Reações de Hipersensibilidade

Prévia do material em texto

Autoria: Ana Beatriz Mendes – Medicina Veterinária UECE 
Reações de Hipersensibilidade 
Tipo I 
 Alérgenos- antígenos que provocam as reações 
de hipersensibilidade imediata, podem ser: 
pólen, ácaros domésticos, pelos de animais, 
alimentos e produtos químicos como o 
antibiótico penicilina. 
 Uma vez que as reações de hipersensibilidade 
imediata são dependentes das células T CD4+, os 
antígenos independentes de células T tais como 
os polissacarídeos não podem provocar estas 
reações a menos que se liguem às proteínas 
 Algumas substâncias não proteicas, como o 
antibiótico penicilina, podem induzir fortes 
respostas de IgE. Estes fármacos reagem 
quimicamente com os resíduos de aminoácidos 
em proteínas próprias para formar conjugados 
hapteno-carreador, que induzem as respostas de 
células T auxiliares produtoras de IL-4 e a 
produção de IgE. 
 Quando um antígeno é injetado na pele de um 
animal alérgico, ocorrem as respostas imediatas 
e tardia. 
- Imediata: os mastócitos e eosinófilos são ativados para 
liberar rapidamente mediadores que levam ao aumento 
da permeabilidade vascular, a vasodilatação, e 
contração do músculo liso bronquial e visceral 
-Tardia resulta da liberação de mediadores 
inflamatórios pelos eosinófilos e neutrófilos atraídos ao 
local pelos fatores quimiotáticos derivados dos 
mastócitos, caracterizada por eritema, edema e prurido. 
 Essas reações são chamadas de atopia ou 
alergia. 
 Sequência de eventos: 
Na 1ª exposição ao alérgeno, ele é capturado por uma 
cel dendrítica presente no epitélio que penetraram, que 
processa e apresenta a um LT CD4+ nos linfonodos, o 
qual se diferencia em LTh2, que irá produzir IL4 (recruta 
eosinófilos). Esse LTh2 irá ativar LB, que em resposta à 
IL4 e ao ligante CD40 e as citocinas, são submetidas à 
mudança da cadeia pesada de isotipo, passando a 
produzir IgE alérgeno-específica. A IgE se liga a 
receptores Fc presentes na membrana dos mastócitos, 
sensibilizando-os. Basófilos circulantes também podem 
se ligar à IgE. Em uma segunda exposição ao mesmo 
alérgeno, ele irá realizar uma ligação cruzada com duas 
moléculas de IgE na superfície dos mastócitos. Isso irá 
provocar: 
1-Desgranulação dos mastócitos: liberação rápida do 
conteúdo dos grânulos contendo mediadores 
inflamatórios, como histamina, serotonina, triptase e 
proteases. A ligação da histamina ao endotélio causa a 
contração das células endoteliais, levando ao aumento 
de espaços interendoteliais, ao aumento da 
permeabilidade vascular, e ao vazamento de plasma 
para os tecidos, e causa vasodilatação, contração do 
músculo liso intestinal e bronquial. 
2- Síntese e secreção de citocinas (em horas), como IL4, 
IL5, IL6... 
3-Síntese e secreção de lipídios em minutos- 
leucotrienos (bronconconstrição prolongada), 
prostaglandinas (vasodilatador e broncoconstritor, 
quimiotaxia dos neutrófilos) e fator ativador 
plaquetário. 
 Basófilos: podem entrar nos tecidos pela 
influência de quimiocinas derivadas de LT. 
 Eosinófilos: LTh2 estimulam a liberação de 
eosinófilos na medula óssea, que são atraídos 
aos locais de desgranulação de mastócitos, onde 
são ativados, aumentando a habilidade para 
destruir parasitas. Ao serem ativados, sofrem 
desgranulação, liberando citocinas, mediadores 
lipídicos, quimiocinas... 
 Se uma reação é sistêmica ou pôr em risco a vida, 
é chamada de anafilaxia alérgica ou choque 
anafilático. Os sinais clínicos são resultado das 
moléculas vasoativas levando a contração da 
musculatura lisa nos brônquios, trato 
gastrointestinal, útero e bexiga. 
- O alérgeno ativa os mastócitos em vários tecidos, 
resultando na liberação de mediadores que ganham 
acesso aos leitos vasculares em todo o corpo. A 
diminuição do tônus vascular e extravasamento de 
plasma causado pelos mediadores dos mastócitos 
podem levar a uma diminuição significativa na 
pressão arterial ou ao choque, chamado choque 
anafilático, que é muitas vezes fatal. Os efeitos 
cardiovasculares são acompanhados pela constrição 
das vias aéreas superiores e inferiores, edema na 
laringe, hipermotilidade do intestino, 
extravasamento de muco do intestino e trato 
respiratório e lesões de urticária na pele. 
Autoria: Ana Beatriz Mendes – Medicina Veterinária UECE 
 Obs: Ativação dos mastócitos: 
- Os mastócitos podem ser ativados por uma variedade 
de substâncias biológicas independentemente da 
ligação cruzada mediada pelo alérgeno de Fc RI, 
incluindo compostos polibásicos, peptídios, quimiocinas 
e anafilatoxinas derivadas do complemento (C3a, C4a, 
C5a) 
- As anafilatoxinas derivadas do complemento, 
especialmente C5a, ligam-se a receptores específicos 
nos mastócitos e estimulam a degranulação. Essas 
quimiocinas e seus fragmentos do complemento que 
ativam os mastócitos são susceptíveis de serem 
produzidos em locais de inflamação. Portanto, a 
ativação dos mastócitos e a liberação dos mediadores 
inflamatórios podem amplificar as reações 
independentes de IgE. 
A rinite alérgica: doença alérgica mais comum e é uma 
consequência das reações de hipersensibilidade 
imediata aos alérgenos comuns, tais como pólen de 
plantas ou de ácaros da poeira doméstica localizados no 
trato respiratório superior por inalação. 
-Manifestações patológicas e clínicas: edema da 
mucosa, infiltração de leucócitos com eosinófilos, 
secreção de muco, tosse, espirros e dificuldade para 
respirar. A conjuntivite alérgica com coceira nos olhos é 
comumente associada à rinite. As saliências focais da 
mucosa nasal, chamados de pólipos nasais, cheias de 
líquido de edema e eosinófilos podem se desenvolver 
em pacientes que sofrem frequentes ataques 
repetitivos de rinite alérgica. Tratamento: anti-
histamínicos. 
Alergias alimentares: reações de hipersensibilidade 
imediata aos alimentos ingeridos que levam à liberação 
dos mediadores a partir da mucosa e submucosa 
intestinal dos mastócitos do trato gastrintestinal, 
incluindo a orofaringe. 
-Manifestações clínicas resultantes incluem prurido, 
edema do tecido, peristaltismo reforçado, aumento da 
secreção de fluido epitelial, e sintomas associados ao 
inchaço da orofaringe, vômitos e diarreia. A rinite, a 
urticária e o broncoespasmo leve também são 
frequentemente associados a reações alérgicas a 
alimentos, sugerindo a circulação sistêmica do antígeno 
e uma anafilaxia sistêmica pode ocorrer 
ocasionalmente. 
Na pele: urticária e a dermatite atópica. A erupção 
cutânea ou urticária é uma reação aguda de pápula e 
halo induzida pelos mediadores de mastócitos e ocorre 
em resposta ao contato direto local com um alérgeno ou 
após a entrada do alérgeno na circulação. Uma vez que 
a reação que se segue é, em grande parte mediada pela 
histamina, os anti-histamínicos podem atenuar esta 
resposta e são o pilar da terapia. A urticária pode 
persistir por várias horas ou dias. A dermatite atópica 
(eczema) faz parte da tríade atópica (dermatite atópica, 
rinite alérgica e asma), mas também pode ocorrer em 
isolamento. É um distúrbio comum da pele que pode ser 
causada por uma reação de fase tardia de um alérgeno 
na pele. Na reação de fase tardia cutânea, o TNF, a IL-4 
e outras citocinas, provavelmente derivadas de células 
TH2 e mastócitos, agem sobre as células endoteliais 
para promover a inflamação. Tal como pode ser 
esperado para uma resposta mediada por citocinas, o 
atraso da reação de fase inflamatória não é inibido pelos 
anti-histamínicos. Ela pode ser bloqueada pelo 
tratamento com os corticosteroides, que inibem a 
síntese de citocinas. 
Tipo II: Citotóxica 
 É mediada por anticorpos das classes IgG ou IgM 
dirigidos a moléculas localizadas na superfície de 
células que, desta forma, se tornam “alvos” para 
células com capacidade citotóxica (como os 
linfócitos NK), células fagocíticas (em particular 
do sistema fagocítico mononuclear) ou para a 
lise celular por fixaçãode complemento e 
formação do complexo de ataque à membrana. 
Alguns fármacos ligam-se a moléculas na 
superfície de células, como os eritrócitos ou 
plaquetas, e tornam-se alvos para anticorpos IgG 
antifármaco que vão levar à destruição da célula, 
causando anemia hemolítica ou 
trombocitopenia, entre outros. 
 Ocorre quando uma resposta imune destrói as 
células normais. 
 Mediada por anticorpos contra antígenos do 
tecido por 3 mecanismos: 
 Opsonização e fagocitose: Os anticorpos que se 
ligam a antígenos da superfície celular podem 
opsonizar diretamente as células ou ativar o 
sistema complemento, resultando na produção 
de proteínas do complemento que opsonizam as 
células. Essas células opsonizadas são 
fagocitadas e destruídas pelos fagócitos, que 
Autoria: Ana Beatriz Mendes – Medicina Veterinária UECE 
expressam receptores para as porções Fc dos 
anticorpos IgG e receptores para proteínas do 
complemento. Esse é o mecanismo da doença 
hemolítica do recém-nascido. 
- As hemácias possuem antígenos em sua superfície. Em 
uma transfusão sanguínea, se o receptor possuir 
anticorpos preexistentes (IgG e IgM) contra os antígenos 
do grupo sanguíneo do doador, eles são atacados 
imediatamente. Quando os anticorpos se ligam aos 
antígenos dos eritrócitos, causam aglutinação ou 
hemólise, ou estimulam a opsonização e fagocitose das 
células transfundidas. Na ausência de anticorpos 
preexistentes, os eritrócitos estimularão uma resposta 
imune no receptor, que produzira os anticorpos para 
uma segunda exposição. 
 Doença hemolítica do recém-nascido: 
- As fêmeas podem ser sensibilizadas por transfusões 
sanguíneas incompatíveis ou pelo vazamento de 
eritrócitos fetais para a circulação através da placenta. 
Nessas fêmeas, os anticorpos antieritrocitos se 
concentram no colostro e são ingeridos pelo filhote, e 
nele são absorvidos, sendo dirigidos contra os antígenos 
de grupos sanguíneos do neonato, causando rápida 
destruição dos eritrócitos. Provoca apatia, icterícia, 
hemoglobinúria, queda do peso e anemia no filhote. 
- Isoelitrólise neonatal equina: o potro herda do seu pai 
os tipos de hemácias estranhas à mae e esta é exposta a 
esses antígenos que não possui. Devido a essa 
exposição, a égua produz anticorpos contra as hemácias 
do potro, pois há a sensibilização de LB. Ocorre em égua 
que não apresnam antígenos Aa e Qa nas hemácias, pois 
correm mais risco de gerar potros acometidos. 
Diagnóstico: Teste de Coombs- permite a identificação 
de anticorpos fixados nas hemácias do potro afetado 
Tipagem sanguínea, bilirrubina total e indireta e ex-
sanguíneo no recém-nascido. 
 Reações a fármacos 
- O fármaco e o anticorpo podem se combinar 
diretamente e ativar o complemento e os eritrócitos 
serão destruídos, pois os componentes do 
complemento se aderem a quase todas as células 
- O fármaco liga-se à célula, especialmente as do sangue, 
que são modificadas e reconhecidas como estranhas, 
sendo eliminadas por resposta imune, resultando em 
anemia hemolítica. 
- O fármaco pode modificar a membrana dos eritrócitos, 
de tal forma que adsorvem passivamente anticorpos, 
sendo então removidos pelas células fagocíticas. 
 Eritroblastose fetal: 
- Destruição dos eritroblastos por anticorpos oriundos 
da mãe, devido à incompatibilidade do fator Rh entre a 
mãe (Rh-) e o feto (Rh+). 
Tipo III: Doença por imunocomplexo 
 Ocorre pela ligação de anticorpos da classe IgG 
(e raramente IgM) a antígenos solúveis 
formando “imunocomplexos” circulantes que, se 
em grande quantidade, se podem depositar no 
endotélio vascular de alguns tecidos, 
membranas sinoviais ou membrana basal 
glomerular. Os imunocomplexos em excesso 
causam inflamação (e.g., vasculite) e dano de 
tecidos e órgãos por dois mecanismos principais: 
1. reconhecimento por recetores Fc de 
neutrófilos, macrófagos, mastócitos e outros 
leucócitos, levando à sua ativação; 
2. ativação da via clássica do complemento e 
produção de C5a. 
 Antígenos e anticorpos se combinam formando 
imunocomplexos, que podem se depositar nos 
tecidos. Os imunocomplexos interagem com 
macrófagos e neutrófilos, estimulando a 
produção de oxido nítrico, leucotrienos, 
prostaglandinas, citocinas e quimiocinas e 
moléculas vasoativas, recrutando neutrófilos e 
ativando o complemento. Todos esses 
mediadores promovem a destruição tecidual. 
 Os imunocomplexos podem ativar o 
complemento para gerar peptídeo quimiotático 
C5a. Os neutrófilos atraídos por C5a e pelos 
fatores quimiotáticos dos macrófagos, emigram 
dos vasos sanguíneos, aderindo aos 
imunocomplexos e fagocitando-os, e secretando 
o conteúdo de seus grânulos diretamente nos 
tecidos ao redor, as proteases irão provocar a 
destruição tecidual. 
 Também pode haver o recrutamento de 
macrófagos, que irão liberar IL-1 e fator de 
necrose tumoral, que irão aumentar a expressão 
da selectina nos vasos, permitindo a emigração 
de neutrófilos, os quais irão se acumular e 
desgranular, liberando oxidantes e proteases 
que provocarão destruição tecidual. 
Autoria: Ana Beatriz Mendes – Medicina Veterinária UECE 
 A inflamação e destruição do tecido resulta em 
edema, vasculite e hemorragia. 
 Doença do soro: Vasculite generalizada com 
eritema, edema e urticária cutânea, neutropenia 
e linfadenomegalia, inchaço nas articulações e 
proteinúria. 
 Glomerulonefrite: quando os imunocomplexos 
são depositados nos glomérulos, causam 
espessamento da membrana basal e estimulam 
a proliferação de células glomerulares. 
 Se o deposito ocorrer nas sinóvias- artrite; se 
ocorrer na intima das artérias- arterite. 
Tipo IV-Tardia 
 Alguns antígenos quando injetados na pele, 
induzem uma resposta inflamatória de 
desenvolvimento lento, mediada por LT e LNK. 
 “tardias”, “retardadas” ou “celulares”, incluem 
res- postas mediadas por vários tipos de 
linfócitos T. 
 Geralmente são tardias, após vários dias de 
exposição, mas podem ser rápidas, em apenas 
algumas horas se mecanismos estiverem 
envolvidos. Atingem frequentemente a pele (um 
órgão rico em linfócitos T e APCs) e podem 
originar sintomato- logia grave e fatal, 
contribuindo, no seu conjunto, para mais mortes 
do que as reações anafiláticas a fármacos 
 Os ag são processados por macrófagos que os 
apresentam e estimulam aos LTh1, que produz 
citocinas e quimiocinas(atraem macrófagos ao 
local do ag), como INF gama que ativam 
macrófagos promovendo a liberação de 
moléculas pró-inflamatorias, e TNF alfaque 
promove a destruição dos tecidos locais e 
aumento da expressão de moléculas de adesão 
dos vasos(fase de desafio). 
 Dermatite de contato: 
Fase de sensibilização (fase aferente): Os haptenos 
penetram na epiderme e são captados pelas células 
epidérmicas incluindo as CD que migram para os 
linfonodos de drenagem, onde apresentam peptídeos 
conjugados a haptenos às células T CD8+ efetoras e às T 
CD4+ reguladoras negativas. Precursores de células T 
específicos expandem-se clonalmente nos linfonodos de 
drenagem, recirculam pelo sangue e migram aos 
tecidos, inclusive a pele. 
Fase de indução (fase de provocação, fase eferente): 
Quando o mesmo hapteno é aplicado sobre a pele, ele é 
captado pelas células epidérmicas, inclusive as CD e os 
queratinócitos, que apresentam peptídeos conjugados a 
haptenos a células T específicas. A ativação de LTCs 
CD8+ induz a apoptose dos queratinócitos e a produção 
de citocinas e quimiocinas pelas células cutâneas, o que 
leva ao recrutamento de leucócitos do sangue para a 
pele. As células T CD4+ podem bloquear a 
ativação/expansão dos efetores CD8+ nos linfonodos 
durante a sensibilização, e na pele durante a fase de 
indução da HSC. 
 
Imunodeficiências 
 Defeitos em um ou mais componentes do 
sistema imune podem desencadear distúrbios 
graves e muitas vezes fatais 
 A principal consequência da imunodeficiência é 
o aumento dasusceptibilidade à infecção: 
- Pacientes imunodeficientes, especialmente aqueles 
com defeitos na imunidade celular, geralmente 
apresentam infecções por microrganismos comumente 
encontradas, mas que são eficientemente eliminadas 
nas pessoas saudáveis; tais infecções são chamadas de 
oportunistas. Defeitos na imunidade inata podem 
resultar em diferentes categorias de infecções 
microbianas, dependendo da via ou do tipo de células 
afetada. 
 Principal quadro clínico: infecções recorrentes e 
oportunistas, que ocorrem principalmente na 
pele, sistema respiratório e digestório. A 
sintomatologia pode ser de diarreias, perda de 
peso acentuado, nanismo, teleangectasia e 
atasia ( problemas na coordenação motora) 
 Imunodeficiências congênitas ou primária: 
defeitos genéticos que resultam no aumento da 
susceptibilidade à infecção, que 
frequentemente se manifesta na infância e início 
da adolescência, mas às vezes é clinicamente 
detectada mais tarde na vida. 
- Causada pela deficiência de LT e LB(juntos), LT ou LB e 
na produção de imunoglobulinas 
 Imunodeficiências adquiridas, ou secundárias, 
não são doenças hereditárias, mas ocorrem 
como consequência de desnutrição, câncer 
disseminado, tratamento com fármacos 
Autoria: Ana Beatriz Mendes – Medicina Veterinária UECE 
imunossupressores ou infecção das células do 
sistema imune, especialmente pelo vírus da 
imunodeficiência humana (HIV), agente 
etiológico da síndrome da imunodeficiência 
adquirida (AIDS). 
- Causada por vírus, quimioterapia, câncer, senilidade, 
drogas imunossupressoras, estresse crônico/ fatores 
ambientais, hepatopatias, diabetes, deficiência das 
proteínas do complemento. 
 Imunodeficiência embrionária: causada pela 
ausência ou hipoplasia do timo que provoca a 
ausência de LT maduros circulantes. 
 Exames complementares: 
1. Leucograma com diferencial 
2. Proteínas totais e fração 
3. Eletroforese das proteínas para avaliar 
gamaglobulina 
4. Quantificar LT CD4+/CD8+ e LB 
5. Dosagem de imunoglobulina 
6. Titulação de anticorpos 
7. Teste da fagocitose 
8. Proliferação celular 
9. Dosagens de citocinas (IL-2, IFN gama) 
10. Dosagem do complemento (principalmente da 
C3 que é comum nas 3 vias). 
Autoimunidade 
 Tolerância central: regulam a resposta dos 
linfócitos aos componentes self na medula 
óssea. Caso os linfócitos ataquem algo próprio, 
ele pode gerar a apoptose, mudança do receptor 
ou desenvolvimento de LT regulador 
 Tolerância periférica: regulam a resposta dos 
linfócitos aos componentes self nos tecidos 
linfoides periféricos, caso os linfócitos ataquem 
algo próprio, ele pode gerar anergia, apoptose 
ou supressão. 
 A autoimunidade acontece quando o sistema de 
tolerância não funciona adequadamente e a 
doença é caracterizada por um dano tecidual ou 
uma alteração funcional ocasionada por uma 
reação do sistema imune aos antígenos próprios, 
uma reação de hipersensibilidade. 
 Podem resultar de uma resposta imune normal 
a um antígeno anormal ou incomum, ou de uma 
resposta imune anormal a um antígeno normal. 
- Normal: 1-resposta contra antígenos que estavam 
previamente ocultos. 2- quando um anticorpo se liga a 
um antígeno, o formato da Ig muda de modo que novos 
epítopos são expostos na sua região FC, que estimulam 
a formação de auto-anticorpos (artrite reumatoide e 
lúpus eritematoso). 3- mimetismo molecular quando 
ocorre o compartilhamento de epítopos entre um 
agente infeccioso ou parasito e um auto-antígeno, assim 
os LB podem se ligar a um epítopo estranho que tenha 
reação cruzada com um auto-antígeno. 
-Anormais:1- falta do controle regulador (artrite 
reumatoide associada a tumores linfoides malignos) 
Doenças autoimunes