Candidíase Invasiva (sistêmica) ➢ Aumento na colonização • Uso de antibióticos • Número, vancomicina, carbapenem • Hiperglicemia • Colonização em diferentes sítios • Colonização por espécie não albicans ➢ Disseminação • Duração de neutropenia • Uso de cateter • Azotemia • Hemodiálise • Idade ➢ Lesão na mucosa • Nutrição parenteral total • Quimioterapia intensa • Radioterapia • Cirurgia • Doença do enxerto contra o hospedeiro Antifúngicos Tiveram um avanço quantitativo e qualitativo menor que as drogas antibacterianas. Fungos são eucariotas como o hospedeiro (efeitos colaterais). Busca-se agentes antimicóticos mais específicos. Aumento a partir da década de 80. ➢ Incremento de métodos diagnósticos (cultura de fungos). ➢ Uso de procedimentos invasivos. ➢ Surgimento de novas doenças imunossupressoras. ➢ Pressão sobre a indústria famacêutica para descoberta de novos fármacos antifúngicos. Classificação Quanto a origem: Naturais - antibióticos produzidos por microorganismos que agem inibindo ou matando os outros microorganismos, polienos: anfotericina e nistatina, griseofulvina. Sintéticos ou semi-sintéticos - quimioterápicos: sintetizados em laboratório: flucitosina, derivadosa azólicos, alilaminas, equinocandinas etc. Quanto a ação: Mecanismo de Ação Funções da membrana – polienos ligam-se ao ergosterol e afetam a integridade da membrana. Síntese da parede celular – polioxinas inibem a síntese de quitina. Síntese de ergosterol – azóis e alilaminas inibem a síntese de ergosterol. Formação de microtúbulos – gliseofulvina – impede a agregação dos microtúbulos durante a mitose. Síntese de ácido nucleico – 5-fluorocitosina é um análogo do nucleotídeo então inibe a síntese do ácido nucleico. Interações com células de mamíferos Ergosterol e colesterol são diferentes por isso. Célula Fúngica Tem parede celular e membrana. 1 - Antifúngicos que interferem na Membrana Celular Polienos (anfotericina b e nistatina), azóis (cetoconazol, fluoconazol) e alilaminas (terbinafina). Polienos Mecanismo de Ação Ligam se ao ergosterol da membrana celular fúngica e alteram sua permeabilidade. Mecanismo adicional: dano direto a membrana → cascata de reações oxidativas → geração de radicais livres tóxicos. Anfotericina B Difícil administração e efeitos colaterais. Formulação lipídicas (alto custo). Tratamento de micoses profundas. Uso sistêmico Em associação com flucitosina diminui a quantidade da anfotericina B e diminuem também os efeitos adversos. Indicação Aspergilose, candidíase, criptococose. Reações adversas Hipersensibilidade, nefrotoxicidade, hipopotassemia. Interações Cefalosporina aumenta a nefrotoxicidade, depletores de potássio (diuréticos de alça) aumentam a perda. Formas farmacêuticas Anfotericina B desoxicolato – tópico e IV Anfotericina B lipossomal Anfotericina B dispersão coloidal Anfotericina B complexo lipico Os últimos 3 tem a mesma ação, mas menos efeitos colaterais e são mais caros. Nistatina Atividade contra cândida. Uso tópico: disponível principalmente em forma de pomadas e cremes vaginais. Efeitos adversos: raros. Absorção é praticamente nula. Oral é para candidíase oral (sapinho). 2 - Derivados Azólicos Podem ser divididos em: A.Imidazóis Exemplo: Cetoconazol. Fungicida ou fungistático – depende da dose. Resistência Cândida albicans e tropicalis. Efeitos Adversos Náuseas, vômitos, diarreia e sonolência. Interações Antiácidos e anticonvulsivantes diminuem o efeito, aumentam o efeito de anticoagulantes, aumentam toxicidade de estatinas e sildenafil (viagra). Os que diminuem o efeito é porque deslocam do sítio de ligação, os que aumentam o efeito é porque eles que são deslocados, é uma competição com as proteínas plasmáticas. Imidazois Tópicos Miconazol, isoconazol, econazol, bofonazol. B.Triazóis (3 nitrogênios no anel) Fluconazol é o mais utilizado. Efetivo contra cândida exceto a glabrata e krusei. Sem atividade contra aspergillus, fusarium e zigomicetos Administração VO ou IV. Baixa toxicidade. Atividade fungistática contra maioria dos fungos leveduriformes. Efeito Adverso TGI Interações Diminui metabolização da varfarina, aumenta ação da sulfoniluréia e aumenta efeito do montelucast (asma). Pode causa IR, não usa em gestantes, lactantes e menores que 3 anos, pode causar hepatoxicidade e sd. de Steven Johnson. Durante o tratamento com antifúngico é indicado que não use nada que possa agredir o fígado. Itraconazol Administração oral ou IV. Amplo espectro. Efeitos tóxicos raros. Efeitos Adversos TGI e impotência no uso prolongado Interações Rifampicina diminui seu efeito. Aumenta efeito sildenafil. Aumenta toxicidade dos bloqueadores dos canais de ca+. Voriconazol Novo triazol de amplo espectro. Resistência contra zogomicetos. Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou com infecção refratária a outros antifúngicos. Baixa toxicidade. Efeitos Adversos Nefro e hepatotóxico. Ação inibitória sobre o citocromo P450, aumenta a concentração sérica de vários fármacos. Azóis impedem a formação do ergosterol agindo na enzima demetilase. Pode associar alilaminas com azois, vai potencializar. Alilaminas Utilizada no tratamento de dermatomicoses. Uso tópico e oral. Poucos efeitos tóxicos. Bloqueia a esqualeno epoxidase, impedindo a formação de esqualeno e ergosterol. Derivados Morfilínicos Amorolfina – tratamento tópico das dermatomicoses. Mecanismo de ação - Inibe a síntese de ergosterol em 2 momentos. 3 - Antifúngicos que interferem na parede celular Equinocandina Mecanismo de ação Inibe a síntese de glicano sintatese que é enzima responsável pela manutenção da parede celular – lise da célula. Indicações Aspergilose, histoplasmose, criptococose. Metabolização hepática e excreção renal, leucopenia e hipopotassemia. Efeitos adversos semelhantes ao fluconazol. 4 - Antifúngicos que interferem na mitose Griseofulvina Uso oral para tratamento de dermatofitoses. Atividade fungistática, impede a mitose, então não é ação fungicida. Efeitos adversos Mais comuns são os distúrbios GTI, relatos de hepatoxocidade e efeitos teratogênicos. Mecanismo de ação Interage com os microtúbulos impedindo a formação do fuso mitótico. Indicação Onicomicose e tineas em geral. Uso prolongadopode provocar alterações renais, hepáticas e hematopoiéticas. Efeitos Adversos Reações cutâneas como pruridos, inflamação oral, cefaléia, diarreia. Interações Alimentos lipídicos, aumentam absorção. ACO e anticoagulantes tem seu efeito diminuído. Álcool potencializa efeito. 5 - Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucleico Flucitosina Engana a síntese do DNA fúngico. Via oral. Espectro limitado. Utilizado em associação com fluconazol e anfotericina. Monoterapia - resistência a candida e neoformans. Efeitos adversos são raros, apenas em doses mais altas. Mecanismo de ação Leva a síntese inadequada do DNA. 6 - Antifúngicos que interferem na síntese proteica Sordarinas Inibem seletivamente o fator de elongação EF2 (responsável pela translocação do ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica durante a síntese proteica). Atividade in vitro em teste. 7 - Outros fúngicos Ciclopirox olamina Uso tópico. Mecanismo de ação Quelante de ions di e tri valentes necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das células fúngicas – inibe a síntese da parede. Indicações Dermatófitos e leveduras. Primeira escolha em candidíase cutânea e secundário em onicomicose. Efeitos adversos Contraindicado na gravidez e em crianças menores de 10 anos. Quase exclusivamente excretado pelos rins. Policresuleno Mecanismo de ação Diminui o PH, elevada acidez. Indicações Infecções fúngicas e bactérias ginecológicas. Efeitos adversos Hipersensibilidade Iodeto de potássio Mecanismo de ação Halogenação de proteínas, formando proteínas insolúveis. Indicações Tratamento de escolha para esporotricose linfocutânea. Efeitos Adversos Hipersensibilidade Mecanismo de resistência as drogas antifúngicas • Alteram a conformação da parede celular impedindo a entrada da droga. • Bombas de efluxo que bombeiam para fora da célula fúngica a droga. • Alteração da via metabólica. • Alteração do alvo farmacológico. • Diminuição da quantidade de ergosterol. • Acúmulo de outro esterol, diferente de ergosterol, com baixa afinidade pelos polienicos. • Resistência é rara. • Resistência aos azois é a mutação no gene ERG 11 que diminui a síntese de ergosterol. • Resistência as equinocandinas são casos raros.
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