Imunologia - Aula 07 - MHC

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1 Helano Brilhante – Med79 - UFCG 
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Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) 
1. Introdução 
▪ O MHC, de maneira geral, corresponde a um complexo 
de glicoproteínas encontrado na superfície de 
algumas células. Sua principal função é atuar na 
apresentação de fragmentos antigênicos às células 
do sistema imunológico, notadamente de modo a 
auxiliar na diferenciação entre próprio e não 
próprio. 
▪ Um exemplo clássico da atuação dessas proteínas, 
para além da apresentação antigênica clássica, 
reside no processo de rejeição a órgãos 
transplantados. 
▪ Além disso, é importante destacar a existência de 
subdivisões nesse complexo, especificamente MHC I, 
MHC II e MHC III. No presente estudo, abordaremos 
principalmente as classes I e II, uma vez que a 
classe III se encontra mais intimamente 
relacionada ao funcionamento do sistema 
complemento. 
▪ Obs.: Também é conhecido como HLA (Human Leukocyte 
Antigens). 
 
 
 
 
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2. Histórico 
▪ Inicialmente, a existência desse complexo foi 
descoberta em camundongos. Verificou-se que a 
troca de tecidos dérmicos entre camundongos de 
linhagens distintas apresentava rejeição, enquanto 
esse mesmo processo realizado entre camundongos de 
mesma linhagem se mostrava efetivo. Tal 
constatação corroborou a hipótese da existência de 
um fator genético envolvido nessa compatibilidade 
tecidual. 
▪ Posteriormente, após diversos experimentos com 
linhagens distintas e linhagens congênitas, 
mostrou-se que uma única região genética é a 
principal responsável pela rápida rejeição de 
enxertos teciduais, de modo que tal região foi 
denominada ‘lócus principal de 
histocompatibilidade’ (histo, de tecido). 
▪ No caso dos camundongos, o lócus foi ligado a um 
gene do cromossomo 17, que codifica um antígeno de 
grupo sanguíneo, denominado antígeno II. Logo, tal 
região foi denominada ‘histocompatibilidade 2’, ou 
simplesmente H-2. 
▪ Posteriormente, ao contrario do que se imaginava, 
nessa região, encontravam-se vários genes 
responsáveis pelo controle desse processo, o que 
levou à mudança do nome para complexo principal de 
histocompatibilidade. 
▪ Tal descoberta, por sua vez, motivou a pesquisa 
pela existência de complexo semelhante em humanos, 
o que ocorreu por meio da procura por moléculas de 
superfície celular em um indivíduo, as quais 
pudessem ser reconhecidas como antígenos pelo 
sistema imune de outro indivíduo. 
▪ Tornou-se mais factível tal tarefa quando foi 
descoberto que pessoas que recebem múltiplas 
transfusões sanguíneas, bem como pacientes com 
transplantes renais, apresentavam anticorpos 
capazes de reconhecer as células dos doadores como 
invasoras. As proteínas reconhecidas por esses 
anticorpos foram chamadas de antígenos de 
leucócitos humanos (HLA). 
▪ Estudos bioquímicos subsequentes revelaram que as 
proteínas H2 dos camundongos e as proteínas HLA 
humanas apresentavam estrutura básica semelhante. 
▪ A partir dessas descobertas, concluiu-se que os 
genes que determinam o destino dos tecidos 
enxertados se encontram presentes em todas as 
 
 
 
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espécies de mamíferos, sendo homólogos aos genes 
H2 inicialmente identificados em camundongos. 
Estes são os chamados genes do MHC. 
 
3. Aspectos Genéticos 
▪ Nos humanos, o MHC se encontra localizado no braço 
curto do cromossomo 6, ocupando um grande segmento 
de DNA. 
▪ O lócus MHC contem dois tipos de genes polimórficos 
do MHC, os genes do MHC da classe I e os genes do 
MHC da classe II, que codificam dois grupos de 
proteínas estruturalmente distintas, porem 
homologas. 
▪ Por exemplo, as moléculas de MHC I apresentam 
peptídeos e são reconhecidas por linfócitos T 
CD8+, enquanto as moléculas de MHC II apresentam 
peptídeos para os linfócitos T CD4+. 
 
 
 
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▪ Obs.: Os genes do MHC I e do MHC II são os genes 
mais polimórficos presentes em qualquer genoma de 
mamífero, que se refere à ampla variação existente 
entre os MHC expressos por indivíduos distintos. 
Acredita-se que tal polimorfismo se desenvolveu 
por conceder a cada organismo a capacidade de lidar 
com a diversidade de microrganismos existentes no 
ambiente. 
▪ Além disso, é importante destacar que os genes do 
MHC são expressos de modo codominante em cada 
indivíduo, ou seja, o MHC expresso é uma herança 
dos alelos herdades de ambos os progenitores. 
4. Expressão de Moléculas do MHC 
▪ Inicialmente, lembremos que sem a expressão do MHC 
celular, não há apresentação antigênica aos 
linfócitos T, de modo que o sistema imunológico se 
encontrará comprometido. 
▪ As moléculas de MHC I são expressas em todas as 
células nucleadas, enquanto o MHC II é expresso 
somente em células dendríticas, em linfócitos B e 
em macrófagos. 
▪ Outro ponto importante a ser destacado é que a 
expressão do MHC se encontra aumentada por 
citocinas produzidas durante as respostas imune 
inata e adaptativa. Por exemplo, o MHC I tem sua 
expressão consideravelmente elevada pela ação dos 
interferons alfa, beta e gama. Já o MHC II, por 
sua vez, apresenta sua expressão aumentada na 
presença de interferon gama. 
 
 
 
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5. Morfologia do MHC 
▪ Inicialmente, vejamos algumas características 
gerais do MHC. Em seguidas, vejamos cada um dos 
dois tipos principais. 
▪ Cada molécula de MHC é formada por uma fenda de 
ligação a peptídeos extracelulares, seguida de 
domínios do tipo imunoglobulina (Ig) e domínios 
transmembrana e citoplasmáticos. 
▪ Os resíduos de aminoácidos polimórficos de 
moléculas do MHC se localizam no interior e nas 
adjacências da fenda de ligação do peptídeo. 
▪ Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas 
de MHC contem locais de ligação para as moléculas 
CD4 e CD8 dos linfócitos T. 
 
 
 
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MHC I 
▪ Compostas por duas cadeias polipeptídicas ligadas 
de forma não covalente, por uma cadeia alfa 
(pesada) codificada no MHC e por uma subunidade 
não codificada no MHC, chamada de micro globulina 
beta 2. 
▪ Essa molécula totalmente montada corresponde a um 
trímero formado por uma cadeia alfa, uma 
microglobulina beta 2 e um peptídeo ligado. A 
expressão do MHC I requer a presença obrigatória 
desses 3 componentes. 
 
MHC II 
 
 
 
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▪ Moléculas compostas por duas cadeias 
polipeptídicas não covalentemente associadas, uma 
cadeia alfa e uma cadeia beta. Ao contrario do MHC 
I, os genes que codificam ambas as cadeias de 
moléculas da classe II são polimórficos e se 
encontram presentes no lócus do MHC. 
▪ A molécula de MHC II completamente montada 
corresponde a um trímero formado por uma cadeia 
alfa, por uma cadeia beta e por um peptídeo 
antigênico. 
 
 
6. Ligação de Peptídeos ao MHC 
▪ Cada molécula de MHC I ou II apresenta uma lacuna 
onde um peptídeo se insere por vez. Todavia, cada 
molécula de MHC pode se ligar a diversos peptídeos 
distintos. 
▪ As moléculas de MHC adquirem sua carga peptídica 
durante sua biossíntese e montagem no interior 
celular de modo que o MHC apresenta peptídeos 
formados a partir de antígenos previamente 
presente no interior da célula hospedeira. 
▪ As moléculas de MHC não discriminam entre 
peptídeos exógenos e peptídeos derivados de 
proteínas do próprio organismo (autoantígenos). 
▪ Com relação ao contato entre MHC e linfócito, os 
receptores das células T reconhecem o peptídeo 
antigênico e as moléculas do MHC, sendo o peptídeo 
responsável pela fina especificidade do 
reconhecimento antigênico, enquanto os resíduos do 
MHC contribuem para a restrição da ação das células 
T ao MHC. 
 
 
 
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7. Processamento de Proteínas Antigênicas 
▪ Como principal objetivo desse processe, tem-se a 
ligação entre os resíduosde peptídeos antigênicos 
e o MHC. Desse modo, é possível que o MHC maduro 
expresse na membrana celular o componente 
antigênico e ativará os linfócitos. 
▪ Em relação ao MHC I, sabe-se que os peptídeos 
associados a essa classe são produzidos pela 
degradação proteolítica de proteínas 
citoplasmáticas, processo que é realizado pelo 
complexo ubiquitina proteassoma. Observe na imagem 
abaixo o passo a passo da síntese do MHC I. 
 
▪ Note que a maioria dos antígenos de proteínas 
citosólicas é sintetizada dentro das células. 
 
 
 
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Alguns podem ser injetados no citosol por meio de 
mecanismo bacterianos secretores, por exemplo, e 
outro são fagocitados e transportados até o 
citosol. 
▪ Já em relação ao MHC II, tem-se que a geração de 
peptídeos ocorre a partir de antígenos 
endocitados, envolvendo a degradação proteolítica 
das proteínas internalizadas em vesículas 
endocíticas. 
 
 
▪ Repare na imagem acima. Tem-se a captura de 
proteínas extracelulares, o processamento dessas 
proteínas pelos endossomos/lisossomos, a 
biossíntese de moléculas de MHC II para tais 
endossomas, em sequencias, a associação entre os 
peptídeos obtidos nas vesículas endossomais e o 
MHC II sintetizado e, por fim, a expressão desse 
MHC maduro aos linfócitos T CD4+.