farmacologia da inflamação

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Marianna L. Deprá
FARMACOLOGIA DA INFLAMAÇÃO 
Corticoide 
• Mais elaborado que o anti-inflamatório não esteroidal; 
• Controle da dor muito eficiente; 
• Hormônio: cortisol - temos receptores para ele em quase todas as células do nosso corpo; 
• cortisona: forma inativa do cortisol; 
• SÍNTESE DO CORTISOL: 
- regulada pelo ciclo circadiano - sugere comportamento de alteração de valores ao longo do dia. O ciclo 
modula o hipotálamo a produzir a vasopressina e o CRH —> estimula hipófise a produzir ACTH —> estimula 
as glândulas adernais a produzir cortisol —> cai na corrente sangüínea; 
- o estresse induz ativação dessa via; 
- faz feedback negativo no hipotálamo; 
- uma vez o cortisol produzido, eles entram muito facilmente pela membrana pois são lipofilicos; 
- uma bactéria ativa sistema imune inato —> os macrófagos vão produzir interleucinas de fase aguda de 
resposta TH1 clássica (IL1, IL6, TNF) —> as interleucinas ativam hipotálamo —> aumenta cortisol —> no 
primeiro momento vai dar uma pequena ativada no sistema imune mas em seguida faz supressão dele —> 
supressão de produção de interleucinas —> não estimula hipotálamo —> diminuição do cortisol; 
• No sangue, na maioria das vezes, ele vai circular inativo ligado à proteína CBG (globulina ligadura de cortisol). Se 
ele se soltar dele vai ter fácil acesso à membrana porque é lipofílico. Quando ele chega no citoplasma encontra 
seu receptor que é ligado a chaperonas, quando se liga ele solta o receptor das chaperonas e entra para fazer o 
efeito intranuclear; 
• Intracelularmente, a enzima 11-beta-HSD1 vai converter cortisona em cortisol; 
• Também consegue fazer efeito diretamente no citosol (não genômico) —> isso faz com que ele tenha um efeito 
muito rápido; 
• EFEITO GENÔMICO: 
- Transcrição do DNA em RNA mensageiro; 
- O receptor de cortisol funciona diretamente no DNA, ativando ou inibindo genes; 
- O receptor também pode ativar um fator de transcrição que vai atuar no DNA; 
- Tem uma terceira opção que o receptor vai, tanto atuar diretamente no DNA, quanto ativar fatores de 
transcrição. 
• INFLAMAÇÃO: 
- Em um tecido saudável, vou ter algumas células imunológicas residentes que tem uma defesa de imunidade 
inata - elas tem receptores de padrões moleculares e se ligam diretamente sem precisar que ninguém 
apresente. Os mastócitos são moradores dos tecidos, são ricos em histamina e ligados com IgE. fibroblastos. 
- Quando começa o processo de injuria e inflamação, tenho uma quebra do epitélio; 
- PAMP: padrão molecular associado a patógeno; 
- DAMP: padrão molecular associado a dano - alguma célula que sofreu estresse libera DAMPs; 
- Os receptores das células imunes vão reconhecer PAMPs e DAMPs - são padrões inespecíficos —> o corticoide 
vai agir bloqueando a ativação dos receptores das células imunes, ativação de transcrição de interleucinas 
inflamatórias, bloqueia a produção de prostaglandinas (através do bloqueia da fosfolipase A) e bloqueia 
receptor que vai liberar histamina —> fase seguinte: produção de quimiocinas, atraem neutrófilos e 
leucócitos —> fase de resolução: o corticoide consegue modular o macrófago, ativando ele para se 
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transformar em um macrófago M2c, ele hiperativa receptores que fazem “limpeza” procurando células em 
apoptose. Também estimula produção de IL-10 e TGF0-beta (imunosupressoras e imunomoduladoras) —> 
fase de reparo: o fibroblasto vai produzir fribrinogenio e fibrina para reparar o tecido. Se necessário, faz 
angiogenese; 
- O glicocorticoide funciona como um modulador desse processo, ele inibi o colágeno e a angiogenese. 
• O cortisol chega a ativar ou inativar sobre quase 100% do nosso genoma; 
• CASCATA DE SINALIZAÇÃO: 
- PAMP ou DAMP se liga a receptores TLR4 e ativam cascata de sinalização; 
- Via TRIF: vai fazer IRF3; 
- Via MYD88: proteínas IRAK1 e 3 —> TAK1 —> p38, o paciente que tem deficiência de algumas dessas 
proteínas ele não tem a cascata de sinalização e é imunodeficiente grave; 
- Quando o cortisol inibe a via, ele impede a produção de todas essas proteínas; 
• Ativa transcrição de um gene que vai inibir fosoflipase a2, não tem formação de porstaglandinas, coxibes, 
tromboxana —> ele já bloqueia tudo no início; 
• Os macrófagos vão apresentar antígeno, de um lado da célula ele vai ter TLR4 e do outro vai ter MHC classe 2; 
• Efeitos colaterais: catarata, úlcera, estria, HAS, hirsutismo em mulheres, imunosupressão e infeccões, necrose, 
hiperglicemia, osteoporose, obesidade, depressão e mudanças de humor, dificuldade e sarar feridas. 
Aine 
• anti-inflamatórios esteroidais; 
• efeito anti-inflamatório, anti pirético e analgésico —> por conta da inibição da prostaglandina; 
• continua tendo produção de leucotrienos; 
• bloqueia cox e altera produção de prostaglandina e tromboxana; 
• o aine inibe COX —> essa enzima é responsável por produzir prostaglandina em tromboxana no sistema nervoso 
central e na periferia, existe em quase todas as células do organismo; 
• a COX2 é expressa em muitas células inflamatórias na presença de estímulos apropriados —> fármacos seletivos 
só funcionam nessa cox; 
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* Os fracos inibidores da cox1 são conhecidos como parcialmente seletivos. Potencial anti-inflamatório baixo; 
• Fosoflipase a2 é ativada —> transforma lipídeos de membrana em ácido aracdonico através da cox—> é 
transformado em porstaciclina, tromboxana, prostaglandina D, E e F; 
• Em casa tecido eu vou ter predomínio de cox1 ou cox2 que vão fazer funções diferentes —> em geral fazem 
quimiotaxia, ativação de mastócitos, vasodilatação, chama eosinófilo, libera mais histamina, broncoconstricção; 
• Aspirina: é um anti-inflamatório que inibe a cox1 e 2 forma irreversível —> efeito anti plaquetário —> protetor 
cardiovascular e de agregação; 
• Efeito anti-térmico: por inibição da síntese de PGE2 no centro termorregulador no hipotálamo; 
• efeito analgésico: ação periférica e central; 
Anti-histamínicos 
• HISTAMINA: Substância que é sintetiza e liberada por diversas células - basófilos, mastócitos, plaquetas, 
neurônios histaminérgicos, linfócitos. Ela fica armazenada em grânulos citoplasmáticos dessas células; 
- Tem uma serie de ações imediatas nos tecidos ao redor; 
- Recetor h2: aumenta secreção gástrica; 
- Receptor h1: vasodilatação/urticária; 
- contração de vias aéreas; 
- prurido por ativação direta de receptores nervosos. 
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• Célula rica em histamina tem alguns receptores inespecíficos que podem ser ativados por uma serie de 
estímulos, o principal é o toll like receptor (reconhece PAMPs e DAMPs). Também tenho receptores de alta 
afinidade para a cadeia fc da IgE, receptores para complemento (C3 e C5a) e receptores para histamina; 
• Quando ativada, a célula vai liberar histamina e se ligar aos seus receptores. Temos 4 tipos de receptores 
histaminérgicos. O tipo 1 é o das alergias, esse receptor é o que vai fazer os sintomas alérgicos - contração de 
músculo liso, vasodilatação, agregação plaquetária, ativação de hiper secreção de muco no TGI, broncoconstrição. 
• O receptor H1 pode ser bloqueado pelos antialérgicos - cloroferamina, prometazina, loratadina, fexofenadina. 
• Quem age no receptor H2 são as ranitidinas - ela tem uma função primordial de servir como anti-ácido, com isso, 
ela inibe a secreção ácida gástrica mediada pela histamina. 
• O receptor H4 também está associado a sintomas alérgicos como o H1, mas também tem papel importante em 
fazer ativação e quimiotaxia de eosinófilos - não temos fármacos específicos para ele; 
• São receptores da família da proteína G que funcionam em duas isoformas, na forma ativa e na forma inativa. Se 
a histamina encontrar com um receptor ativo, ela reage, se encontrar com um receptor inativo, ela não vai agir. 
Uma das teorias do paciente atópico e alérgico é que ele tenha um desbalanço e tenha mais receptores na forma 
ativa; 
• Os anti histamínicos podem ser agonistas inversos (funciona potencializando o receptor inativo) ou antagonistasneutros (age no receptor ativo, bloqueando a ligação da histamina nesse receptor); 
• ATIVAÇÃO DO RECEPTOR: 
- Na hora que a histamina se liga no receptor, vai ativar cascatas intracelulares; 
- Principal é uma via fosfolipide inosisol —> faz influxo de Ca, ativando a célula; 
- Via da fosfolipase A e D —> ação de desencadear o processo dos leucotrienos; 
- Via da fosoflipase C —> produz uma proteína quinase que vai fazer a dimerização e produção final do fator de 
transcrição NFKB, esse fator entra no núcleo e ativa a transcrição de genes pró-inflamatórios; 
• Quando o anti-histamínico bloqueia o receptor, ele bloqueia o influxo de Ca e não tem efeito bom no efeito anti-
inflamatório no bloqueio de fator de transcrição NFKB; 
• Algumas células possuem a glicoproteína P, ela funciona ativamente captando substancias toxicas e eliminando 
elas; 
• CLÁSSICOS ou 1ª GERAÇÃO: 
- metalizados no fígado; 
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- tem mais efeitos colaterais; 
- temos algumas substancias de tamanho molecular menor e lipofílicas, entram entram livremente em todas as 
células —> isso é ruim pois ele é muito rapidamente, absorvido, metabolizado e excretado, ou seja, tem efeito 
passageiro. Ele penetra tecidos que não queremos, o SNC, que vai dar efeitos colaterais. 
- Não tem afinidade por glicoproteína P, então ela não consegue ajudar a “limpar" do organismo; 
• 2ª GERAÇÃO: 
- lipofóbicos e maiores —> maior dificuldade de penetrar nos tecidos, então não são absorvidas, metalizadas e 
excretadas tão rápido; 
- alguns são metalizados pelo fígado; 
- penetram pouco no SNC; 
- são substratos da proteína P, então podem ser limpados do organismo e SNC; 
- ocupam menos receptores centrais (menos de 20%); 
- Não causam sonolência e prejuízo cognitivo; 
* Estudos comprovam que a sonolência causada pelos de 1ª geração não levam a um sono reparador, e sim por 
queda abrupta de ativação neuronal. Então o paciente vai acordar com mais sono e mais cansado, diminuindo o 
paciente e criando riscos como ao dirigir. 
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