Pigmentos hemoglobinógenos

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Pigmentos hemoglobinógenos:
	Hemossiderina
· HEMOGLOBINA
A hemoglobina é composta por uma porção proteica, a globina, e um composto corado, o heme. A globina tem 4 cadeias proteicas, 2 a e 2 b, cada uma com aproximadamente 140 aminoácidos. Cada cadeia está dobrada de forma a constituir uma ‘bolsa’ na parte externa da molécula, onde se aloja o heme. Há 4 hemes por molécula de hemoglobina.
O heme se compõe de um anel tetrapirrólico chamado porfirina, i.e., formado por 4 pirróis unidos por pontes de meteno. No centro do anel se aloja um átomo de Fe++. 
No catabolismo normal de hemoglobina, o ferro e a globina são reaproveitados, e a porfirina é descartada. Isto ocorre em células fagocitárias, principalmente no baço, onde hemácias velhas, com cerca de 120 dias, são degradadas.
 
· Metabolismo do Ferro
Quase todo o ferro da hemoglobina é reaproveitado, assim as necessidades diárias de ferro novo são pequenas. 
ABSORÇÃO
A absorção intestinal (duodeno e jejuno) é da ordem de 1 mg/dia, embora a quantidade ingerida seja pelo menos 10 vezes maior. O ferro absorvido repõe o que é perdido em células descamadas (que sempre contêm algum ferro, p. ex. em citocromos) e no sangue menstrual. Nas mulheres, a necessidade diária é cerca do dobro da dos homens. 
FERRITINA
Nas células da mucosa intestinal, o ferro absorvido fica armazenado como Fe+++ em uma proteína chamada ferritina. Para tal, o ferro forma micelas de hidroxifosfato férrico e se liga a uma proteína, a apoferritina, cuja molécula é constituida de várias subunidades que circundam a micela. O complexo de subunidades proteicas de apoferritina e da micela de Fe+++ é que constitui a ferritina. Até cerca de 4.300 átomos de Fe+++ podem ser estocados desta forma por uma partícula de ferritina. 
A ferritina é visível só ao microscópio eletrônico como uma partícula eletrodensa que pode ser usada como marcador. 
TRANSFERRINA
Para transporte no plasma, o Fe+++ é removido da ferritina (que fica sempre no interior de células) e transferido a uma proteína do plasma, a transferrina, que transporta 2 átomos de Fe+++ por molécula. 
DESTINO DO FERRO
Este ferro é distribuído às células do organismo, onde é necessário para síntese de citocromos e, principalmente, às células da série vermelha da medula óssea, no estágio de normoblasto, onde será usado na síntese de hemoglobina. 
O restante é depositado em células do SRE, principalmente nas células reticulares do baço e da medula óssea, e nas células de Kupffer do fígado, onde fica armazenado também na forma de ferritina (como nas células da mucosa intestinal). A ferritina é uma forma de armazenamento que permite fácil mobilização do ferro para síntese de hemoglobina. 
HEMOSSIDERINA
Hemossiderina é um pigmento marrom de aspecto granuloso ao MO, constituído por ferro +++. 
Quando a oferta de ferro ao SRE é muito grande, p. ex., em anemias hemolíticas, ou após transfusões de sangue, as moléculas de ferritina podem saturar-se. As micelas de hidroxifosfato férrico agregam-se, resultando em uma partícula maior que a ferritina normal que passa a ser visível ao microscópio óptico na forma de grânulos de hemossiderina. A 
percentagem de ferro em relação à proteína é maior na hemossiderina que na ferritina, e a mobilização do ferro é mais difícil.
A hemossiderina aparece ao microscópio óptico como grânulos de cor marrom escura, tamanho variável e aspecto refringente (isto é, brilhante quando se mexe no foco micrométrico). É vísível já sem coloração, ou em HE. Como o ferro está na forma trivalente, dá a reação do Azul da Prússia (ou de Perls), ou seja, reage com ferrocianeto de potássio para dar ferrocianeto férrico, que é azul intenso e insolúvel.
HEMOSSIDEROSE.
É o acúmulo de hemossiderina nos tecidos. Pode ser:
A) Local.
Onde ocorreu um extravasamento de sangue, como um hematoma. As hemácias são fagocitadas por macrófagos que liberam o ferro, e este acumula-se como hemossiderina no citoplasma destes. Isto contribui para a cor amarelada ou ferruginosa do tecido durante a reabsorção do hematoma.
Outro exemplo de hemossiderose local é observado na congestão passiva crônica dos pulmões. 
Na insuficiência cardíaca esquerda, há aumento da pressão nos capilares do pulmão e extravasamento de hemácias para os alvéolos. Estas são fagocitadas por macrófagos, que ficam abarrotados de hemossiderina e são conhecidos como células do vício cardíaco.
B) Difusa.
Deposição excessiva de hemossiderina em macrófagos do SRE (baço, fígado, medula óssea) e/ou em células parenquimatosas do fígado (hepatócitos), rins (túbulos contornados proximais), pâncreas (células acinares e insulares) e coração. Não parece ter repercussão clínica. 
Há 2 mecanismos: 
a) Destruição excessiva de hemácias, em anemias hemolíticas como a anemia falciforme, anemias autoimunes e transfusões múltiplas. 
b) Ingesta excessiva de ferro, que pode superar a capacidade de controle de absorção a nível do intestino. 
hemossiderose difusa de hepatócitos em uma paciente com anemia aplásica que recebeu múltiplas transfusões sangüíneas. A hemossiderina aparece com grânulos de pigmento marrom no corte corado por HE (figs em cima). Nas figs embaixo a hemossiderina destaca-se em cor azul escura após a reação de Perls ou do ferrocianeto férrico, que demonstra ferro com valência 3
HEMOCROMATOSE.
É uma doença autossômica recessiva em que há defeito na barreira intestinal à absorção do ferro (detalhes, ver aula da Profa. Helena Grotto). 
É um dos erros inatos do metabolismo mais comuns, com freqüência de homozigose do gem = 0,45% (1 em 220 pessoas).
A quantidade total normal de ferro no organismo é de 2 a 6 g. Destes, cerca de 0,5 g. é armazenada no fígado, 98% em hepatócitos (em forma de ferritina). 
Na hemocromatose quantidade total de ferro no organismo chega a 50 g. (10 x > normal). Destes, 1/3 fica no fígado. 
A sobrecarga de ferro é cumulativa ao longo da vida porque, uma vez absorvido o ferro, não há meios de eliminá-lo (exceto por flebotomia). Estima-se incremento líquido de 0,5 a 1 g. de ferro por ano. 
Há acúmulo, como na hemossiderose difusa, em hepatócitos, pâncreas, rins e várias glândulas, como adrenal, hipófise e gônadas. Como o acúmulo é intenso, há conseqüências sérias, geralmente a partir da 5a. ou 6a. décadas.
• Fígado torna-se cirrótico e de cor marrom. Há grande aumento na incidência de câncer hepático (carcinoma hepatocelular) (até 200 x >). 
• Atrofia do pâncreas leva a diabetes mellitus.
• Cor da pele fica bronzeada devido ao acúmulo de hemossiderina (diabetes bronzeado).
• Atrofia dos túbulos seminíferos leva a esterilidade (azoospermia).
• Arritmias cardíacas, cardiomiopatia.
A lesão dos parênquimas é atribuída aos efeitos do ferro na gênese de radicais livres. Como o ferro muda facilmente de valência, ou seja, ganha e perde elétrons, propicia o aparecimento de radicais livres lesivos às células. Este é o mecanismo que leva à cirrose e hepatocarcinoma. 
Os sintomas são mais graves e precoces em homens (5 a 7:1), pois as mulheres perdem ferro regularmente através da menstruação, retardando o acúmulo. A doença se manifesta quando a quantidade acumulada chega a 20 g. 
Identificação dos portadores em estágio precoce e remoção terapêutica de ferro (através de flebotomias regulares) permite o controle da doença e recuperação dos tecidos não lesados, dando expectativa de vida normal.
BILIRRUBINA
ORIGEM DA BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA
A maior parte da bilirrubina (80-85%) provém da degeneração de hemácias velhas (cerca de 0,8% das hemácias são destruídas diariamente). O restante provém de outras proteínas hêmicas (citocromos e mioglobina). 
No citoplasma dos macrófagos, a hemoglobina é quebrada em globina (proteína) e heme. A globina é digerida em aminoácidos que serão reutilizados. 
O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase. Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono (CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. Esta sofre ação daenzima biliverdina-redutase e passa a bilirrubina, um pigmento amarelo. 
A bilirrubina (na forma não-conjugada, ou indireta) é liberada pelas células do SRE e, sendo pouco hidrossolúvel, circula no plasma ligada à albumina. Esta variedade de bilirrubina é processada para eliminação no fígado. 
 
PAPEL DO FÍGADO
O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na bile. 
FASES DO PROCESSO
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases: a) captação, b) conjugação e c) excreção. Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de doença hepatocítica. 
Captação: A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante. É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina. 
Conjugação: Ocorre no retículo endoplásmico liso do hepatócito, catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante. A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento
Secreção: É um processo de transporte ativo com consumo energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitue a parede dos canalículos biliares. Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina excretada na bile está na forma conjugada.
DESTINO FINAL DA BILIRRUBINA 
No íleo e intestino grosso, os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas (b-glicuronidases), resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes são oxidados a compostos corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes. Parte da urobilina reabsorvida nos intestinos (ciclo enterohepático) é excretada na urina, dando-lhe cor amarela.
Lembrar: a secreção da bilirrubina conjugada para o canalículo biliar é o passo limitante no metabolismo hepático da bilirrubina.
ICTERÍCIA
É a pigmentação da pele, mucosa e esclera ocular pela bilirrubina, em conseqüência de hiperbilirrubinemia. A concentração de bilirrubina no soro é 0,5 a 1,0 mg%, tudo da variedade não conjugada. A icterícia torna-se perceptível a partir de níveis de bilirrubinemia de 2 a 2,5 mg%.
 
Classificação simples das icterícias:
Icterícia pré-hepática ou hemolítica	 Predomina bilirrubina não-conjugada
Icterícia hepática ou por lesão hepatocelular	Predomina bilirrubina conjugada
 Icterícia pós-hepática ou colestática
Hiperbilirrubinemia predominantemente não-conjugada.
A) Por superprodução de bilirrubina
Ocorre principalmente por superprodução de bilirrubina na destruição excessiva de hemácias (hemólise). A quantidade de bilirrubina não-conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la. A bilirrubina total fica entre 3-5 mg %, com forte predomínio da forma não-conjugada. Porém, há cerca de 15% ou menos de forma conjugada.
O aumento da bilirrubina conjugada é explicado como uma insuficiência da secreção da mesma para os canalículos biliares que é o passo limitante do processo. Como há muita bilirrubina não conjugada para ser processada, nem toda bilirrubina conjugada que se forma é secretada para a bile. Parte reflui para o sangue a partir dos próprios hepatócitos, aumentando os níveis séricos de bilirrubina conjugada (normalmente próximos de zero).
 
B) Por decréscimo da conjugação. O principal exemplo é a Icterícia fisiológica do recém-nascido.
Quase todo RN apresenta hiperbilirrubinemia não-conjugada entre o 2o e 5o dias, que geralmente não excede 5 mg%. O motivo é que a glicuronil-transferase (a enzima de conjugação) está ainda “imatura”. A enzima pode ser induzida pelo tratamento da mãe ou da criança com fenobarbital. A icterícia fisiológica não está presente ao nascimento porque a placenta retira a bilirrubina fetal e a transfere ao sangue materno. 
No prematuro, a icterícia fisiológica pode ser mais acentuada. 
Se há um processo hemolítico associado, p. ex. eritroblastose fetal (incompatibilidade para fator Rh), o nível de bilirribina não-conjugada pode atingir 20 mg% ou mais. Como a barreira hemoencefálica no RN a termo, e mais ainda no prematuro, é ainda imatura, a bilirrubina pode atravessá-la e passar ao tecido nervoso, onde é tóxica, causando morte de neurônios. O tecido fica impregnado de bilirrubina, tomando cor amarela. A doença recebe o nome de kernicterus (kern em alemão significa núcleo) e causa crises convulsivas, sendo fatal ou deixando graves seqüelas. 
Fígado de RN com eritroblastose fetal, comparado com fígado normal (acima)
Kernicterus. Impregnação biliar em núcleos da ponte e bulbo
 Atualmente usa-se fototerapia para evitar o kernicterus. Consiste na forte iluminação da criança com luz branca ou azul, que leva a foto-isomerização da bilirrubina não-conjugada a formas hidrosolúveis que podem ser eliminadas na bile sem necessidade de conjugação.
 Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada.
Ocorre em duas situações básicas:
 a) Lesão hepática difusa, como nas hepatites e cirroses.
 b) Síndromes colestáticas.
A) Icterícia hepática (hepatites e cirroses). 
O nível de bilirrubina conjugada fica em 50 a 70% da bilirrubina total, o que é um pouco menos que em síndromes colestáticas (60-80%), mas não é possível diferenciar as duas situações por dosagem dos tipos de bilirrubina. 
Em uma hepatite por virus há lesão dos hepatócitos, envolvendo as três fases do metabolismo da bilirrubina. A secreção é o mais atingido. Em conseqüência, grande quantidade de bilirrubina conjugada entra no sangue. A bilirrubina não-conjugada também aumenta devido à redução da captação e da conjugação. Ocorrem
• Ruptura de canalículos biliares, em virtude da necrose dos hepatócitos, que delimitam os canalículos. (Lembrar que cada canalículo fica entre dois hepatócitos vizinhos e não tem parede própria).
• Compressão de canalículos por hepatócitos balonizados. 
• Obstrução de ductos biliares intrahepáticos terminais (colangíolos) por células inflamatórias. 
Nas cirroses há desorganização da arquitetura do lóbulo hepático, com dificuldade na excreção de bile e compressão de ductos biliares intrahepáticos por nódulos regenerativos.
B) Icterícia pós-hepática (Síndromes colestáticas).
As principais causas são cálculos biliares a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares extrahepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas. 
Provocam hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, bilirrubinúria e fezes descoradas (acólicas). A bilirrubinemia sobe até 30 a 40 mg % e tende a estabilizar-se, provavelmente por ser compensada pela excreção renal (a bilirrubina conjugada é filtrada nos glomérulos).
Pigmentos hemoglobinógenos:
 
 
Hemossiderina
 
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HEMOGLOBINA
 
A hemoglobina é composta por uma porção proteica, a globina, e um composto corado, o heme. A globina tem 4
 
cadeias proteicas, 2 a e 2 b, cada uma com aproximadamente 140 aminoácidos. Cada cadeia está dobrada de forma a 
constituir uma ‘bolsa’ na parte externa da molécula, onde se aloja o heme. Há 4 hemes por molécula de hemoglobina.
 
O heme se compõe de um anel
 
tetrapirrólico chamado porfirina, i.e., formadopor 4 pirróis unidos por pontes de 
meteno. No centro do a
nel se aloja um átomo de Fe++. 
 
No catabolismo normal de hemoglobina, o ferro e a globina são reaproveitados, e a porfirina é descartada. Isto ocorre
 
em células fagocitárias, principalmente no baço, onde hemácias velhas, com cerca de 120 dias, são degradadas.
 
 
 
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Metabolismo do Ferro
 
Quase todo o ferro da hemoglobina é reaproveitado, assim as necessidades diárias de ferro novo são pequenas. 
 
 
ABSORÇÃO
 
A 
absorção intestinal (duodeno e jejuno) é da ordem de 1 mg/dia, embora a quantidade ingerida seja pelo menos 10 
vezes maior. O ferro absorvido repõe o que é perdido em células descamadas (que sempre contêm algum ferro, p. ex. 
em citocromos) e no sangue mens
trual. Nas mulheres, a necessidade diária é cerca do dobro da dos homens. 
 
 
FERRITINA
 
Nas células da mucosa intestinal, o ferro absorvido fica armazenado como Fe+++ em uma proteína chamada ferritina. 
Para tal, o ferro forma micelas de hidroxifosfato férric
o e se liga a uma proteína, a apoferritina, cuja molécula é 
constituida de várias subunidades que circundam a micela. O complexo de subunidades proteicas de apoferritina e da 
micela de Fe+++ é que constitui a ferritina. Até cerca de 4.300 átomos de Fe+++ p
odem ser estocados desta forma por 
uma partícula de ferritina. 
 
 
A ferritina 
é visível só ao microscópio eletrônico como uma partícula eletrodensa que pode ser usada como marcador. 
 
 
TRANSFERRINA
 
Para transporte no plasma, o Fe+++ é removido da ferritina (
que fica sempre no interior de células) e transferido a 
uma proteína do plasma, a transferrina, que transporta 2 átomos de Fe+++ por molécula. 
 
 
DESTINO DO FERRO
 
Este ferro é distribuído às células do organismo, onde é necessário para síntese de citocromos
 
e, principalmente, às 
células da série vermelha da medula óssea, no estágio de normoblasto, onde será usado na síntese de hemoglobina. 
 
 
O restante é depositado em células do SRE, principalmente nas células reticulares do baço e da medula óssea, e nas 
células de Kupffer do fígado, onde fica armazenado também na forma de ferritina (como nas células da mucosa 
intestinal). A ferritina é uma fo
rma de armazenamento que permite fácil mobilização do ferro para síntese de 
hemoglobina. 
 
 
HEMOSSIDERINA
 
Hemossiderina é um pigmento marrom de aspecto granuloso ao MO, constituído por ferro +++. 
 
 
Quando a oferta de ferro ao SRE é muito grande, p. ex., em 
anemias hemolíticas, ou após transfusões de sangue, as 
moléculas de ferritina podem saturar
-
se. As micelas de hidroxifosfato férrico agregam
-
se, resultando em uma partícula 
maior que a ferritina normal que passa a ser visível ao microscópio óptico na forma
 
de grânulos de hemossiderina. A 
 
Pigmentos hemoglobinógenos: 
 Hemossiderina 
 HEMOGLOBINA 
A hemoglobina é composta por uma porção proteica, a globina, e um composto corado, o heme. A globina tem 4 
cadeias proteicas, 2 a e 2 b, cada uma com aproximadamente 140 aminoácidos. Cada cadeia está dobrada de forma a 
constituir uma ‘bolsa’ na parte externa da molécula, onde se aloja o heme. Há 4 hemes por molécula de hemoglobina. 
O heme se compõe de um anel tetrapirrólico chamado porfirina, i.e., formado por 4 pirróis unidos por pontes de 
meteno. No centro do anel se aloja um átomo de Fe++. 
No catabolismo normal de hemoglobina, o ferro e a globina são reaproveitados, e a porfirina é descartada. Isto ocorre 
em células fagocitárias, principalmente no baço, onde hemácias velhas, com cerca de 120 dias, são degradadas. 
 
 Metabolismo do Ferro 
Quase todo o ferro da hemoglobina é reaproveitado, assim as necessidades diárias de ferro novo são pequenas. 
 
ABSORÇÃO 
A absorção intestinal (duodeno e jejuno) é da ordem de 1 mg/dia, embora a quantidade ingerida seja pelo menos 10 
vezes maior. O ferro absorvido repõe o que é perdido em células descamadas (que sempre contêm algum ferro, p. ex. 
em citocromos) e no sangue menstrual. Nas mulheres, a necessidade diária é cerca do dobro da dos homens. 
 
FERRITINA 
Nas células da mucosa intestinal, o ferro absorvido fica armazenado como Fe+++ em uma proteína chamada ferritina. 
Para tal, o ferro forma micelas de hidroxifosfato férrico e se liga a uma proteína, a apoferritina, cuja molécula é 
constituida de várias subunidades que circundam a micela. O complexo de subunidades proteicas de apoferritina e da 
micela de Fe+++ é que constitui a ferritina. Até cerca de 4.300 átomos de Fe+++ podem ser estocados desta forma por 
uma partícula de ferritina. 
 
A ferritina é visível só ao microscópio eletrônico como uma partícula eletrodensa que pode ser usada como marcador. 
 
TRANSFERRINA 
Para transporte no plasma, o Fe+++ é removido da ferritina (que fica sempre no interior de células) e transferido a 
uma proteína do plasma, a transferrina, que transporta 2 átomos de Fe+++ por molécula. 
 
DESTINO DO FERRO 
Este ferro é distribuído às células do organismo, onde é necessário para síntese de citocromos e, principalmente, às 
células da série vermelha da medula óssea, no estágio de normoblasto, onde será usado na síntese de hemoglobina. 
 
O restante é depositado em células do SRE, principalmente nas células reticulares do baço e da medula óssea, e nas 
células de Kupffer do fígado, onde fica armazenado também na forma de ferritina (como nas células da mucosa 
intestinal). A ferritina é uma forma de armazenamento que permite fácil mobilização do ferro para síntese de 
hemoglobina. 
 
HEMOSSIDERINA 
Hemossiderina é um pigmento marrom de aspecto granuloso ao MO, constituído por ferro +++. 
 
Quando a oferta de ferro ao SRE é muito grande, p. ex., em anemias hemolíticas, ou após transfusões de sangue, as 
moléculas de ferritina podem saturar-se. As micelas de hidroxifosfato férrico agregam-se, resultando em uma partícula 
maior que a ferritina normal que passa a ser visível ao microscópio óptico na forma de grânulos de hemossiderina. A