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1 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 1 Farmacologia – Corticosteroides 1. Introdução ▪ Corresponde a hormônios sintetizados pelas glândulas suprarrenais, apresentando uma ampla ação anti- inflamatória, o que torna tais hormônios bastante úteis no tratamento de múltiplas patologias, como asma, alergias, artrite, entre outras. ▪ Sua produção na glândula suprarrenal varia de acordo com a região histológica. Vejamos: ➢ Zona Glomerulosa – Ocorre produção de mineralocorticoides, como a ALDOSTERONA. ➢ Zona Fasciculada – Ocorre produção de glicocorticoides, como CORTISOL, CORTISONA e CORTICOSTERONA. ➢ Zona Reticulada – Ocorre produção de hormônios sexuais, como ANDROGENOS e ESTROGENIO. ➢ Medula Adrenal – Ocorre produção de catecolaminas, como ADRENALINA e NORADRENALINA. ▪ Repare, a despeito da distinção quanto ao local de produção, o substrato para a produção dos corticoides é o mesmo, o colesterol. ▪ A partir de uma serie de reações, tem-se a conversão do colesterol em aldosterona, em cortisol, em testosterona, em estradiol e, ainda, em diversos outros intermediários. 2 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 2 ▪ O ponto de destaque é que as vias de síntese dos corticoides, bem como dos andrógenos, por exemplo, encontram-se interrelacionadas e dependentes. 2. Utilização Terapêutica ▪ No tocante à utilidade endógena de tais substancias, tem-se o cortisol como principal representante, de modo que sua síntese e sua regulação são essenciais à manutenção da homeostase e, por conseguinte, da vida. 3. Eixo Hormonal dos Corticoides ▪ Corresponde ao eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. ▪ Repare, sob estimulo, como o estresse, o hipotálamo é impelido a liberar CRH (Hormônio Liberador de Corticotropina), o qual atua sobre a hipófise, que é 3 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 3 estimulada a liberar ACTH (Hormônio Adreno Corticotrópico), responsável por induzir a suprarrenal a liberar cortisol. Tal mecanismo é regulado por meio de feedback negativo, ou seja, quanto mais cortisol, menor o estimulo para sua produção. 4. Ações dos Glicocorticoides ▪ Promoção do Metabolismo Intermediário Normal – Favorecem a gliconeogênese, e estimulam o catabolismo proteico e a lipólise. Dessa forma, atuam no fornecimento de substratos energéticos em situações de estresse. ▪ Aumento da Resistencia ao Estresse – Elevação do nível de glicose plasmática associado a modesto aumento da PA. 4 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 4 ▪ Note que essa promoção da obtenção energética a partir de fontes distintas da glicose, como a partir dos lipídios, é extremamente importante, haja vista poupar a glicose para tecidos, como o SNC, que dependem exclusivamente desse substrato para seu funcionamento. ▪ Alteração dos Níveis de Células Sanguíneas no Plasma – Diminuição dos eosinófilos, dos basófilos, dos monócitos e dos linfócitos, o que contribui com a diminuição do processo inflamatório. Além disso, promovem aumento da hemoglobina, das hemácias e das plaquetas. ▪ Ação Anti-Inflamatória – Inibem a síntese da enzima FOFOLIPASE A2, impedindo, assim, a formação de acido araquidônico, de prostaglandinas, de tromboxanos e de leucotrienos. 5 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 5 ▪ Desse modo, por meio da redução da formação de mediadores inflamatórios, os glicocorticoides também mitigam os efeitos da inflamação. ▪ Além disso, atuam reduzindo a liberação de histamina, reduzindo a síntese de IgG e aumento a síntese de fatores anti-inflamatórios, como IL-10, receptor de IL- 1 e anexina. ▪ Atuação em Outros Sistemas – No TGI, aumentam a produção de pepsina e de HCL. No tecido ósseo, promovem aumento da atividade dos osteoclastos e reduzem a atividade dos osteoblastos, ou seja, promovem degradação da matriz óssea. ▪ Além disso, os corticoides são capazes de atuar na adenohipofise, promovendo redução da secreção de CRH e no hipotálamo, promovendo redução da secreção de ACTH, 6 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 6 logo, acarretando atrofia da glândula suprarrenal. Esse é um dado importante, pois o uso continuo de glicocorticoides pode suprimir a atividade da suprarrenal. 5. Seleção do Fármaco ▪ Baseada em três propriedade fundamentais – Atividade anti-inflamatória; atividade mineralocorticoide (reação adversa) e meia vida plasmática. ▪ Repare, na tabela acima, que a comparação entre os corticoides ocorre com base na Hidrocortisona como parâmetro. Além disso, note a barra de cor azul, que demonstra o efeito mineralocorticoide do fármaco, ou seja, sua capacidade de reter líquidos, acarretando edemaciaçoes. 7 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 7 ▪ Cortisol e Cortisona – O uso do cortisol exógeno se faz mais útil em casos de deficiência da produção endógena, uma vez que esse glicocorticoide não apresenta propriedade anti-inflamatória significativa, especialmente quando se considera o seu elevado potencial de causar retenção. ▪ Prednisona, Prednisolona e Metilprednisolona – Apresentam meia vida plasmática intermediaria, configurando a primeira escolha para o tratamento anti- inflamatório e imunossupressor de longo prazo, por exemplo, poliosite-dermatosite e DPOC (asma). Além disso, apresentam baixa atividade mineralocorticoide. ▪ Dexametasona e Betametasona – Apresentam longa meia vida plasmática, bem como baixa atividade minaralocorticoidea, sendo, pois, fármacos de escolha em terapias anti-inflamatórias agudas, como no tratamento do choque séptico e do edema cerebral. Além disso, apresentam atividade supressora de crescimento. 6. Farmacocinética dos Corticoides ▪ Como vias de absorção, tem-se maior efetividade por meio do TGI, onde a interiorização ocorre de modo facilitado e relativamente rápido e, também, pelos espaços sinoviais e pelo tecido conjuntivo. ▪ Por outro lado, a absorção tópica é bastante lenta, de modo que o uso na pele deve ocorrer de modo breve apenas com o intuito de produzir ação localizada. 8 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 8 ▪ Observe a figura abaixo, que apresenta outras vias de administração dos corticoides. ▪ Em relação ao transporte do cortisol, tem-se que a maioria dele se encontra ligado a proteínas plasmáticas, como a albumina e a globulina. Apenas uma pequena fração, que varia de 3 a 10%, encontra-se livre. ▪ Quanto à metabolização dos corticoides, ocorre especialmente no fígado e nos rins. As principais vias de ação são a redução da dupla ligação na posição 4/5; a redução do grupo cetona na posição 3 e a hidroxilação na posição 6. 7. Usos Terapêuticos dos Corticoides ▪ Insuficiência adrenocortical. ▪ Diagnostico da Síndrome de Cushing. ▪ Alivio dos sintomas inflamatórios. ▪ Tratamento de alergias e dos sintomas decorrentes do transplante de órgãos. ▪ Aceleração da maturação pulmonar. 8. Efeitos Adversos dos Corticoides ▪ A exposição excessiva a glicocorticoides exógenos, ou mesmo a produção endógena excessiva (Adenomas adrenais ou Produção de ACTH Ectópica), pode desencadear a Síndrome de Cushing. 9 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 9 ▪ A Síndrome de Cushing consistem em um conjunto de sinais e de sintomas, como face em lua cheia, fraqueza muscular proximal, fragilidade capilar, osteoporose, afinamento da pele, presença de coxins de gordura, bochechas vermelhas, abdome em pendulo, má cicatrização de feridas, entre outros, oriundos do excesso de corticoides no organismo. 10 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 10 ▪ Como possibilidade de tratamento, pode-se remover o adenoma, sendo essa a causa do distúrbio, ou pode ser iniciado o tratamento com inibidores biossintéticos dos glicocorticoides. ▪ Por outro lado, a deficiência na produção de corticoides também pode ser prejudicial.Nesse caso, tem-se um quadro que se chama Síndrome de Adison, cujas causas podem ser dividas em primarias ou secundaria. Vejamos: ▪ Os principais sintomas da Síndrome de Adison são vitiligo, hipotensão arterial, perda de peso, anorexia, desidratação, fraqueza muscular, concentração de pigmentos em dobras e em cicatrizes, etc. ▪ De modo geral, a despeito das duas síndromes apresentadas, outros efeitos adversos dos corticoides são hipoglicemia, diabetes melitus, osteoporose, ulceras pépticas, retardo do crescimento em crianças, 11 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 11 efeitos no SNC, como euforia ou depressão, além de distúrbios do sono e comportamento psicótico. ▪ Assim, as principais contra indicações em relação ao uso de corticoides são infecções, atrofia muscular, diabetes melitus, osteoporose e ulcera péptica.
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