Capítulo 6 - Resistência insulínica, síndrome metabólica e risco cardiovascular

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Dr. Luciano Ricardo Giacaglia
> Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de
Medicina da USP
> Médico Assistente da Liga de Síndrome
Metabólica do Hospital das Clínicas da FMUSP
> Médico Titular de Equipe de Endocrinologia do
Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Hospital Sírio
Libanês
 
INTRODUÇÃO
O conceito de SM possibilita ao clínico ampliar o espectro diagnóstico e adotar estratégias preventivas abrangentes, contemplando os diversos
distúrbios que compõe a SM. Embora a apresentação clínico-laboratorial não seja homogênea, devido à multiplicidade de genes envolvidos, sabemos
que fatores ambientais, como dieta, atividade física, estresse e sono, são decisivos no desencadeamento da SM. Desta forma a mudança de estilo de
vida tem grande impacto clínico e se constitui em importante aliada na prevenção e no tratamento da SM.
A presença de RI é condição diagnóstica essencial da SM, uma vez que a simples presença de distúrbios metabólicos independentes, sem uma base
fisiopatológica comum, não configuram SM, apesar de também determinarem maior risco de DCV. Além disso, estudos observaram que os marcadores
inflamatórios e os parâmetros de disfunção endotelial, marcas registradas da doença aterosclerótica eram mais pronunciadas em indivíduos portadores
de SM, quando comparados a indivíduos com os mesmos fatores de risco, mas sem RI.
O padrão-ouro na caracterização laboratorial de RI é o método do clampe euglicêmico hiperinsulinêmico. Na prática ambulatorial, no entanto, utilizamos
o índice HOMA-IR ((glicemia jejum x insulinemia jejum) ÷ 405), por ser menos trabalhoso e com excelente correlação com o clampe. Considera-se
como valor normal um HOMA-IR de até 2,8. Embora muitas referências correlacionem o HOMA-IR com o índice de massa corporal (IMC), não
podemos imaginar que a hiperinsulinemia do obeso, com conseqüente elevação do HOMA-IR, seja um fenômeno normal e "fisiológico", pelo contrário,
indicam que já está presente uma sobrecarga beta-pancreática. No entanto, o HOMA-IR perde sua relevância frente à falência beta-pancreática, além
da elevação glicêmica não proporcional.
O HOMA-IR pode ser oneroso se realizado em larga escala, com fins de rastreamento populacional. Ao mesmo tempo, várias organizações de saúde,
estabeleceram parâmetros clínicos, capazes de identificar fenótipos sugestivos da presença de RI, como estratégia de rastreamento. A definição da
International Diabetes Federation (IDF) inclui a presença de obesidade abdominal, com circunferência superior a 94 cm em homens e 80 cm em
mulheres, e ao menos duas das seguintes alterações: distúrbio do metabolismo da glicose, que inclui hiperglicemia de jejum, intolerância à glicose ou
DM2; hipertensão arterial sistêmica (HAS), com pressão arterial maior ou igual a 130/85 mmHg; hipertrigliceridemia superior a 150 mg/dL; e HDL-c
inferior a 40 mg/dL para o homem e 50 mg/dL para a mulher. O objetivo desta classificação é alertar o clínico que a presença de aumento de
circunferência abdominal pode indicar a presença de RI, e que outros distúrbios metabólicos podem estar presentes. Por outro lado, quando se
comparam os critérios de circunferência abdominal do IDF com os do National Cholesterol Education Program-adult Treatment Panel III (NCETP-III),
que definem limites de 102 cm e 88 cm, para homens e mulheres, respectivamente, observa-se que neste último a especificidade é maior, mas corre-se
o risco de abstrair alguns portadores de SM, principalmente orientais. Por outro lado, pelo IDF muitos casos falso-positivos acabam sendo incluídos,
gerando investigação adicional desnecessária. A escolha da melhor definição, portanto, dependerá do meio onde está sendo realizado o rastreamento
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e dos recursos disponíveis para diagnóstico, prevenção e tratamento. Devemos ressaltar que a circunferência abdominal deve ser medida com o
indivíduo ereto, sem roupa e deve ser realizada na linha média entre a borda superior da crista ilíaca e a borda inferior da última costela que
geralmente, excetuando-se aqueles com abdome em avental, coincide com a cicatriz umbilical.
 
OBESIDADE VISCERAL, LIPOTOXIDADE E SÍNDROME METABÓLICA
A obesidade visceral, como já enfatizado, é um dos aspectos mais relevantes na determinação clínica da RI. O tecido adiposo, mais que um simples
depósito de lipides, é hoje reconhecido como um tecido endócrino ativo, capaz de produzir diversos hormônios e adipocinas, além de expressar
receptores que respondem a sinais aferentes de diversos sistemas reguladores do metabolismo. O adipócito visceral expressa hormônios de ação anti-
insulínica e adipocinas pró-inflamatórias, enquanto o adipócito subcutâneo expressa hormônios pró-insulínicos, anti-aterogênicos e anti-inflamatórios.
Portanto, na gordura visceral observamos um quadro inflamatório, que se agrava à medida que estes adipócitos liberam uma proteína de atração
monocitária (MCP-1), cuja função é recrutar macrófagos para o local e potencializar a resposta inflamatória.
Além disso, a gordura visceral tem maior expressão de receptores catecolaminérgicos e menor expressão de receptores insulínicos, o que acarreta
maior "turn-over" e liberação de ácidos graxos livres (AGL) na circulação. Parte destes AGL se deposita ectopicamente em órgãos como o fígado,
músculo esquelético, miocárdio e pâncreas, determinando a geração de um processo inflamatório local (lipotoxicidade), envolvendo a geração de mais
citocinas e MCP-1. O excesso de AGL nas mitocôndrias induz à formação de radicias superóxidos, que ativam a via promotora NFkB, que induz à
produção de mais citocinas inflamatórias.
Ainda, no fígado, a maior oferta de AGL estimula a produção de partículas VLDL-c, ricas em triglicérides, e aumenta a depuração plasmática de
partículas HDL-c, com redução de seus níveis circulantes, configurando o padrão lipídico clássico da SM. Embora a definição da SM não inclua a
elevação do LDL-c, esta partícula se apresenta menor e mais densa, além de sofrer maior ação de radicais superóxidos, tornando-a mais aterogênica.
Evidências atuais apontam que os níveis de colesterol não-HDL e a relação de apolipoproteinas (A1/B) seriam mais preditivos de risco cardiovascular
do que a dosagem quantitativa de LDL-c, visto que a análise qualitativa das partículas de LDL-c não está disponível corriqueiramente. No músculo
esquelético, os AGL levam ao acúmulo intracelular de diacilglicerol e ativação da enzima PKC, que fosforila um resíduo alternativo do substrato do
receptor de insulina (IRS-1), inibindo a cascata de resposta intracelular da insulina. Quanto à esteatose no miocárdio, o excesso de AGL e o estresse
oxidativo associado, se manifestam por disfunção diastólica, hipertrofia do ventrículo esquerdo e maior risco arritmogênico. Observa-se aumento do
intervalo QT ao eletrocardiograma, com menor refratariedade miocárdica e maior instabilidade elétrica, aumentando o risco de morte súbita. No
pâncreas, a deposição ectópica de gordura compromete a função das células beta, acelerando o processo de apoptose celular e aumentando o risco
de DM2.
Do ponto de vista prático, é importante salientar que reduções modestas da adiposidade visceral, mesmo não acompanhadas de redução do IMC,
podem ter um impacto positivo no perfil cardiometabólico, fazendo com que a circunferência abdominal seja uma das medidas antropométricas mais
confiáveis no controle terapêutico do paciente.
 
ETIOPATOGENIA DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA
Diversas mutações monogênicas foram descritas como causadoras de RI, interferindo nas diferentes etapas da ação insulínica, na viabilidade das
ilhotas pancreáticas, na proliferação e diferenciação adipocitária, porém estão presentes em uma mínima porcentagem dos casos de SM. A expressão
fenotípica da SM deriva, na maior parte das vezes, da interação entre inúmeros genes, que modulam os mais diversos eixos metabólicos.Recentemente, o tecido adiposo marrom vem sendo implicado na proteção contra a obesidade e SM, pela maior concentração de mitocôndrias e maior
expressão das proteínas desacopladoras (UCPs), determinando maior gasto metabólico. Além da ativação pelo frio, outros mecanismos que aumentam
a proporção de adipócitos marrons foram identificados, como o fator de crescimento endotelial (VEGF), peptídeos natriuréticos, e uma proteína
derivada do músculo, e estimulada pelo exercício físico, denominada irisina.
Apesar da clara participação genética na SM, evidenciada pela elevada prevalência familiar, fica evidente que a progressão epidêmica da SM na
sociedade moderna, que acomete ao redor de 30% da população americana, só pode ser explicada pela interferência de agentes externos. Os avanços
tecnológicos reduziram em muito a atividade física humana. Além disso, sendo a insulina um hormônio anabolizante, a presença de RI induz um estado
catabólico e isto pode ser notado pela maior perda de tecido muscular esquelético, que é justamente o principal tecido de atuação da insulina e maior
consumidor de AGL e glicose de nosso organismo. O próprio fator etário também contribui para agravar esta sarcopenia.
A modernidade também disponibilizou uma dieta não condizente com nosso padrão original. O elevado consumo de carboidratos simples, de rápida
absorção, aliado ao baixo teor de fibras, promovem picos glicêmicos pós-prandiais e deixam de estimular hormônios incretínicos, situados em porções
mais distais do intestino delgado. Os vegetais, frutas e grãos integrais, além das fibras, são fontes importantes de micronutrientes, incluindo agentes
fenólicos antioxidantes, vitamina C, potássio e magnésio, e radicais alcalinos, que potencializam a ação da insulina, além de regularizarem a flora
intestinal, favorecendo cepas com menor geração de endotoxinas.
As gorduras saturadas e as gorduras trans ativam diretamente a resposta imune inata através de sua ligação aos receptores toll classe 4, ativando a
via nuclear NFkB. Além disso, o excesso de gordura estimula os receptores endocanabinóides, que determinam proliferação dos adipócitos
abdominais e ativam vias hedônicas hipotalâmicas, perpetuando o desejo por maior consumo de gordura.
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O excesso de aminoácidos ramificados, principalmente de origem animal, estimulam as vias intracelulares mTOR e serina-6-quinase, que promovem
fosforilação inativadora do receptor de insulina e estão associadas à hipertrofia celular e proliferação neoplásica.
Finalmente, com a revolução industrial moderna, nossos organismos vem sendo expostos a inúmeros subprodutos químicos e poluentes, que podem
apresentar efeitos desregulatórios sobre diversos eixos hormonais, determinando inclusive a RI.
 
DISTÚRBIOS NÃO CLÁSSICOS DA SÍNDROME METABÓLICA
O espectro dos distúrbios relacionados à SM se ampliou na medida em que se conheceram melhor a plêiade de efeitos da insulina. Cabe ao clínico
estar atento ao risco de DCV quando da presença de qualquer uma destas alterações.
A RI reduz a excreção renal de ácido úrico e ativa a enzima xantino-oxidase, que, por sua vez, aumenta a produção de ácido úrico e estimula a
proliferação de adipócitos abdominais. O ácido úrico, em contrapartida, demonstrou ser capaz de induzir RI e de promover lesão endotelial direta.
Assim, a hiperuricemia pode ser tanto causadora como conseqüência da RI.
A microalbuminúria, associada a um aumento da pressão glomerular, à glomeruloesclerose e à fibrose intersticial, é um sinal indireto de disfunção
endotelial renal e vem sendo utilizada como um marcador precoce de DCV. Estudos mostram que pacientes portadores de SM apresentam um risco 2,5
maior de desenvolver doença renal crônica, e esta já está presente antes mesmo de se instalarem hipertensão arterial ou hiperglicemia.
A esteatohepatite não alcoólica (NAFL) apresenta forte correlação com parâmetros de aterosclerose, como maior espessura da camada íntima em
carótidas e escore de cálcio em coronárias, e é hoje considerada como o "componente hepático da SM". O fígado é o maior gerador de citocinas
inflamatórias em nosso organismo, e o processo de estresse oxidativo e inflamação crônica vinculam a NAFL com a DCV, além é claro do perfil lipídico
já discutido, e da RI determinada pelo acúmulo de AGL. A RI hepática estimula os processos de gliconeogenese e glicogenólise, com consequente
aumento da produção hepática de glicose. Afora isto, cerca de 30% dos portadores de NAFL apresentam, além da típica elevação de ALT, altos níveis
de ferritina. Estudos apontam que o excesso de carga corporal de ferro intensifica o processo inflamatório hepático e aumenta a RI.
Se na mulher a representação gonadal mais comum da SM é a síndrome dos ovários policísticos, no homem predominam os baixos níveis de
testosterona. Diversos estudos apontam que a deficiência de testosterona está associada à maior risco de mortalidade por DCV. A testosterona
participa no metabolismo proteico, glicídico e lipídico, e sua deficiência promove aumento da gordura abdominal, redução da massa muscular e
redução da sensibilidade à insulina. A testosterona é convertida em 17beta-estradiol pela enzima aromatase, altamente expressa no tecido adiposo, e a
queda de testosterona promove aumento do tecido adiposo, perpetuando este processo. Além disso, as citocinas inibem diretamente a secreção de
gonadotrofinas hipofisárias e a própria secreção de testosterona pelas células de Leydig.
Quadros depressivos se associam a aumento dos níveis circulantes de citocinas inflamatórias e
também de cortisol, ambos desencadeadores de RI. A gordura visceral, ademais, expressa a
enzima 11beta-HSD, que promove a síntese local de cortisol. Além disso, sabe-se que a
insulina modula a liberação serotoninérgica e dopaminérgica no hipotálamo, e a RI pode resultar
em quadros de transtorno do humor, criando assim um círculo vicioso. Estas vias hipotalâmicas
também regulam a saciedade e o gasto energético fazendo com que a RI reduza a taxa
metabólica basal e aumente a ingesta alimentar, agravando ainda mais o acúmulo de gordura
corporal.
A supressão do sono, mais especificamente do padrão REM, espontânea ou secundária a quadros de hipo/apnéia, promovem aumento na liberação
tanto de citocinas inflamatórias como do hormônio orexígeno grelina e, ao mesmo tempo, levam à supressão de adiponectina e de leptina, ambos de
efeito anorexígeno e pró-insulínico. A apnéia obstrutiva do sono (AOS) associa-se à hiperglicemia e hipertrigliceridemia, rigidez arterial e aumento do
risco de mortalidade por DCV, sendo que cerca de 60% dos portadores de SM apresentam quadros moderados ou severos de AOS.
A vitamina D, além de seu efeito no metabolismo ósseo, se mostrou capaz de estimular a síntese de adiponectina e potencializar a ação intracelular do
receptor de insulina. Com a menor exposição solar, principalmente em grandes cidades, observa-se com frequência insuficiência de vitamina D. A
própria obesidade reduz os níveis circulantes de vitamina D, assim como sua síntese torna-se diminuída com a idade, em paralelo a deterioração da
ação insulínica. Baixos níveis de vitamina D também estão implicados no comprometimento da ação linfomonocitária, privilegiando quadros
inflamatórios, quadros autoimunes e inclusive neoplasias. A própria SM vem sendo vinculada a diversos tipos de neoplasia, como de cólon, próstata,
endométrio, mama, pâncreas e fígado, onde o principal determinante seria o estímulo contínuo das vias da MAPK e mTOR, induzidos pelos elevados
níveis de insulina, sendo a RI restrita apenas às vias metabólicas.
 
SÍNDROME METABÓLICA E O RISCO CARDIOVASCULAR
O diagnóstico de SM está relacionado a um maior risco de DCV, sendo a disfunção endotelial o elo entre ambas. Indivíduos com SM não diabéticos
apresentaram incidência 2,5 maior de espessamento da camada íntima-média de carótidas, que é um indicador precoce de aterosclerose subclínica.
Além de maior incidência de doença coronariana, a morbimortalidade relacionada à isquemia é maiorem portadores de SM, justificando a importância
do diagnóstico de SM em Unidades Coronarianas Agudas. Mesmo naqueles submetidos a angioplastia coronariana ou cirurgia de revascularização, os
portadores de SM apresentam maior risco no procedimento e pior prognóstico no longo prazo.
A disfunção endotelial na SM correlaciona-se a diversos fatores como o estresse oxidativo, associado ao processo inflamatório crônico; o perfil lipídico
pró-aterogênico; maior vasoconstrição induzida pela supressão de síntese de óxido nítrico, uma vez que a insulina em circunstâncias normais estimula
a enzima óxido nítrico sintase; maior coagulabilidade, envolvendo o aumento na expressão do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1); e, por
fim, a elevação dos níveis pressóricos.
A relação entre RI e HAS já está bem estabelecida, e envolve vasoconstrição e maior reabsorção renal de sódio pela síntese elevada de angiotensina II
pelos adipócitos viscerais; vasoconstrição por menor geração de óxido nítrico; hipertrofia da camada muscular média dos vasos induzida pela ação
trófica da hiperinsulinemia; e hiperatividade do sistema autonômico simpático, secundária à RI e, quando presente, AOS. 
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Diretamente relacionada com a gordura abdominal, o percentual de gordura epicárdica está intimamente ligado à RI e à SM. Seu acúmulo tem sido
associado a alterações funcionais e estruturais do ventrículo esquerdo. A proximidade da gordura epicárdica com as artérias coronárias faz com que
uma influencie negativamente a outra.
Ultimamente, o tecido adiposo perivascular (PVAT) vem ganhando importância como modulador da função vascular, pois os adipócitos e células
estromais locais são importante fonte de moléculas com efeitos parácrinos no músculo liso e endotélio. Estes fatores determinam a contração e
relaxamento do vaso, proliferação das células musculares lisas e migração subendotelial de partículas de LDL-c e de macrófagos. O PVAT encontra-se
expandido e bastante ativo em portadores de SM, contribuindo ainda mais para o processo de aterogênese.
 
ABORDAGEM DA SÍNDROME METABÓLICA
Diversos estudos comprovam o grande poder que as mudanças de estilo de vida apresentam na reversão dos diversos distúrbios metabólicos e na
prevenção do DM2 e das DCV, incluindo o Diabetes Prevention Program (DPP). Em relação à atividade física, recomenda-se como modelo terapêutico
a atividade aeróbia por 40 a 60 minutos, ao menos 5 dias na semana, que pode ser complementada com atividade anaeróbia por 30 minutos, ao menos
2 dias na semana. A atividade aeróbia libera serotonina e dopamina, que promovem saciedade e previnem transtornos do humor, além de reduzir a
cortisolemia e elevar os níveis de testosterona em homens, e regularizar o ciclo ovulatório na mulher. Além disso, uma caminhada ao ar livre poderia
ser suficiente para repor a vitamina D.
A dieta deve privilegiar fibras vegetais, carboidratos integrais e frutas. As proteínas magras podem ser utilizadas em moderação. Análises
epidemiológicas demonstram que nas regiões de maior consumo de carne vermelha, também é maior a prevalência de obesidade, DM2 e DCV.
Devemos reduzir a gordura, dando-se preferência às mono e polinsaturadas, além da abstenção do álcool e restrição ao sódio. Grande parte do sal
utilizado em condimentos poderia ser substituído por ervas aromáticas ou especiarias, que são ricas em fitoelementos favoráveis.
Muito se discute dos prós e contras do uso do ácido acetil-salicíico na prevenção da DCV. Entretanto, sabemos que o efeito antiagregante é realizado
pelo ácido salicílico (AS), gerado pela desacetilação hepática, e os vegetais constituem fonte natural de AS.
Em relação à AOS, um recente estudo demonstrou que a utilização de mascaras de pressão positiva continua (CPAP) por 3 meses, reduziram
significativamente diversos componentes da SM, como pressão arterial, hipertrigliceridemia e adiposidade visceral.
Embora as mudanças de hábitos sejam uma medida eficaz, o comprometimento do indivíduo sabidamente tende a ser baixo no longo prazo. Assim
sendo, muitas vezes se torna necessária a abordagem farmacológica, ainda que esta não seja a ideal. Neste caso devemos optar por drogas com ação
pleiotrópica, que além de controle dos diferentes fatores de risco, contribuam na redução do processo inflamatório endotelial, induzido pelo estresse
oxidativo, e na melhora na função miocárdica.
A pioglitazona estimula os promotores nucleares PPAR, que promovem melhora do perfil lipídico, redução da expressão de citoquinas inflamatórias,
redução dos níveis pressóricos, além de potencializar a resposta insulínica. Infelizmente esta é uma droga que tem sido utilizada tardiamente, com o
paciente já diabético e com DCV instalada, ou subutilizada, em função de afeitos adversos, muitos dos quais poderiam ser amenizados ao se escolher
o perfil de paciente adequado.
Em estudo clínico com portadores de SM, a metformina demonstrou ser capaz de diminuir a espessura intima-média carotídea e de reduzir os
marcadores plasmáticos de inflamação e estresse oxidativo. Há muito tempo se observa a melhora dos quadros de SOP com o uso de metformina, que
auxilia na redução de peso e na prevenção do DM2.
No hipogonadismo masculino, a reposição com testosterona demonstrou melhora de diversos parâmetros metabólicos associados à SM, no entanto a
literatura ainda carece de um estudo bem controlado, com placebo, de longo prazo, para criar uma diretriz neste sentido. Ainda mais que a testosterona
tende a agravar a AOS, pode acarretar fenômenos trombo-embólicos e pode promover hipertrofia prostática ou acelerar a evolução de uma neoplasia
prostática, que são freqüentes nos portadores de SM.
As estatinas promovem proteção cardiovascular pela melhora do perfil lipídico, aliado ao fato de reduzirem o estresse oxidativo endotelial.
Recentemente surgiram preocupações com as evidências de que tais drogas aumentariam o risco de desenvolver diabetes. Analisando resultados do
estudo JUPITER, concluiu-se que os benefícios em termos de DCV e mortalidade excediam os riscos potenciais, mesmo no grupo de maior risco para
DM2, onde se incluem os portadores de SM. Além disso, evidências atuais apontam para a segurança e eficácia das estatinas em portadores de NAFL.
Hoje já são bem conhecidos os benefícios cardiovasculares das drogas inibidoras da enzima de conversão (IECA) e bloqueadoras do receptor de
angiotensina II (BRA), mesmo em indivíduos não hipertensos. Além do efeito hipotensor, estas classes tem ações anti-inflamatórias, melhoram o perfil
lipídico, e reduzem tanto a RI, como a microalbuminuria e o espessamento da parede arterial. No estudo HOPE, o ramipril reduziu em 22% a ocorrência
de eventos cardiovasculares, em portadores de SM não-hipertensos, e a reduziu o risco de DM2 em 32%.
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Em relação ao uso de alopurinol para controle da hiperuricemia, não associada a risco de gota ou calculose renal, existem estudos com modelos
animais demonstrando benefícios endoteliais e redução da RI, mas que ainda aguardam validação para humanos.
Referências Bibliográficas: Leitura recomendada
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