Lipogênese Hepática: Enzimas e Regulações

Prévia do material em texto

Lipogênese Hepática 
QUESTÕES NORTEADORAS 
1. Qual a função da enzima acetil-CoA carboxilase? 
2. Qual a função da enzima HMG-CoA-redutase? 
3. Qual a relação entre a HMG-CoA redutase e a dislipidemia? 
4. Quais as regulações envolvidas na lipogênese hepática? 
 
ESTADO ALIMENTADO 
 
A maioria dos ácidos graxos requeridos é fornecida na 
dieta através dos quilomícrons 
Temos vários tipos de lipoproteína que fazem o 
transporte na circulação 
Os triacilgliceróis transportados pelos quilomícrons que 
saíram do intestino para nos tecidos. Os capilares 
desses tecidos são ricos em lipase lipoproteíca e 
permitir a absorção de ácidos graxos, ocorre 
principalmente no tecido adiposo, que transforma 
ácidos graxos novamente em triacilglicerol 
A insulina estimula a síntese de LPL pelos adipócitos e 
secreção nos capilares do tecido adiposo – grande 
captação de ácidos graxos da dieta pelo tecido adiposo 
A LPL faz com que o triacilglicerol seja convertido em ácido graxo para ser armazenado e absorvido 
 
“Lipoproteínas e transporte dos lipídeos. Os lipídeos são 
transportados na corrente sanguínea como lipoproteínas, existentes 
em diversas formas variantes, cada uma com uma função própria e 
com composições lipídica e proteica distintas, portanto, com 
densidades diferentes. As etapas numeradas estão descritas no 
texto. Na via exógena (setas azuis), os lipídeos da dieta são 
empacotados em quilomícrons; os ácidos graxos de seus 
triacilgliceróis (TAG) são liberados pela lipase lipoproteica nos 
tecidos adiposo e muscular durante o transporte ao longo dos 
capilares. Os quilomícrons remanescentes (contendo na maior parte 
proteínas e colesterol) são captados pelo fígado. Os sais biliares 
produzidos no fígado auxiliam na dispersão das gorduras da dieta e 
são, após, reabsorvidos na via êntero-hepática (setas verdes). Na via 
endógena (setas vermelhas), os lipídeos sintetizados ou 
empacotados no fígado são distribuídos aos tecidos periféricos pela 
VLDL. A remoção dos lipídeos da VLDL (acompanhada pela perda de 
parte das apolipoproteínas) converte, gradualmente, parte da VLDL 
em LDL, que transporta o colesterol para os tecidos extra-hepáticos 
ou de volta para o fígado. O excesso de colesterol nos tecidos extra-
hepáticos é transportado de volta ao fígado como HDL pelo 
transporte reverso do colesterol (setas roxas). C representa colesterol; CE, éster de colesterila. (Nelson, 11/2018)” 
 
LIPOGÊNESE 
 
Biossíntese de ácidos graxos: excesso calórico, quando há a 
necessidade de converter elementos de dois carbonos – 
derivados de carboidratos – em gordura para a 
armazenagem eficiente de energia excedente – 
ESPECIALMENTE EXCESSO DE CARBOIDRATOS! 
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO GRAXOS 
2 estágios: 
1: formação do precursor-chave malonil-CoA a partir de acetil-CoA pela acetil-CoA carboxilase. 
 2: alongamento da cadeia de ácido graxo em incrementos de dois carbonos pela ácido graxo sintase. 
A carboxilação de acetil-CoA a malonil-CoA é a etapa-chave da síntese de ácido graxo 
Lipogênese NÃO É simplesmente o inverso da beta-oxidação: 
Compartimentos celulares diferentes (citosol) , enzimas diferentes e utiliza NADPH como agente redutor. 
 
ADIÇÃO DE DOIS CARBONOS (ACETIL-COA) A UMA CADEIA ACIL GRAXO EM CRESCIMENTO: UMA 
SEQUÊNCIA DE QUATRO ETAPAS 
- Ácido graxo sintase: sistema multienzimático (na primeira reação teremos um grupo manonil e um acetilCoA e 
teremos sua condensação com liberação de Co2. Formação de um intermediário que sofrerá redução 
- Sequência de 4 reações repetitivas: 
• Condensação 
• Redução 
• Desidratação 
• redução 
 
AS REAÇÕES DA ÁCIDO GRAXO-SINTASE SÃO REPETIDAS PARA FORMAR PALMITATO 
16 carbonos saturados 
Tioesterase: libera o ácido graxo de 16C da ácido graxo sintase 
 
“Reações catalisadas pela ácido graxo sintase.A síntese de uma cadeia de ácido graxo é iniciada por uma molécula de 
malonil-CoA (C3), que reage com a primeira molécula de acetil-CoA (C2); isso produz uma molécula de C4 (um 
carbono é perdido como CO2 durante a condensação de malonil-CoA e acetil-CoA). Há mais seis ciclos, cada um 
adicionando unidade de 2C à cadeia do ácido graxo (sete ciclos ao todo), e o resultado é uma molécula de palmitato 
de 16 carbonos. NADPH, nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato (reduzido); Pan, panteteína. *Esta reação ocorre 
uma vez que a cadeia acil-graxo de 16 carbonos tenha sido formada.” 
 
VIAS DE SÍNTESE DE OUTROS ÁCIDOS GRAXOS 
Palmitato : pode ser alongado e dessaturado 
Ômega 3 e 6 devem ser fornecidos pela dieta – dessaturase incapaz de introduzir ligações duplas entre carbonos 
alénn do C9. 
Palmitato é o precursor do estearato e dos ácidos graxos saturados de cadeias mais longas, assim como 
dos ácidos graxos monoinsaturados palmitoleato e oleato 
 
LANÇADEIRA DE MALATO 
A acetil-CoA é gerada nas mitocôndrias e não pode atravessar a membrana mitocondrial. A lançadeira de malato 
facilita o transporte das unidades de dois carbonos da mitocôndria para o citoplasma. O citrato, sintetizado a partir 
da acetil-CoA e do oxalato, é transportado para fora da mitocôndria 
 
“A lançadeira de malato. A acetil-CoA é gerada nas mitocôndrias e não pode atravessar a membrana mitocondrial. A 
lançadeira de malato facilita o transporte das unidades de dois carbonos da mitocôndria para o citoplasma. O 
citrato, sintetizado a partir da acetil-CoA e do oxalato, é transportado para fora da mitocôndria. No citosol, é dividido 
novamente em acetil-CoA e oxalato. O oxalato é então convertido em malato, que retorna à mitocôndria – portanto, 
a “lançadeira”. A acetil-CoA é novamente sintetizada no citoplasma e entra na lipogênese. Observe também a 
geração de NADPH na via das pentoses fosfato e pela enzima málica. Fru-6-P, frutose-6-fosfato; Glc-6-P, glucose-6-
fosfato; NADH, nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato reduzido” 
 
BIOSSÍNTESE DE TRIACILGLICEROL 
A maior parte dos ácidos graxos sintetizados endogenamente ou ingeridos na dieta possui um de dois destinos: 
• a incorporação em triacilgliceróis para o armazenamento de energia metabólica 
• a incorporação nos componentes fosfolipídicos da membrana. 
 
REGULAÇÃO DA BIOSSÍNTEDE DE ÁCIDOS GRAXOS 
Regulação coordenada da síntese e da degradação dos ácidos graxos. Quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata 
de carboidratos como combustível, a β-oxidação dos ácidos graxos é desnecessária, sendo, portanto, desativada. Duas 
enzimas são essenciais na coorde-nação do metabolismo dos ácidos graxos: a acetil-CoA-carboxilase (ACC), a primeira 
enzima na síntese dos ácidos graxos (ver Figura 21-1), e a carnitina--aciltransferase 1, que limita o transporte de ácidos 
graxos para dentro da matriz mitocondrial para a β-oxidação (ver Figura 17-6). A ingestão de uma refeição rica em 
carboidratos aumenta o nível de glicose no sangue e, portanto, 1 ativa a liberação de insulina. 2 A proteína-fosfatase 
dependente de insulina desfosforila a ACC, ativando-a. 3 A ACC catalisa a formação de malonil-CoA (o primeiro 
intermediário da síntese de ácidos graxos), que 4 inibe a carnitina-aciltransferase 1, impedindo, assim, a entrada de 
ácidos graxos na matriz mitocondrial. Quando baixam os níveis de glicose no sangue, entre as refeições, 5 a liberação 
de glucagon ativa a proteína-cinase dependente de cAMP (PKA), que 6 fosforila e inativa a ACC. Quando a [AMP] 
aumenta, a AMPK também fosforila e inativa a ACC. Com a baixa concentração de malonil-CoA, a inibição da entrada 
de ácidos graxos na mitocôndria é aliviada, e 7 os ácidos graxos entram na matriz mitocondrial e 8 tornam-se o 
principal combustível. Como o glucagon também ativa a mobilização de ácidos graxos no tecido adiposo, um 
suprimento de ácidos graxos começa a chegar ao sangue. 
 
RELAÇÃO COM A ADRENOLEUCODISTROFIA 
Quando tiram ácidos graxos de cadeia longa da alimentação, percebe-se uma piora 
 
BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL 
Molécula essencial 
Precursor: acetil 
4 etapas: 
1. condensação de três unidades de acetato 
2. conversão do mevalonato em unidades de isopreno3. polimerização de seis unidades de isopreno 
4. ciclização do esqualeno 
 
INGESTÃO DE COLESTEROL X BIOSSÍNTESE 
Sob circunstâncias normais, há uma relação inversa entre a 
ingestão de colesterol alimentar e a taxa de biossíntese de 
colesterol. Esse fato assegura um suprimento relativamente 
constante de colesterol para as células. 
Ingestão excessiva e as disfunções no transporte do 
colesterol e seu metabolismo 
 
 
 
 
 
 
 
FUNÇÃO DA ENZIMA HMG-COA-REDUTASE 
• Converge, através de uma reação de redução o β hidroxi β metilglutaril CoA (HMG_CoA) em mevalonato 
• Principal ponto de regulação da via de síntese do colesterol 
 
REGULAÇÕES ENVOLVIDAS NO METABOLISMO DO COLESTEROL 
 
Regulação a curto prazo: alteração covalente reversível – fosforilação/defosforilação 
Regulação a longo prazo: ↑ ou ↓ do número de moléculas da HMG-CoA redutase 
Sistema de regulação da transcrição da HMG-CoA redutase + enzimas relacionadas a síntese e captação de 
colesterol: quando os níveis de colesterol estão ↑, a transcrição dos genes alvos é inibida. 
 
“A síntese de colesterol é um processo complexo e grande consumidor de energia. O excesso de colesterol não pode 
ser catabolizado para o uso como combustível, e deve, por conseguinte, ser excretado. Portanto, é claramente 
vantajoso para um organismo regular a biossíntese de colesterol para complementar a quantidade ingerida na dieta. 
Nos mamíferos, a produção do colesterol é regulada pela concentração intracelular de colesterol e pelos hormônios 
glucagon e insulina. A etapa comprometida na via de síntese do colesterol (e o principal local de regulação) é a 
conversão de HMG-CoA em mevalonato, a reação catalisada pela HMG-CoA-redutase. 
 
 As velocidades de síntese e de degradação são controladas por um complexo de três proteínas: Insig, SCAP e SREBP, 
que detectam os níveis de colesterol e provocam o aumente o da síntese ou da degradação da HMG-CoA-redutase. O 
número de receptores de LDL por célula também é regulado pelo conteúdo de colesterol. 
 
A regulação de curto prazo da atividade da HMG-CoA redutase existente é realizada por alteração covalente reversível 
– fosforilação pela proteína-cinase dependente de AMP (AMPK), sensível à alta concentração de AMP (indicando baixa 
concentração de ATP). Assim, quando os níveis de ATP declinam, a síntese de colesterol desacelera, e as vias 
catabólicas para a geração de ATP são estimuladas (Figura 21-43). Os hormônios que controlam a regulação global do 
metabolismo de lipídeos e carboidratos também atuam sobre a HMG-CoA-redutase; o glucagon estimula a sua 
fosforilação (inativação), e a insulina promove a desfosforilação, ativando a enzima e favorecendo a síntese de 
colesterol. Esses mecanismos regulatórios covalentes provavelmente não são tão importantes quantitativamente 
como os mecanismos que afetam a síntese e a degradação da enzima. 
Em longo prazo, o número de moléculas de HMG-CoA-redutase aumenta ou diminui em resposta às concentrações 
celulares de colesterol. A regulação da síntese de HMG-CoA-redutase é mediada por um sistema elegante de regulação 
da transcrição do gene da HMG-CoA (Figura 21-44). Esse gene, junto com mais de 20 outros genes que codificam 
enzimas que atuam na captação e na síntese do colesterol e dos ácidos graxos insaturados, é controlado por uma 
pequena família de proteínas chamadas proteínas de ligação aos elementos reguladores de esterol (SREBP, de sterol 
regulatory element-binding proteins). Quando recém-sintetizadas, essas proteínas estão inseridas no RE. Apenas o 
fragmento solúvel do domínio regulatório de uma SREBP atua como ativador da transcrição gênica, utilizando 
mecanismos discutidos no Capítulo 28. Quando os níveis de colesterol e oxiesterol estão altos, as SREBP são mantidas 
no RE e complexadas a outra proteína, chamada de proteína ativadora da clivagem da 
SREBP (SCAP, de SREBP cleavage-activating protein), que, por sua vez, está ancorada à membrana do RE por sua 
interação com uma terceira proteína de membrana, a Insig (de insulin-induced gene protein). A SCAP e a Insig atuam 
como sensores de esterol 
níveis de esteróis estão altos, o complexo Insig-SCAP-SREBP permanece retido na membrana do RE. Quando os níveis 
de esteróis dentro da célula declinam (Figura 21-44b), o complexo SCAP-SREBP é escoltado por proteínas secretórias 
para o aparelho de Golgi, onde duas clivagens proteolíticas de SREBP liberam um fragmento regulatório, que entra no 
núcleo e ativa a transcrição dos seus genes-alvo, incluindo a HMG-CoA redutase, o receptor de LDL e muitas outras 
proteínas necessárias para a síntese de lipídeos. 
Em longo prazo, o nível da HMG-CoA-redutase também é regulado por degradação proteolítica da enzima. Altos níveis 
de colesterol celular são detectados pela Insig, que dispara o acoplamento de moléculas de ubiquitina à HMG-CoA-
redutase, levando à sua degradação pelo proteossomo.” 
 
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE COLESTEROL POR SREBP 
Regulação da síntese de colesterol por SREBP. As proteínas de ligação aos elementos reguladores de esterol (SREBP, 
mostradas em verde) estão embutidas no RE quando recém-sintetizadas, complexadas com a proteína ativadora da 
clivagem de SREBP (SCAP, em cor-de-rosa), que, por sua vez, está ligada à Insig (azul). (N e C representam as 
extremidades amino e carbóxi das proteínas.) (a) Quando ligadas à SCAP e Insig, as SREBP estão inativas. (b) Quando 
os níveis de esterol diminuem, os sítios de ligação a esterol na Insig e na SCAP estão desocupados, o complexo migra 
para o sistema de Golgi e a SREBP é clivada gerando um domínio regulatório, que (c) age no núcleo, aumentando a 
transcrição de genes regulados por esterol. Insig é direcionada para degradação pelo acoplamento de várias moléculas 
de ubiquitina. 
 
RELAÇÃO COM A DISLIPIDEMIA 
A desregulação do metabolismo de colesterol pode levar à doença cardiovascular. Quando a soma do colesterol 
sintetizado e do colesterol obtido na dieta excede a quantidade necessária para a síntese de membranas, sais 
biliares e esteroides, o acúmulo patológico de colesterol (placas) pode obstruir os vasos sanguíneos, condição 
chamada aterosclerose 
 
 
 
 
 
 
ESTEATOSE HEPÁTICA 
Estágios iniciais do alcoolismo: transportados como VLDL 
(concentração ↑ de VLDL e TGA séricos) – doença hepática 
alcoólica. 
Progressão da doença: falha na produção das apolipoproteínas 
e na exportação da gordura como VLDL - resulta no acúmulo 
de triglicerídeos nas células hepáticas 
 
 
 
 
 
Mulher, 36 anos, compareceu a uma clínica apresentando concentrações séricas de triglicerídeos 73,0 mmol/L (6388 
mg/dL) e de colesterol 13 mmol/L (503 mg/dL). Embora a princípio tenha tentado esconder o fato, ela acabou 
admitindo beber três garrafas de vodka e seis garrafas de vinho por semana. Quando interrompeu o uso do álcool, 
suas concentrações de triglicérides diminuíram para 2 mmol/L (175 mg/dL), e sua concentração de colesterol 
diminuiu para 5,0 mmol/L (193 mg/dL). Três anos depois, a mulher compareceu novamente com fígado aumentado 
e retorno da anormalidade lipídica. A biópsia hepática indicou doença hepática alcoólica com esteatose (infiltração 
das células hepáticas por gordura).