Fisiologia do Ciclo Menstrual

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 Ciclo menstrual é o conjunto de eventos interdependentes do eixo hipotálamo-hipófise-ovário e as 
consequentes modificações fisiológicas no organismo, visando à preparação para ovulação e gravidez. 
 Durante cada ciclo ocorre maturação folicular, liberação de um óvulo e preparação do útero para receber 
o embrião. 
 Ovário: libera gametas (ovócitos) e produz hormônios esteroides (estradiol e progesterona) 
 1º dia da menstruação  1º dia do ciclo 
 Meio do ciclo: pico de LH  ovulação 
 10 a 15 anos que antecedem a menopausa: perda folicular 
 
Duração do ciclo menstrual 
 Ciclo menstrual normal: 21 – 35 dias. Média: 28 dias. 
 Fluxo: 2 – 6 dias 
 As variações na duração do ciclo menstrual, da menstruação e da intensidade do fluxo são comuns nos 
extremos da vida reprodutiva. 
 A duração do ciclo menstrual também varia de acordo com o IMC da mulher → IMC baixo e elevado estão 
associados a aumento no intervalo do ciclo 
 Cerca de 20% das mulheres apresentam ciclos menstruais irregulares 
 
Desenvolvimento ovariano 
 A formação folicular ocorre com 18 a 20 semanas de gestação 
 Os folículos permanecem na prófase até a puberdade 
 O folículo destinado a ovular é recrutado logo nos primeiros dias do ciclo menstrual 
 A ação do FSH sobre o folículo ovariano é responsável pela seleção do folículo dominante. Os níveis 
elevados de FSH evitam apoptose e consequente atresia do folículo 
 Na puberdade, cada ovário possui de 300 a 500 mil ovócitos 
 
 
 
Hipotálamo, hipófise e gônada 
 O desenvolvimento folicular requer uma ação integrada e coordenada de eventos hipofisários, 
hipotalâmicos e ovarianos. 
 A circulação sanguínea ocorre no sentido SNC-hipófise. 
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 O ovário (folículo dominante), mediante produção de estradiol, progesterona, inibina, fatores de 
crescimento e outros peptídeos, modula, com retrocontroles positivos e negativos, a função hipotalâmico-
hipofisária durante o ciclo menstrual. 
 A hipófise tem regulação autócrina e parácrina, com produção de citocinas e fatores de crescimento. 
 Neuro-hipófise: pode ser considerada uma extensão do hipotálamo, pois existem conexões neuronais 
diretas entre as duas estruturas. 
 Adeno-hipófise: não há comunicação neuronal direta entre ela e o hipotálamo. Os neuro-hormônios 
produzidos no hipotálamo alcançam a adeno-hipófise pela circulação porta-hipofisária. 
 Os neuro-hormônios são fatores liberadores de hormônios hipofisários, exceto a dopamina (possui efeito 
inibidor sobre a secreção hipofisária de prolactina). 
 A dopamina é produzida nos núcleos paraventricular e arqueado do hipotálamo 
 A prolactina é produzida no lactotrofo, também localizada na hipófise anterior. Também tem sua 
secreção de forma pulsátil. 
 Fluxo retrógrado: quando os hormônios da hipófise chegam ao hipotálamo, gerando um retro-controle. 
 Secção da haste hipofisária: interrupção da circulação porta-hipofisária  atrofia das gônadas, 
diminuição da função tireoidiana e suprarrenal, aumento da PRL (que é inibida pela dopamina) 
 
Hipotálamo Ação Hipófise 
GnRH + FSH/LH 
CRF + ACTH 
GHRH + GH 
TRH + TSH 
PIF (ou dopamina) - PRL 
 
GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina): 
 As células produtoras do GnRH são oriundas do bulbo olfatório e ficam localizadas no núcleo arqueado 
do hipotálamo. 
 Responsável pela secreção hipofisária de LH e FSH. 
 Secretado de forma cíclica e pulsátil durante o ciclo menstrual. 
o Quando secretado em níveis baixíssimos ou altíssimos, não ocorre resposta hipofisária, por isso a 
secreção precisa ser pulsátil! 
o Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico noradrenalina-dopamina, com 
influência facilitadora da noradrenalina e inibidora da dopamina. 
o Esse sistema pode ser influenciado por opioides endógenos, catecolestrogênios e outros 
neurotransmissores. 
o Sua secreção pulsátil é mais frequente e apresenta maior amplitude durante a fase folicular quando 
comparada à fase lútea 
o A serotonina (produzida no mesencéfalo) influencia a frequência e amplitude da liberação do GnRH 
o As concentrações elevadas de progesterona da segunda fase do ciclo reduzem a frequência e a 
amplitude dos pulsos de GnRH, provavelmente pelo aumento dos opioides endógenos. 
 A exposição contínua da hipófise ao GnRH leva à dessensibilização hipofisária e à diminuição de 
receptores de GnRH na hipófise 
 Meia-vida curta (2-4 min)  rápida degradação e enorme diluição  não é dosado na circulação 
sistêmica 
 
 
 
 
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Gonadotrofo: 
 Localizado na adeno-hipófise 
 Sintetizam, armazenam e liberam LH e FSH (gonadotrofinas) sob ação do GnRH 
 A síntese e o armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações no decorrer do ciclo menstrual, 
conforme as concentrações de estradiol, progesterona, inibinas e outras substâncias produzidas pelo 
folículo dominante 
 Após níveis elevados de estradiol, observa-se aumento da resposta do gonadotrofo ao GnRH 
 
Centro hiper hipotalâmico  hipotálamo  GnRH  hipófise  LH e FSH  ovário  estrogênio e 
progesterona 
 
 
 
Crescimento folicular 
• Nascimento: 1 milhão de folículos 
• Menarca: 500.000 folículos 
• Menacme (período entre menarca e 
menopausa): 400 folículos 
 
• Folículos primordiais: estão em repouso 
• Folículo primário: 0,1mm 
• Folículo pré-antral: 0,2mm 
• Folículo antral: 2mm
 Na transformação do folículo primário em pré-antral, há aumento das células da granulosa e da teca. 
 O desenvolvimento folicular inicial independe de gonadotrofinas. Já os folículos antrais iniciais crescem 
sob estímulo de FSH. 
 Os últimos 15 dias do crescimento folicular dependem do aumento cíclico de FSH. O número de células 
da granulosa e o tamanho dos folículos recrutados aumentam. 
 O crescimento até a fase antral inicial é permanente durante a vida até a menopausa. 
 Hormônio antimülleriano (AMH): 
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o É um regulador negativo do desenvolvimento folicular inicial. Sua presença inibe o crescimento 
folicular inicial e a ação do FSH. Então, é um marcador de reserva ovariana (quantidade de folículos) e 
está envolvido na diminuição do crescimento folicular e, consequentemente, em menor apoptose. 
o Secretado principalmente pelas células da granulosa de folículos primários e secundários 
o Quando os folículos atingem certa diferenciação e sensibilidade às gonadotrofinas (estágio antral), 
eles não secretam mais AMH. 
 
 
 
Ciclo Menstrual 
 
Fase proliferativa ou folicular 
 Duração: 10 a 14 dias, mas pode variar. A variabilidade nessa duração é responsável pela variação na 
duração total do ciclo. 
 No início de cada ciclo menstrual, os níveis de estrogênio e progesterona estão diminuídos desde a fase 
lútea anterior. 
 Há aumento de FSH durante os primeiros dias do ciclo para que os folículos respondam a esse estímulo e 
iniciem seu ciclo. 
 São recrutados 15 ou mais folículos antrais em cada ciclo. Cada um desses folículos secreta níveis 
crescentes de estrogênio, à medida que crescem na fase folicular. 
 A partir do 5° ou 6° dia do ciclo, apenas um folículo cresce, passando a ser o folículo dominante (Folículo 
de Graaf), e os demais entram em atresia. 
 Níveis crescentes de estrogênio causam feedback negativo sobre o FSH, que começa a diminuir. 
 Os folículos também produzem inibina B, que também suprime a secreção de FSH. 
 O LH, no início, também diminui aos níveis crescentes de estradiol. Entretanto, no final dessa fase, o nível 
de LH aumenta. 
 O estradiol exerce retrocontrole negativo sobre a hipófise em quase todo o ciclo. Quando o estradiol 
permanece em níveis elevados por 36h a 48h, ocorre o pico de LH (retrocontrole positivo). 
 A progesterona, secretada em níveis baixos ao fim da fase folicular, é facilitadora do pico de LH. 
 O pico de LH faz o ovócito reassumir a meiose, estimula a síntese de prostaglandinas, luteiniza as células 
da granulosa, promovendo a síntese de progesterona e estradiol. 
 A ovulação ocorre 24 a 36h depois do pico de LH. Assim, inicia a fase lútea ou secretora. 
 Ainibina A se mantém baixa nessa fase, pois sua concentração diminui paralelamente ao estradiol e à 
progesterona. 
 
 
 
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Fase lútea ou secretora 
 Essa fase vai da ovulação até o início da menstruação. 
 Duração: 12 a 14 dias. 
 Após a liberação do ovócito, o folículo se reorganiza para formar o corpo lúteo ou amarelo. 
 A função lútea é controlada pela secreção hipofisária de LH. 
 O nível de estrogênio diminui até a metade da fase, quando começa a aumentar em decorrência do corpo 
lúteo. 
 A inibina A é produzida pelo corpo lúteo, sob controle de LH. 
 Os níveis de progesterona aumentam subitamente após a ovulação. 
 A progesterona, o estrogênio e a inibina A atuam em nível central suprimindo a secreção de 
gonadotrofinas e o crescimento de novos folículos. 
 A pulsatilidade do LH na segunda fase do ciclo ocorre a cada 3 a 4 horas, comparada a um pulso a cada 
90 minutos na fase folicular. 
 Se a fertilização do ovócito e/ou a implantação não ocorre, o corpo lúteo entra em remissão 12 a 14 dias 
após a ovulação. Quando ocorre gestação, a gonadotrofina coriônica humana (HCG) produzida pelo 
embrião evita a regressão lútea e mantém a esteroidogênese ovariana até a placenta assumir a produção 
hormonal da gestação. 
 Ao fim da fase lútea, com o decréscimo do estradiol, da progesterona e da inibina A, ocorre aumento do 
FSH nos primeiros dias da fase folicular. Esse é o sinal para que os folículos antrais iniciem o crescimento e 
para que comece um novo ciclo. 
 Inibina A e estradiol controlam a secreção de FSH na fase de transição luteofolicular. 
 
Obs: estradiol, inibina A e inibina B são os principais hormônios ovarianos reguladores das secreções de 
gonadotrofinas. 
 
 
 
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Fatores de crescimento ovariano que aumentam 
a atividade do FSH: 
 Fatores de crescimento semelhantes à insulina 
 Fator de transformação do crescimento β 
 Fator de crescimento de fibroblastos 
 Ativina 
 
Fatores de crescimento ovariano que inibem a 
atividade do FSH (relacionados à atresia): 
 Inibina 
 Fator de crescimento epidérmico 
 Fator de transformação do crescimento α 
 Proteínas de ligação do IGF 
 
Teoria das duas células – duas gonadotrofinas 
 Nos folículos antrais, os receptores de LH estão presentes apenas nas células da teca, e os receptores de 
FSH estão nas células da granulosa. 
 As células da teca, sob estímulo do LH, sintetizam androstenediona e testosterona. 
 As células da granulosa, sob estímulo do FSH, convertem os androgênios em estradiol e estrona. 
 O LH estimula a esteroidogênese nas células da teca, fornecendo o substrato (androgênios) para a 
conversão a estrogênios nas células da granulosa, por meio da enzima aromatase. 
 
 
 À medida que o folículo se desenvolve, as células da teca expressam genes para a síntese de mais 
receptores de LH e para a expressão das enzimas do citocromo P450, visando à síntese de androgênios. As 
células da granulosa, com o crescimento e a proliferação, aumentam os receptores de FSH e a expressão da 
enzima aromatase, elevando o nível estrogênico. 
 O folículo dominante é o que tem maior atividade de aromatase, permitindo maior produção de estradiol 
e maior número de receptores de FSH e de LH. 
 As células da teca do folículo pré-ovulatório (dominante) são bem vascularizadas. 
 O FSH estimula a secreção de inibina B pelas células da granulosa. 
 
 
 
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Ciclo endometrial 
O ciclo ovulatório é acompanhado por alterações endometriais visando à implantação de um embrião. 
Quando não ocorre a gestação, o corpo lúteo regride e ocorre a descamação endometrial (menstruação). 
 
• Decídua funcional - 2/3 superficiais do endométrio – proliferação mensal 
• Decídua basal – sem proliferação mensal significativa. É a base do endométrio que não descama. 
 
• Fase proliferativa: intensa atividade mitótica nas glândulas e no estroma endometrial. É uma 
preparação para recepção do embrião – o endométrio vai de 1mm até 11mm. 
• Ovulação 
• Fase secretora: secreção glandular e edema no estroma. 
 
Na ausência de implantação, ocorre o fim da secreção glandular e decomposição irregular de decídua 
funcional. Há destruição do corpo lúteo e queda da produção de estrogênio e progesterona. Com a falta dos 
hormônios, há vasoespasmo (cólica forte) das artérias espiraladas e isquemia endometrial. Ocorre a 
menstruação. 
 
A concentração dos receptores de estrogênio (RE) é alta na fase proliferativa, diminuindo após a ovulação. 
Isso reflete a ação supressiva da progesterona sobre os RE. A concentração máxima dos receptores de 
progesterona no endométrio ocorre na fase ovulatória, espelhando a indução desses receptores pelo 
estradiol. Na fase lútea, os receptores de progesterona diminuem muito nas glândulas e continuam 
presentes no estroma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Referências 
PASSOS, E. P. et al. Rotinas em ginecologia. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.