Hormônios Pancreáticos e Diabetes - Fisiologia

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Hormônios Pancreáticos
Northon Evangelho ATM 2024/01
Ilhotas de Langerhans
GARDNER; SHOBACK, 2013 
Síntese de Insulina
Pré – pró – insulina é sintetizada no RER das células beta
Enzimas microssomais clivam a molécula em pró insulina.
Pró insulina vai para aparelho de Golgi – forma vesículas de secreção.
A pró insulina é clivada em: insulina + peptídeo C + pró insulina
Quem faz essa clivagem da pró insulina são duas enzimas chamadas de PCSK1 e PCSK2. 
OBS: Insulina e peptídeo C são secretados em quantidades equimolares.
A insulina é um peptídeo com duas cadeias: A com 21 aa e B com 30 aa = 51 aa conectadas por pontes dissulfídicas. 
Insulina é eliminada por insulinases do fígado.
Molécula Pró Insulina
Observe as cadeias A e B unidas por pontes de sulfeto
GUYTON, 2011
Insulina + Peptídeo C
GUYTON, 2011
Insulina + Peptídeo C
- São duas moléculas que são secretadas juntas pelas células beta para a corrente sanguínea em quantidades equimolares, ou seja, mesma quantidade em mols
A insulina tem meia vida mais curta e o peptídeo C tem meia vida mais longa.
Importância de saber as meias vidas: Os DM 1 (não produzem insulina por destruição das células beta) tem baixos níveis de insulina e de peptídeo C. Porém, a insulina tem meia vida curta, por isso ela será eliminado do organismo com mais facilidade. Clinicamente, isso representa um desafio porque fica difícil medir os níveis desse hormônio. Então, medimos o peptídeo C, pois como vimos as células beta secretam quantidades iguais das duas moléculas (insulina e peptídeo C). Logo, o valor medido do peptídeo C = Insulina.
Produção da Insulina 
GARDNER; SHOBACK, 2013 
GARDNER; SHOBACK, 2013 
Proteínas Transportadoras de Glicose
Os mais importantes são o GLUT 2 que está presente na célula beta; e
GLUT 4 que está presente nos músculos e tecido adiposo.
NORTHON EVANGELHO SANTOS (NES) - 
Ação da insulina nas células beta
A insulina se liga as células por meio de receptores transmembranas chamado GLUT (Glucose Transporter)
Quem secreta insulina é as células beta. Para isso, essas células precisam de estímulo. O estímulo mais eficiente é a glicose.
A glicose entra para dentro das células beta por meio do GLUT 2. 
Então, a glicose será submetida a glicólise. A glicólise vai gerar ATP (energia).
O aumento dos níveis de ATP dentro da célula causa despolarização. 
A despolarização das células beta ocorre por fechamento dos canais de potássio sensíveis a ATP e abertura dos canais de cálcio.
O cálcio irá atrair os grânulos contendo insulina dentro para a borda da célula
Por fim, por exocitose a célula secreta a insulina
Em resumo: A glicose entra dentro da célula beta e essa secreta insulina para o sangue
Secreção de Insulina pelas Células Beta
GUYTON, 2011
Ação da insulina nas células periféricas
Na células periféricas (leia – se todas células que não são células beta pancreáticas) o mecanismo é semelhante.
O receptor dessas células possui 2 subunidades alfa e 2 beta ligadas por pontes de sulfeto;
A insulina se liga nas subunidades alfa e essas ativam as subunidades beta
A subunidades beta ativam tirosinocinases e essas ativam os IRS (substratos do receptor de insulina)
A função dos IRS são várias. O efeito primário é formar transportadores para a glicose entrar, ou seja, criar os GLUTS e esses vão para superfície celular para captar glicose.
Outros efeitos da insulina são estímulo à síntese proteica, lipogênse, glicogênese e estímulo à divisão celular e crescimento celular.
Obs: A insulina é o hormônio mais anabólico que existe no nosso corpo.
RESUMINDO: Ação da insulina nas células periféricas é colocar a glicose para dentro das células.
Percebe – se aqui que a principal função da insulina é diminuir os níveis de glicose do sangue.
Receptores de Insulina nas células periféricas
GUYTON, 2011
Efeitos metabólicos e mitogênicos
GARDNER; SHOBACK, 2013 
Reguladores da Insulina
O mais importante aqui é a GLICOSE
O mais importantes aqui são o GLP-1 e o GIP
Catecolaminas são a adrenalina e noradrenalina. São hormônios que inibem a insulina
GARDNER; SHOBACK, 2013 
Comportamento da glicemia diante da insulina
Naturalmente, à medida que aumenta os níveis de glicose no sangue, as células beta respondem secretando mais insulina para colocar essa glicose dentro das células. Esse efeito reduz a glicemia de volta aos seus valores normais.
O primeiro gráfico mostra esse comportamento bem definido.
O segundo gráfico mostra o que aconteceria se pegássemos uma veia do paciente e começássemos a injetar glicose de forma contínua. 
Nesse segundo gráfico chega um ponto que diminui a secreção de insulina. Isso ocorre porque a célula beta secretou tudo que tinha armazenado. Agora ela tem que produzir mais grânulos de insulina de novo. 
A importância desse segundo gráfico é porque podemos extrapolar para o que ocorre em pacientes com DM2. As células beta entram em falência progressiva ao longo do tempo até não mais conseguir secretar insulina. É a partir desse ponto que esses pacientes começam a usar insulina exógena. 
Resposta da Glicemia à Insulina
GUYTON, 2011
Infusão continuada de Insulina
GARDNER; SHOBACK, 2013 
Efeitos endócrinos da Insulina no Fígado
Como vimos o efeito primário da insulina é promover entrada de glicose para dentro das células;
Agora torna – se necessário especificar melhor esse papel
FÍGADO
Glicogênese hepática: A insulina ativa a enzima glicogênio sintase. Essa enzima promove armazenamento de glicose no fígado;
Inibe glicólise: Inativação da fosforilase hepática. Isso impede a quebra do glicogênio para formar glicose e essa gerar energia. O objetivo aqui não é gastar energia, mas sim armazená – la.
Quando os níveis de insulina começam a diminuir, a glicose do fígado é liberada de volta à corrente sanguínea. Esse efeito é potencializado pelo glucagon que será discutido mais adiante.
Efeitos endócrinos da Insulina no Fígado
Lipogênese: A glicose, como vimos, será armazenada sob a forma de glicogênio no fígado, porém o excesso será convertido em ácidos graxos. Esse ácidos graxos são esterificados em triglicerídeos. A lipoproteínas de baixa densidade (LDL e VLDL) capturam esses triglicerídeos, vão para o sangue e levam esses triglicerídeos para o tecido adiposo. 
A insulina ativa a lipase liproteica que é a enzima que quebra triglicerídeos em ácidos graxos para entrar no tecido adiposo. Lá no tecido adiposo os ácidos graxos são novamente armazenados em triglicerídeos.
A insulina inibe o lipase hormônio – sensível que é a enzima que transforma triglicerídeos do tecidos adiposo em ácidos graxos para gerar energia. Ou seja, a insulina inibe a enzima que promove queima de gordura (lipólise)
Efeitos endócrinos da Insulina no Fígado
Inibe a gliconeogênese: Esse processo se dá pela utilização dos aminoácidos para convertê – los em glicose. Como os aminoácidos, sob efeito da insulina, estão sendo utilizados para síntese proteica, eles não podem ser usados também para gliconeogênese.
Efeitos endócrinos da Insulina no Fígado
Síntese proteica: Efeito intensamente estimulado pela insulina no tecido muscular. Ativa transcrição e tradução.
Atua sinergicamente com GH para promover a síntese proteica
Na deficiência de um desses hormônios, a síntese proteica fica intensamente comprometida.
Resumo dos efeitos endócrinos da insulina
GARDNER; SHOBACK, 2013 
Por que é importante manter a glicemia sanguínea em níveis normais?
Essa pergunta surge porque sabemos que existem três fontes de energia para nossas células: carboidratos, lipídios e proteínas. Se falta glicose, as células usam gordura ou aminoácidos como energia. PORÉM,
Os neurônios apenas conseguem utilizar glicose como fonte de energia. 
Os neurônios não respondem à insulina. Essas células são naturalmente permeáveis a glicose.
Em privação energética, conseguem se adaptar a utilização de corpos cetônicos: 50% glicose e 50% corpos cetônicos.
A retina e o epitélio germinativo das gônadas também só conseguem utilizar glicose como fonte energia.
Amilina ou polipeptídioamiloide da ilhota (IAPP)
Secretado junto com insulina pelas células beta.
Retarda o esvaziamento gástrico e diminui motilidade gastrointestinal.
Reduz secreção de glucagon
Importância: Há depósitos amiloides excessivos nas ilhotas pancreáticas de pacientes com DM 2.
Não sabemos se esses depósitos destroem as células beta gerando o DM 2.
Em pacientes com DM2 associados a exaustão das células beta, a amilina está reduzida, assim como a insulina.
Glucagon 
Glucagon
Também chamado de hormônio hiperglicemiante. Isso porque sua função é aumentar os níveis de glicemia quando essa começa a baixar. Um exemplo clássico é no período entre as refeições, principalmente no jejum
O estimulador mais potente para sua liberação é de longe a diminuição dos níveis de glicemia.
O glucagon estimula a glicogenólise hepática. Isso faz o fígado a liberar muita glicose para corrente sanguínea.
Outro efeito do glucagon é de estimular a gliconeogênese no fígado. Ele aumenta as enzimas que convertem aminoácidos em glicose. 
Então, percebe – se que os efeitos do glucagon são antagônicos aos da insulina.
Glucagon
Alguns outros estimuladores:
Alanina e arginina estimula glucagon. O glucagon pega esses aminoácidos e os convertem em glicose por meio da gliconeogênese. O efeito final é aumentar a glicemia. 
Hipoglicemia estimula glucagon
Catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) estimulam glucagon
Exercício Físico
Em síntese, toda situação que tende a levar o paciente à hipoglicemia irá ativar o glucagon.
Principal órgão alvo do glucagon: Fígado. Atua por AMPc
Ações do Glucagon e seus peptídeos derivados
GARDNER; SHOBACK, 2013 
Somatostatina 14 – Células D
Diminui tudo:
Secreção de insulina e glucagon
Secreção exócrina do pâncreas (suco pancreático)
Diminui secreção de gastrina pelas glândulas parietais.
Retarda esvaziamento gástrico
Sua função parece ser retardar a digestão para absorver melhor os nutrientes.
Polipeptídio Pancreático (PP) – Células PP ou F
Liberado em refeições mistas.
Porém, as células PP respondem mais a estímulos neurais do que nutrientes
Importância: Marcador de tumores pancreáticos endócrinos.
Fora isso, não sabemos sua função fisiológica.
Outros hormônios que controlam glicemia
Em situações que tendem a levar o paciente à hipoglicemia, o glucagon será ativamente secretado pelas células alfa como vimos. Porém, existirá a participação de outros hormônios:
Epinefrina e norepinefrina: Irão estimular fígado à glicogenólise e gliconeogênese;
Hormônio de Crescimento (GH): Mecanismo semelhante às catecolaminas;
Cortisol: Induz resistência nos receptores de glicose (GLUT). Então, se esses receptores ficam resistentes, a insulina não consegue colocar a glicose para dentro das células. O resultado é que a glicose se acumula no sangue, elevando os níveis glicêmicos.
Outros hormônios que controlam glicemia - Incretinas
Incretinas são hormônios que estimulam a secreção de insulina, além de promover sensação de saciedade por reduzir esvaziamento gástrico
Peptídeo Semelhante ao Glucagon (GLP-1): Hormônio que é secretado em respostas à chegada de alimentos no íleo distal. Sua função é de 
Estimular as células beta a secretarem mais insulina; 
Inibem o esvaziamento gástrico e, por isso, dão sensação de saciedade também 
A longo prazo estimulam hipertrofia das células beta; 
Inibem as células alfa, levando a redução do glucagon
Outros hormônios que controlam glicemia - Incretinas
Peptídeo Intestinal Vasoativo (GIP):
Promove sensação de saciedade
Estimula secreção de insulina pelas células beta
Aumenta a vida das células beta
Amilina
Retarda o esvaziamento gástrico e diminui motilidade gastrointestinal.
Reduz secreção de glucagon
Correlação Clínica
Diabetes:
Doença endocrinometabólica caracterizada pela hiperglicemia crônica e alterações importantes no metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídios. Ocorre devido a defeitos na secreção e/ou ação do hormônio insulina (OMS, 1999).
Existem vários tipos de diabetes, sendo os Diabetes Mellitus tipo 1 e tipo 2 os mais prevalentes e que devem estar no domínio do médico generalista. 
Correlação Clínica
Diabetes Mellitus Tipo 1: 
Caracterizado por destruição autoimune das células beta pancreáticas. Como consequência não nenhuma secreção de insulina. 
Costuma surgir na infância, idade de incidência entre 6 – 13 anos. 
Esses pacientes devem utilizar insulina pelo resto do dia.
Quadro clínico clássico: 
Poliúria, polidpsia; polifagia; perda de peso. 
Exames laboratoriais: Hiperglicemia; pode ser solicitado painel de anticorpos característicos da doença (Anti-gad; IAA; ICA...)
Tratamento: Reposição hormonal com Insulina basal e Insulina Bolus
Quadro clínico agudo: Cetoacidose Diabética (emergência médica)
Paciente apresenta respiração de Kusmaull; hálito cetônico; náuseas; vômitos; dor abdominal; rebaixamento de nível de consciência; desidratação. 
Laboratorialmente: Hiperglicemia, acidose metabólica com Ânion Gap aumentado, Hipocalemia, hipofosfatemia.
Correlação Clínica
Diabetes Mellitus Tipo 2:
É a mais prevalente e constitui uma das doenças mais prevalentes do mundo moderno; no Brasil há cerca de 16,8 milhões de pacientes com DM 2 com diagnóstico conhecido (MS, 2020);
Caracteriza – se por resistência nos receptores de insulina (GLUT); então existe insulina, porém essa não consegue agir nos seus receptores. Como consequência, a glicose começa a se acumular no sangue, ou seja, hiperglicemia crônica.
As células beta tentam compensar aumentando a secreção de insulina. Porém, com o avançar do tempo, essas células entram e falência e, assim, não mais conseguem secretar insulina.
Tratamento: Mudanças de Estilo de vida; Tratamento farmacológico; em alguns casos Insulina.
Correlação Clínica
Complicações Crônicas do DM 2:
Aterosclerose (predispõe à doenças cardiovasculares como infarto, AVC, DAOP);
Doença Renal Crônica (principal causa de DRC no mundo)
Retinopatia diabética (Principal causa de cegueira no mundo)
Neuropatia diabética (Principal causa de amputação não traumática)
Imunossupressão
 Complicações Agudas do DM 2:
Estado Hiperosmolar Hiperglicêmico não Cetótico
Correlação Clínica
Fatores de risco:
Obesidade (principal fator de risco);
Sedentarismo
Idade
Histórico Familiar
Consumo crônico de carboidratos refinados (doces) 
DM 2, geralmente vêm acompanhado da chamada Síndrome Metabólica:
Obesidade
DM 2 (ou pré diabetes);
Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS);
Dislipidemia
Correlação Clínica
A obesidade é o principal fator de risco para desenvolvimento do DM2. 
O mecanismo fisiopatológico é que o tecido adiposo é um tecido inflamatória, ou seja, quanto mais gordura maior é a liberação de mediadores inflamatórios. 
Esses mediadores inflamatórios “inflamam” os receptores de insulina levando sua resistência. 
Outros fatores associados à resistência à insulina é o sedentarismo, consumo crônico de carboidratos refinados de alto índice glicêmico e a idade.
Correlação Clínica – Síndrome Metabólica
Tratamento da dislipidemia com hipolipemiantes também não exclui diagnóstico. Ou seja, paciente pode estar com perfil lipídico bom, porém às custas de medicação.
Riscos da Síndrome Metabólica
Doença Arterial Coronariana
Síndrome Coronariana Aguda (Infarto e angina instável)
Insuficiência Cardíaca
Fibrilação Atrial (e quase todos tipos de arritmias)
Acidente Vascular Cerebral
Doença Arterial Obstrutiva Crônica
Doença Renal Crônica
Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF)
Esteato Hepatite não alcóolica (pode levar à cirrose)
Colelitíase
Síndrome dos Ovários Policísticos
Hiperuricemia (pode provocar gota)
Estados pró inflamatórios
Imunossupressão
Apneia obstrutiva do sono
Osteoartrose
Disfunção erétil
Redução de libido
Infertilidade
Referências
GARDNER, D.; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan. 9° ed. San Francisco: editora AMGH, 2013.
GUYTON, A. Tratado de Fisiologia Médica. 12ª edição. Missipi: Elsevier, 2011.